JP2012503673A - ミネラルコーティングされたマイクロスフェア - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図5
Description
本願は、米国仮出願第61/100,062号(出願日:2008年9月25日)に基づく利益を主張する。その開示は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
本発明は、米国立衛生研究所グラント番号R03AR052893によって米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明者らは、カルシウム含有ミネラルコーティングを有する新規マイクロスフェアの製造方法を開発した。本発明者らはまた、これらのマイクロスフェアを解析し、これらのマイクロスフェアが、これらのマイクロスフェアを用いて治療化合物を組織に送達するのに有用な有利な特性を有することを確証した。実施例を参照のこと。
ここで説明する研究によって、タンパク質の結合および放出の制御のための生体内分解性微小担体を調製するための代替機構としてタンパク質-ミネラル相互作用を用いることができるという仮説を評価する。特に、リン酸カルシウムミネラルであるヒドロキシアパタイトをタンパク質の結合および放出のための基質として用いる。なぜなら、特定の溶液条件下で、ヒドロキシアパタイトは、酸性および塩基性のタンパク質の両方を結合させ放出するその能力に基づいて、クロマトグラフィーによるタンパク質分離に50年間にわたって用いられてきたからである。無機ヒドロキシアパタイト層を用いて生体内分解性ポリマーマイクロスフェアをコーティングすることができ、この生体内分解性コーティングは、酸性および塩基性タンパク質の結合および持続放出のための基質として用いることができることを立証する第1の証明がここで提供される。
37℃、pH6.8に調節した改良疑似体液(mSBF)中、7日間、85:15 PLGマイクロスフェア(平均MW=50,000〜70,000)をインキュベートして、ミネラルコーティングされたポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)マイクロスフェアを調製した。mSBF溶液は1日1回補給した。SEM、XRD、FTIR分光法による試験の前に、試料を蒸留水で洗浄して凍結乾燥した。
実施例の概要
生理的温度でバイオインスパイアード異種核形成プロセスによってミネラルコーティングされたマイクロスフェアを調製した。水中油中水型エマルション法によってポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)マイクロスフェアを調製し、改良疑似体液(mSBF)中でのインキュベーションによってミネラルコーティングした。X線回折、フーリエ変換赤外分光法および、エネルギー分散型X線分光法を装着した走査型電子顕微鏡法により、マイクロスフェア上の連続的なミネラルコーティングの存在を確認した。PLGマイクロスフェア表面に成長したミネラルは、炭酸塩含有ヒドロキシアパタイトであり、このミネラルは、ナノメートルスケールの多孔質構造のプレート状ミネラル結晶を示す。濃度が0.50mg/mL以上のマイクロスフェアをmSBF中で7日間インキュベートした場合、ミネラルコーティングされたマイクロスフェアの凝集が観察されたが、凝集体のサイズは溶液中のマイクロスフェア濃度に左右された。トリス緩衝生理食塩水中で行ったin vitroミネラル溶出試験により、形成されたミネラルは吸収可能であることが確認された。ミネラル成長プロセス中のマイクロスフェア凝集を防ぐために、mSBFに界面活性剤添加剤(ツイーン20(登録商標)[PEG(20)モノラウリン酸ソルビタン])を添加したが、ツイーン20(登録商標)は凝集を抑制したばかりでなく、PLGマイクロスフェアの表面に形成されたミネラルの特性にも影響を与えた。バイオインスパイアードプロセスを用いれば、制御された方法でミネラルコーティングされたPLGマイクロスフェアを合成できることをこれらの所見は示している。これらの材料は、徐放性ドラッグデリバリーおよび生体分子精製を含む様々な用途に有用であることができる。
整形外科用インプラント設計および骨組織工学用途においては広く研究されてきてはいるものの、ミネラルコーティングされた生体材料は、ドラッグデリバリーおよび分子分離などの微小スケール用途には、それほど広範には応用されてこなかった。
マイクロスフェアの調製。85:15 PLG(平均MW=50,000〜70,000)およびポリビニルアルコール(PVA、MW9〜10kDa)はSigma-Aldrich社(ミズーリ州セントルイス)から購入した。すべての化学物質および溶媒には試薬一級(reagent grade)のものを用い、Fisher Chemicals社(ニュージャージー州フェアローン)から購入した。
ミネラルコーティングされたマイクロスフェアの調製。ミネラルコーティングされたマイクロスフェアの調製には二段階法を用いた。第1に、確立された水中油中水型エマルション法によってPLGマイクロスフェアを調製し、次いでmSBF溶液中でミネラル核形成・成長プロセスを行った。mSBF中でのPLGマイクロスフェアのインキュベーションによって、マイクロスフェア表面でのヒドロキシアパタイトミネラルコーティングの核形成およびその後の成長が引き起こされた(図5)。マイクロスフェア表面に成長したナノ微結晶はプレート状形態を示すことがSEM観察によって示されたが(図5B)、これはこれまでの研究において観察された形態(Luontら、2006;Jabbarzadehら、2007)と類似していた。mSBF中で7日間インキュベートしたマイクロスフェアの顕微鏡写真により、0.25%および0.50%(w/v)でインキュベートした各マイクロスフェア上の連続的なミネラルコーティングが示されている(図6A、B)。マイクロスフェア濃度が増加するに従ってマイクロスフェアの凝集が観察され、マイクロスフェア凝集体の表面上にミネラルコーティングが観察された(図6B、C、D)。
