JP2018510743A - コーティングスキャフォールド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年7月27日に出願された米国仮特許出願第62/197,212号、および3月3日に出願された米国仮特許出願第62/127,762号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照することにより全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府資金による研究開発に関する記述
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号R03AR052893の下で政府援助によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
参照により組み込まれる資料
該当なし
本開示は、概して、ミネラルコーティングおよびプライマーコーティングされたスキャフォールドのための組成物および方法に関する。
無機ミネラルでコーティングされた有機ポリマーで構成されたハイブリッド材料は、その有利な特性の組合せにより、生物学および医学において大きく注目されている。ポリマー材料は、様々なサイズおよび幾何構造に加工され得、制御可能な時間枠で生体吸収されるように設計され得ることから、生物医学的用途の望ましいベース材料となり得る。したがって、ポリマー生体材料は、医療デバイス、組織工学スキャフォールド、および薬物送達システムを含む様々な用途において取り上げられている。
一実施形態は、ミネラルコーティングされたスキャフォールドを生成するための方法であって、(i)プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させる、またはプライマーコーティング組成物およびスキャフォールドをインキュベートするステップと;(ii)プライマーコーティングされたスキャフォールドを、改質された擬似体液と接触させるステップと;(iii)ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドおよび改質された擬似体液をインキュベートするステップとを含み、スキャフォールドは、マトリックス材料を含み;プライマーコーティング組成物は、ポリマー、またはポリマーおよび溶媒を含み;スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続もしくは不連続コーティングを含み;プライマーコーティングは、スキャフォールドのミネラルコーティングを促進する方法を提供する。
方法のいくつかの実施形態において、マトリックス材料は、整形外科用インプラント材料、心臓用インプラント材料、平滑材料、金属、ポリエチレン、機械加工された表面、または平滑金属表面を含む。
方法のいくつかの実施形態において、マトリックス材料は、金属、カルシウムセラミック、ポリマー、または生物学的材料を含む。方法のいくつかの実施形態において、マトリックス材料は、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、チタン(Ti)、ステンレススチール、バイタリウム(コバルト−クロム)、チタン、金、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイトセメント、生体活性ガラス、シリコーン、炭素繊維、炭素繊維強化PEEK、ポリエーテルエーテルケトン(PRRK)、ポリメチルメタクリレート、硬質組織置換(HTR)ポリマー、ポリエステル、Dacron、Mersilene、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ−l−乳酸)、ポリアミド、Supramid、Nylamid、ポリオレフィン、ポリエチレン、Medpor、ポリプロピレン、Prolene、Marlex、シアノアクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、Teflon、Gore−Tex、コラーゲン、もしくはAlloDerm、またはそれらの組合せを含む。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティング組成物は、ポリマーを含む粉末を含む。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティング組成物は、約10μm〜約500μmの粒径、または約10μm〜約500μmの平均粒径のポリマーを含む。
方法のいくつかの実施形態において、溶媒は、クロロホルム、酢酸、ギ酸、またはギ酸および酢酸の組合せの2つ以上から選択される。方法のいくつかの実施形態において、2種の溶媒の比は、4:1、3:1、2:1、または1:1である。
方法のいくつかの実施形態において、スキャフォールドへのプライマーコーティングの塗布は、溶媒キャスティング、空気乾燥、真空乾燥、または等温(iso−temp)乾燥を含む。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティングされたスキャフォールドは、約10分間〜約24時間乾燥される。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティングは、薄膜を含む。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティングは、約1μm〜約50μmの厚さを有する。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間は、約1日〜約4日である。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させるステップは、粉末コーティングを含む。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させるステップは、ディップコーティングを含む。