二重エマルションによるマイクロスフェアの調製および、mSBF溶液中に浸すことによるこれらのマイクロスフェアのミネラルでのコーティングを含む、簡単で安価な二段階法によって、ミネラルコーティングされたPLGマイクロスフェアを調製した。XRDおよびFTIRスペクトルによって、このコーティングが、多孔質、プレート状のナノスケールの形態を有する炭酸置換ヒドロキシアパタイトミネラルを含むことが示された。mSBF溶液中のマイクロスフェア濃度を変えることによって、ミネラルコーティングされたマイクロスフェアまたはマイクロスフェア凝集体のサイズを調節できる。ヒドロキシアパタイトコーティングはトリス緩衝生理食塩水中で分解性であった。このコーティングからのカルシウムおよびリン酸塩の放出の定量分析は、このミネラルにおけるCa/Pモル比が、炭酸置換ヒドロキシアパタイトのCa/Pモル比と一致するということを示している。ミネラル成長プロセス中の界面活性剤の存在は、ミネラルの形成を遅らせ、またミネラルの形態に著しく影響を及ぼす。総合すれば、これらの所見は、バイオインスパイアードプロセスを用いて、制御された方法で、ミネラルコーティングされたPLGマイクロスフェアを処理することの実現可能性を示している。この材料は、組織工学、ドラッグデリバリーおよび生体分子精製を含む、ポリマーマイクロスフェアのバルク特性およびヒドロキシアパタイトミネラルの表面特性から利益を得ることができる種々の用途に有用であることができる。
Claims (96)
- 第1カルシウム含有ミネラルでコーティングされたビーズを含むマイクロスフェア
- 第1カルシウム含有ミネラルが、ヒドロキシアパタイト、α-リン酸三カルシウム、β-リン酸三カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸八カルシウムまたは炭酸カルシウムである、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルがアパタイトである、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトである、請求項1記載のマイクロスフェア。
- ビーズが負電荷を持つ、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 負電荷がカルボキシラート基による、請求項5記載のマイクロスフェア。
- ビーズがポリマーである、請求項1記載のマイクロスフェア。
- ポリマーが生体吸収性である、請求項7記載のマイクロスフェア。
- ポリマーが合成ポリマーである、請求項7記載のマイクロスフェア。
- ポリマーが極性酸素基を含む、請求項7記載のマイクロスフェア。
- ポリマーが、ポリカルボキシラート、ポリ無水物、ポリ(α-ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレンテレフタラート)、ポリ(カルボナート)、ポリ(アミド)、ポリ(ラクトン)、ポリ(サッカライド)またはポリ(アクリル酸エステル)である、請求項7記載のマイクロスフェア。
- ポリマーがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)である、請求項5記載のマイクロスフェア。
- PLGが、約85:15ラクチド:グリコリドである、請求項12記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり、ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であり、ここでPLGが約85:15ラクチド:グリコリドである、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルに接着し、第1カルシウム含有ミネラルに官能基を導入する成分をさらに含む、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 官能基がカルボキシラート、アミン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシル、アルデヒドまたはエステルである、請求項15記載のマイクロスフェア。
- 成分がポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸)またはビスホスホネートを含む、請求項15記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルに接着する第1化合物をさらに含む、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり、ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であり、ここでPLGが約85:15ラクチド:グリコリドである、請求項18記載のマイクロスフェア。