方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間は、約1日〜約21日である。方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間は、少なくとも約5日;少なくとも約6日;少なくとも約7日;少なくとも約8日;少なくとも約9日;少なくとも約10日;少なくとも約11日;少なくとも約12日;少なくとも約13日;または少なくとも約14日である。方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間は、約5日〜約14日である。
いくつかの実施形態において、方法は、連続または不連続コーティングを形成するのに十分な条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、プライマーコーティングを乾燥させる、軟化させる、溶融する、または硬化させるのに十分な条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、プライマーコーティングを軟化させる、溶融する、または硬化させるのに十分である約1時間〜約6時間、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、スキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドを加水分解させるステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、スキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドを粗面化するステップをさらに含む。
方法のいくつかの実施形態において、生理的温度は約37℃である、または生理的pHは約6.8である。
いくつかの実施形態において、方法は、(i)スキャフォールドをプライマーコーティング組成物中でインキュベートするステップが、プライマーコーティング組成物を交換すること、プライマーコーティング組成物を補充すること、プライマーコーティング組成物を除去すること、もしくはプライマーコーティング組成物を添加することを含むこと;または(ii)スキャフォールドをプライマーコーティング組成物中でインキュベートするステップが、プライマーコーティング組成物の濃度を維持することを含むことを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、プライマーコーティング組成物の濃度を維持することが、ポリマー、溶媒、またはそれらの組合せを交換、補充、除去、または添加することを含むことを含む。
方法のいくつかの実施形態において、改質された擬似体液の濃度を維持することは、改質された擬似体液、NaCl、KCl、MgCl2、MgSO4、NaHCO3、CaCl2、もしくはKH2PO4、またはそれらの組合せを交換、補充、除去、または添加することを含む。
方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングは、(i)約9%〜約100%のヒドロキシアパタイト;(ii)約90%〜約100%のヒドロキシアパタイト;または(iii)約97%のヒドロキシアパタイトを含む。
方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングは、(i)約2%から約100%の間;または(ii)約20%から約28%の間の空隙率を含む。
方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングは、(i)約1nmから約3500nmの間の細孔の孔径;または(ii)約100nmから約350nmの間の孔径を含む。
方法のいくつかの実施形態において、プライマーコーティングは、約20μm超の孔径を含む。
方法のいくつかの実施形態において、スキャフォールドは、約100μm超のマクロチャネル長を含む。
方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングは、(i)約0.1〜約18のCa/P;または(ii)約1.1〜約1.76のCa/P(カルシウム対ホスフェート比)を含む。
方法のいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングは、(i)約1.67〜約1.76のCa/P;(ii)約1.1〜約1.3のCa/P;または(iii)約1.37〜約1.61のCa/Pを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、プライマーコーティングされたスキャフォールドまたはミネラルコーティングされたスキャフォールドを凍結乾燥するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、方法は、補助成分をスキャフォールドと合わせるステップをさらに含み、補助成分は、銀粒子または脱灰骨基質(DBM)を含む。
別の態様は、(A)マトリックス材料およびプライマーコーティングを含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、(i)スキャフォールドのプライマーコーティングは、ポリマーを含み;(ii)スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続もしくは不連続コーティングを含み;(iii)スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド;または(B)マトリックス材料を含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、(i)スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールドを提供する。いくつかの実施形態において、ミネラルミネラルコーティングされたスキャフォールドは、生体吸収性薄膜プライマーコーティングを含む。
ミネラルコーティングされたスキャフォールドのいくつかの実施形態において、ミネラルコーティングは、(i)約9%〜約100%のヒドロキシアパタイト;約90%〜約100%のヒドロキシアパタイト;もしくは約97%のヒドロキシアパタイト;(ii)約0%〜約30%のリン酸八カルシウム;約0%〜約3%のリン酸八カルシウム;もしくは約3%のリン酸八カルシウム;(iii)約2%から約100%の間の空隙率;もしくは約20%から約28%の間の空隙率;(iv)約1nmから約3500nmの間の孔径;もしくは約100nmから約350nmの間の孔径;(v)約0.1〜約18のCa/P;約1.1〜約1.76のCa/P;約1.67〜約1.76のCa/P;約1.1〜約1.3のCa/P;もしくは約1.37〜約1.61のCa/P;または(vi)約9%〜約100%の結晶化度;約90%〜約100%の結晶化度;もしくは約96.5%の結晶化度を含む。
ミネラルコーティングされたスキャフォールドのいくつかの実施形態において、補助成分は、脱灰骨基質(DBM)を含み、スキャフォールドは、DBMを含まないミネラルコーティングされたスキャフォールドと比較して、改善された骨誘導特性を示す。
いくつかの実施形態において、ミネラルコーティングされたスキャフォールドは、抗微生物、抗菌、生物抑制(biostatic)、または抗感染症特性を提供するのに効果的な量の銀粒子を含む。
以下で説明される図面は、例示のみを目的とすることが当業者に理解される。図面は、決して本教示の範囲を限定することを意図しない。
図1A〜図1BはPCLスキャフォールド上のコーティング表面を示す、一連の顕微鏡写真である。
図1Aは低倍でのPCLスキャフォールド上のコーティング表面の代表的SEM顕微鏡写真を示す図である。
図1Bは高倍でのPCLスキャフォールド上のコーティング表面の代表的SEM顕微鏡写真を示す図である。
図2A〜図2FはDPBSとのインキュベーション後のPCLスキャフォールド上のコーティング表面を示す、一連の顕微鏡写真である。
図2Aは3日目のDPBS中でのインキュベーション後のコーティング表面のSEM顕微鏡写真を示す図である。
図2Bは7日目のDPBS中でのインキュベーション後のコーティング表面のSEM顕微鏡写真を示す図である。
図2Cは14日目のDPBS中でのインキュベーション後のコーティング表面のSEM顕微鏡写真を示す図である。
図2Dは3日目のトリス−HCl中でのインキュベーション後のコーティング表面のSEM顕微鏡写真を示す図である。
図2Eは7日目のトリス−HCl中でのインキュベーション後のコーティング表面のSEM顕微鏡写真を示す図である。
図2Fは14日目のトリス−HCl中でのインキュベーション後のコーティング表面のSEM顕微鏡写真を示す図である。
図3A〜図3Bはホスフェートまたはカルシウムの累積放出の量を示す一連の棒グラフである。
図3Aはトリス−HCl中の累積ホスフェート放出の量を示す図である。
図3Bはトリス−HClおよびDPBS中の累積カルシウム放出の量を示す図である。
図4A〜図4Bはチタン(Ti)スキャフォールド上の表面を示す、一連の顕微鏡写真である。
図4AはコーティングされていないTiのSEM顕微鏡写真を示す図である。
図4BはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である。
図5A〜図5DはTiスキャフォールド上のコーティングされていない表面を示す、一連の顕微鏡写真である。
図5AはコーティングされていないTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=1mm)。
図5BはコーティングされていないTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=500μm)。
図5CはコーティングされていないTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=200μm)。
図5DはコーティングされていないTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=50μm)。
図6A〜図6DはTiスキャフォールド上のコーティングされた表面を示す、一連の顕微鏡写真である。
図6AはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=1mm)。
図6BはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=500μm)。
図6CはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=200μm)。
図6DはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=50μm)。