- 第1化合物がMW2000未満の有機化合物である、請求項18記載のマイクロスフェア。
- 有機化合物が抗生物質、コルチコステロイドまたはスタチンである、請求項20記載のマイクロスフェア。
- 有機化合物がセファゾリン、セフロキシム、クリンダマイシン、バンコマイシンまたはデキサメタゾンである、請求項20記載のマイクロスフェア。
- 第1化合物がオリゴペプチドまたはポリペプチドである、請求項18記載のマイクロスフェア。
- オリゴペプチドまたはポリペプチドがサイトカイン、酵素または、抗体結合部位を含むタンパク質である、請求項23記載のマイクロスフェア。
- オリゴペプチドまたはポリペプチドが、アミノ酸配列GGRGDSP、GGIKVAV、GGYIGSR、GGDGEA、GGKIPKASSVPTELSAISTLYL、AAAAEPRREVAELまたはAAAAγEPRRγEVAγEL(式中、γEはカルボキシグルタミン酸である)を有するオリゴペプチドである、請求項23記載のマイクロスフェア。
- オリゴペプチドまたはポリペプチドが骨形成因子2、骨形成因子7、血管内皮細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子-2、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、インターロイキンまたはヒト成長ホルモンである、請求項23記載のマイクロスフェア。
- 第1化合物が核酸である、請求項18記載のマイクロスフェア。
- 核酸がマイクロRNA、アンチセンス核酸またはベクターである、請求項27記載のマイクロスフェア。
- 第1化合物が非共有結合でマイクロスフェアに接着する、請求項18記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルに接着し、マイクロスフェアに、第1化合物が共有結合される官能基を導入する成分をさらに含む、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 第1化合物が第1カルシウム含有ミネラルの1を超えるレベルである、請求項18記載のマイクロスフェア。
- マイクロスフェアから第1化合物が放出される速度を変化させるように第1化合物が改変される、請求項18記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルへの第1化合物の結合強度を増大させる部分を第1化合物がさらに含む、請求項32記載のマイクロスフェア。
- 部分が、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸)、AAAAEPRREVAELまたはAAAAγEPRRγEVAγEL(式中、γEはカルボキシグルタミン酸塩である)を含むペプチドである、請求項33記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルまたは前記成分に接着する第2化合物をさらに含む、請求項15記載のマイクロスフェア。
- 第1化合物と第2化合物が、第1カルシウム含有ミネラルと異なるレベルである、請求項35記載のマイクロスフェア。
- 生細胞をさらに含む、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり、ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であり、ここでPLGがラクチド:グリコリド(約85:15)である、請求項37記載のマイクロスフェア。
- 生細胞が哺乳動物細胞である、請求項37記載のマイクロスフェア。
- マイクロスフェアが、細胞上の第2結合剤に結合する第1結合剤を含む、請求項37記載のマイクロスフェア。
- 第1結合剤が受容体、第1核酸または細胞接着ペプチドであり、第2結合剤が受容体のリガンド、第1核酸に相補的な第2核酸または細胞接着ペプチドのリガンドである、請求項40記載のマイクロスフェア。
- 第1結合剤が細胞接着ペプチドGGRGDSP、GGIKVAV、GGYIGSRまたはGGDGEAである、請求項40記載のマイクロスフェア。
- 細胞と相互作用するサイトカインをさらに含む、請求項37記載のマイクロスフェア。
- 第2カルシウム含有ミネラルでビーズがさらにコーティングされる、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 直径約0.5μm〜約100μmを有する、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 直径約2μm〜約6μmを有する、請求項1記載のマイクロスフェア。
- 凝集した、請求項1記載の複数のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり、ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であり、ここでPLGが約85:15ラクチド:グリコリドである、請求項47記載の複数のマイクロスフェア。
- 第1カルシウム含有ミネラルに接着する第1化合物をさらに含む、請求項48記載の複数のマイクロスフェア。
- 炭酸塩、カルシウムおよびリン酸塩を含む生理的食塩水中でビーズをインキュベートして、ビーズ上に第1カルシウム含有ミネラル層コーティングを形成させることを含むマイクロスフェアの製造方法であって、ミネラル層コーティングを含むビーズがマイクロスフェアである前記方法。
- ビーズが負電荷を持つ、請求項50記載の方法。