図7AはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=20μm)。
図7BはコーティングされたTiのSEM顕微鏡写真を示す図である(スケールバー=10μm)。
図8はPCL表面上のコーティングと一致するTi上のコーティング組成物を示す図である。
図9はTi上のコーティング厚が5〜15μmの範囲内であることを示す図である。
図10はPEEKメッシュの1cm×1cm片の画像である。
図11A〜図11BはコーティングのないPEEKメッシュを示す、一連のSEM画像である。図11Aは、より低倍(25×)でのPEEKメッシュのSEM画像である。図11Bは、より高倍(98×)でのPEEKメッシュのSEM画像である。
図12A〜図12Bはクロロホルム中2.5質量%のPCL中のPEEKメッシュを示す、一連のSEM画像である。図12Aは、より低倍(25×)でのクロロホルム中2.5質量%のPCLに浸漬されたPEEKメッシュのSEM画像である。図12Bは、より高倍(101×)でのクロロホルム中2.5質量%のPCLに浸漬されたPEEKメッシュのSEM画像である。
図13A〜図13Bは酢酸中2.5質量%のPCLに浸漬されたPEEKメッシュを示す、一連のSEM画像である。図13Aは、より低倍(25×)での酢酸中2.5質量%のPCLに浸漬されたPEEKメッシュのSEM画像である。図13Bは、より高倍(101×)での酢酸中2.5質量%のPCLに浸漬されたPEEKメッシュのSEM画像である。
図14A〜図14Dはコーティング条件IにおけるPEEKメッシュを示す、一連のSEM画像である。図14Aは、106×の倍率での、コーティング条件IにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図14Bは、212×の倍率での、コーティング条件IにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図14Cは、424×の倍率での、コーティング条件IにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図14Dは、1697×の倍率での、コーティング条件IにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。
図15A〜図15Dはコーティング条件IIにおけるPEEKメッシュを示す、一連のSEM画像である。図15Aは、101×の倍率での、コーティング条件IIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図15Bは、202×の倍率での、コーティング条件IIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図15Cは、405×の倍率での、コーティング条件IIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図15Dは、809×の倍率での、コーティング条件IIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。
図16A〜図16Dはコーティング条件IIIにおけるPEEKメッシュを示す、一連のSEM画像である。図16Aは、88×の倍率での、コーティング条件IIIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図16Bは、176×の倍率での、コーティング条件IIIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図16Cは、352×の倍率での、コーティング条件IIIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。図16Dは、3425×の倍率での、コーティング条件IIIにおけるPEEKメッシュのSEM画像である。
本明細書に記載のスキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、表面改質またはコーティングを含み得る。本明細書に記載のようなスキャフォールドのプライマーコーティングは、任意の従来の様式により行うことができる。
例は、スキャフォールド材料をコーティングするための従来の過酷な前処理条件の使用を必要としない、例示的方法を説明する。例えば、本明細書に記載のような方法および組成物は、材料(例えば、材料またはスキャフォールドの表面)を損傷し得る従来の有害な前処理条件なしに、スキャフォールド(例えば、PEEK、金属、平滑表面)をプライマーコーティングでコーティングすることができる。本明細書に記載の組成物および方法は、過酷な前処理条件を必要としないため、FDAは、本明細書に記載のような組成物を生成するために使用され得る多くの材料を認可している。本明細書に記載の方法は、従来の方法よりも、材料をコーティングするのに迅速となり得る、または少ない時間を要し得る。
例は、ポリマーを含むプライマーコーティング組成物を使用してプライマーコーティングされたスキャフォールドを生成するための例示的方法を説明する。例えば、プライマーコーティング組成物は、ポリマーおよび溶媒を含む溶液であってもよい。別の例として、プライマーコーティング組成物は、ポリマーを含む任意の組成物であってもよい。プライマーコーティング組成物は、溶液状態、固体状態、液体状態、気体状態、プラズマ状態、または気相であってもよい。別の例として、プライマーコーティング組成物は、粉末であってもよい。