- 負電荷がカルボキシラート基による、請求項51記載の方法。
- ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)を含む、請求項50記載の方法。
- 溶液がNaCl、KCl、MgCl2、MgSO4、NaHCO3、トリス、CaCl2およびKH2PO4を含む、請求項50記載の方法。
- 溶液が約141mM NaCl、約4.0mM KCl、約0.5mM MgSO4、約1.0mM MgCl2、約4.2mM NaHCO3、約5.0mM CaCl2および約2.0mM KH2PO4を含む、請求項50記載の方法。
- 溶液がさらに界面活性剤を含む、請求項50記載の方法。
- 界面活性剤がツイーン20(登録商標)である、請求項56記載の方法。
- 第1カルシウム含有ミネラル層に接着する成分をマイクロスフェアに加えることをさらに含み、前記成分が第1カルシウム含有ミネラル層に官能基を導入する、請求項50記載の方法。
- マイクロスフェアを第1化合物とインキュベートして、第1化合物をマイクロスフェアに接着させることをさらに含む、請求項50記載の方法。
- 第1化合物がMW2000未満の有機化合物である、請求項59記載の方法。
- 第1化合物がオリゴペプチドまたはポリペプチドである、請求項60記載の方法。
- オリゴペプチドまたはポリペプチドがサイトカイン、酵素または、抗体結合部位を含むタンパク質である、請求項61記載の方法。
- 第1化合物が核酸である、請求項59記載の方法。
- 核酸がマイクロRNA、アンチセンス核酸またはベクターである、請求項63記載の方法。
- 第1化合物をマイクロスフェアとインキュベートして、第1化合物を非共有結合的にマイクロスフェアに結合させる、請求項59記載の方法。
- 官能基を導入する成分をマイクロスフェアに接着させ、次いで共有結合的に第1化合物を官能基に結合させることをさらに含む、請求項59記載の方法。
- 生理的食塩水中で第1化合物をビーズとインキュベートして、ミネラル層コーティングと一緒に第1化合物をビーズ上に沈着させる、請求項59記載の方法。
- 第1化合物をマイクロスフェアに接着させる前と後の両方でビーズを生理的食塩水中でインキュベートして、その後追加の第1化合物をマイクロスフェアに接着させる、請求項59記載の方法。
- マイクロスフェアと第2化合物をインキュベートして、第2化合物をマイクロスフェアに接着させることをさらに含む、請求項59記載の方法。
- 第1化合物を接着させる前後にビーズを生理的食塩水中でインキュベートし、その後第2化合物をマイクロスフェアに接着させて、第1化合物と第2化合物が第1カルシウム含有ミネラル層の異なる層に存在するようにさせる、請求項69記載の方法。
- 請求項43〜58のいずれか1つに記載の方法で製造された、請求項1〜46のいずれか1つに記載のマイクロスフェア。
- 脊椎動物の治療方法であって、請求項1記載のマイクロスフェアを脊椎動物に投与することを含む前記方法。
- 脊椎動物が哺乳動物である、請求項72記載の方法。
- 脊椎動物がヒトである、請求項72記載の方法。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり、ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であり、ここでPLGが約85:15ラクチド:グリコリドである、請求項72記載の方法。
- マイクロスフェアの投与によって治療できる健康状態を脊椎動物が有する、請求項72記載の方法。
- 健康状態が組織欠損である、請求項76記載の方法。
- 欠損が骨、軟部組織または内部臓器における欠損である、請求項77記載の方法。
- 欠損が疾患または外傷によって生じた、請求項77記載の方法。
- 欠損が先天性である、請求項77記載の方法。
- 脊椎動物への化合物の投与方法であって、請求項18記載のマイクロスフェアを脊椎動物に投与することを含む前記方法。
- 脊椎動物が哺乳動物である、請求項81記載の方法。
- 脊椎動物がヒトである、請求項81記載の方法。
- 第1カルシウム含有ミネラルが炭酸置換カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり、ビーズがポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であり、PLGがラクチド:グリコリド(約85:15)である、請求項81記載の方法。
- 化合物を投与することによって治療できる健康状態を脊椎動物が有する、請求項81記載の方法。
- 健康状態が組織欠損である、請求項85記載の方法。
- 欠損が骨、軟部組織または内部臓器における欠損である、請求項86記載の方法。
- 欠損が疾患または外傷によって生じた、請求項86記載の方法。
- 欠損が先天性である、請求項86記載の方法。
- マイクロスフェアが非経口投与される、請求項81記載の方法。
- マイクロスフェアが局所投与される、請求項90記載の方法。
- マイクロスフェアが全身投与される、請求項90記載の方法。
- 脊椎動物の治療薬の製造のための、請求項18〜46のいずれか1つに記載のマイクロスフェアの使用。
- 脊椎動物がヒトである、請求項93記載の使用。
- 脊椎動物の治療のための、請求項1〜46のいずれか1つに記載のマイクロスフェアの使用。
- 脊椎動物がヒトである、請求項95記載の使用。
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