本明細書に記載のように、スキャフォールド上のポリマー層の組成は、プライマーコーティング組成、例えばプライマーコーティング組成物中のポリマー組成(例えば、種類、濃度)、添加剤、または溶媒組成(例えば、種類、濃度)を調節することにより操作され得る。
例は、溶液中のポリマー含有コーティング組成物を使用してプライマーコーティングされたスキャフォールドを生成するための例示的方法を説明する。例えば、ポリマー含有プライマーコーティング組成物は、任意の従来のポリマーを含んでもよい(例えば、Nair et al. Prog. Poly. Sci 2007 32(8-9) 762-798;Miller Chou et al. Prog. Poly. Sci 2003 28 1223-1270を参照されたい)。別の例として、ポリマー含有プライマーコーティング組成物中のポリマーは、アクリル樹脂、アルギネート、カプロラクトン、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ヒドロキシ酪酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(ジメチルグリコール酸)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(グリコリド)(PGA)、ポリ(グリコール酸)、ポリヒドロキシブチレート(polyhydroxobutyrate)、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)、ポリ(ラクチド−co−グリコール酸)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリ乳酸(PLLA)、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)、ポリ(メチルエチルグリコール酸)、ポリメチルメタクリレート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリプロピレン、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリウレタン(PU)、シリコーンゴム、またはそれらの組合せもしくはコポリマーの1つまたは複数を含んでもよい。
例は、溶液(例えばプライマーコーティング溶液)中のポリマー含有コーティング組成物を使用してプライマーコーティングされたスキャフォールドを生成するための例示的方法を説明する。例えば、ポリマー含有プライマーコーティング溶液は、任意の従来の溶媒を含んでもよい(例えば、Nair et al. Prog. Poly. Sci 2007 32(8-9) 762-798;Miller Chou et al. Prog. Poly. Sci 2003 28 1223-1270を参照されたい)。別の例として、溶媒は、ポリマーの溶解に十分であってもよい(例えば、Miller-Chou et al. 2003 Prog. Polym. Sci. (28) 1223-1270を参照されたい)。別の例として、ポリマー含有プライマーコーティング溶液中の溶媒は、酢酸、アルコール、脂肪族エーテル、アニリン、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカリ水溶液、銅エチレンジアミンの水溶液、ベンゼン、ビフェニル、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化炭化水素、クロロホルム、クロロフェノール、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、塩素化炭化水素、塩化金酸、DCM、ジメチルホルムアミド(DMF)、DMSO、ジクロロビフェニル、ジオキサン、希水酸化ナトリウム水溶液、1,2−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、DCM、エタノール、酢酸エチル、エチレンカーボネート、エステル、ギ酸、グリコール、ハロゲン化炭化水素、HFIP、高級脂肪族エステルもしくはケトン、ハロゲン化炭化水素、高級脂肪族エステル、高級脂肪族ケトン、ケトン、高級ケトン、炭化水素、イソプロピルアミン、メチルエチルケトン、モルホリン、塩化メチレン、メタノール、メチルエチルケトン、m−クレゾール、NMP、フェノール、フェニレンジアミン、硫酸、テトラメチル尿素、トルエン、トリフルオロ酢酸、THD、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン(THF)、トリフルオロ酢酸、トリクロロエタノール、トルエン、トリクロロエタン、トリクロロアセトアルデヒド水和物、パーフルオロケロセン、ピリジン、フェニルエーテル、ピペラジン、ピリジン、水、もしくはキシレン、またはそれらの組合せのうちの1つまたは複数を含んでもよい。
本明細書において提供されるように、プライマーコーティングは、当技術分野において知られている任意の方法により塗布され得る(例えば、Hans-Ulrich Krebs, GK: Polymer thin films -1-Vorlesung/Lectureを参照されたい)。例えば、プライマーコーティングは、ディップコーティング、溶媒キャスティング、塗装、スプレーコーティング、スピンコーティング、熱溶射処理(例えばガン)、焼結自立ポリマー膜、複数層またはジブロックコポリマー薄膜、単分子層の表面吸収(SAM)により生成されるポリマー、浮遊技術、ラングミュア−ブロジェット膜、気相からの薄膜堆積等の薄膜堆積技術(例えば、蒸発、スパッタリング、パルスレーザ堆積(PLD)、プラズマ重合)により塗布され得る。別の例として、プライマーコーティング組成物は粉末であってもよく、スキャフォールドに塗布され、プライマーコーティングを形成するのに十分な条件下で加熱されてもよい。
本明細書に記載のように、プライマーコーティングは、プライマーコーティング組成物を使用してスキャフォールドに塗布され得る。プライマーコーティング組成物は、ポリマーと、ポリマー含有プライマーコーティング溶液を形成する溶媒とを含んでもよい。
本明細書に記載のように、プライマーコーティングは、当技術分野において知られている任意の方法により調製され得る。例えば、スキャフォールドは、スキャフォールドをコーティングするのに十分な期間、スキャフォールドおよびコーティング溶液を導入することによりコーティングされてもよく、コーティングされたスキャフォールドは乾燥される。
プライマーコーティングされたスキャフォールドは、当技術分野において知られている任意の方法により溶液から除去され、乾燥されてもよい。例えば、プライマーコーティング溶液およびスキャフォールドからの溶媒の除去は、空気乾燥、真空乾燥、または等温乾燥により行われてもよい。
本明細書に記載のように、プライマーコーティングは、プライマーコーティング組成物を使用してスキャフォールドに塗布され得る。プライマーコーティング組成物は、ポリマーを含んでもよく、スキャフォールド上にコーティングを形成するために加熱されてもよい。例えば、プライマーコーティング組成物は、粉末であってもよい。
粉末コーティングは、自由流動性の乾燥粉末として塗布されてもよい。粉末コーティングは、静電気的に塗布されてもよい。粉末は、スプレープロセスにより塗布されてもよい。粉末は、粉末が水中に分散され、表面上にコーティングされる粉末スラリープロセスにより塗布されてもよい。粉末は、粉末が水中に分散され、表面上にコーティングされる粉末スラリープロセスにより塗布されてもよい。
プライマーコーティングされたスキャフォールドは、プライマーコーティングを乾燥させる、軟化させる、溶融するまたは硬化させるために加熱されてもよい。例えば、プライマーコーティングは、当技術分野において知られている任意の方法により加熱(例えば、乾燥、軟化、溶融、硬化)されてもよい。別の例として、粉末コーティングは、当技術分野において知られている任意の方法により加熱(例えば、乾燥、軟化、溶融、硬化)され、コーティングを形成してもよい。
本明細書に記載のように、プライマーコーティング(例えばポリマー薄膜)の厚さまたは表面形態は、ポリマーの種類、プライマーコーティング堆積技術、2種以上のポリマーの比、質量%、コーティング時間、溶媒の種類、または乾燥技術を変更することにより調整され得る。
例は、ポリマーを含むプライマーコーティング組成物を使用してプライマーコーティングされたスキャフォールドを生成するための例示的方法を説明する。例えば、プライマーコーティング中のポリマーは、任意の従来のポリマーを含んでもよい(例えば、Nair et al. Prog. Poly. Sci 2007 32(8-9) 762-798;Miller Chou et al. Prog. Poly. Sci 2003 28 1223-1270を参照されたい)。例えば、ポリマー含有プライマーコーティングは、アクリル樹脂、アルギネート、カプロラクトン、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ヒドロキシ酪酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(ジメチルグリコール酸)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(グリコリド)(PGA)、ポリ(グリコール酸)、ポリヒドロキシブチレート、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)、ポリ(ラクチド−co−グリコール酸)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリ乳酸(PLLA)、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)、ポリ(メチルエチルグリコール酸)、ポリメチルメタクリレート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリプロピレン、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリウレタン(PU)、シリコーンゴム、またはそれらの組合せもしくはコポリマーの1つまたは複数の1つまたは複数を含んでもよい。
本明細書に記載のように、ポリマー含有プライマーコーティングは、吸収性または生体吸収性であってもよい。例えば、ポリマー含有プライマーコーティングは、吸収性または生体吸収性薄膜であってもよい。
本明細書に記載のように、材料を吸収性薄膜で下塗りすることにより、特定の課題に対応するように、または所望の特性を生成するように、吸収性生体材料の種類を変更することができる。例えば、ポリマー含有プライマーコーティングは、ポリマー薄膜であってもよい。別の例として、ポリマー含有プライマーコーティングは、吸収性薄膜(例えば生体吸収性薄膜)であってもよい。
本明細書において提供されるのは、プライマーコーティングされたスキャフォールドの提供である。プライマーコーティングは、連続または不連続であってもよい。例えば、連続または不連続プライマーコーティングは、スキャフォールド全体、スキャフォールドの一部を被覆してもよく、スキャフォールドのある%を被覆してもよく、またはそれらの組合せであってもよい。例えば、本明細書に記載のようなプライマーコーティングは、少なくとも約1%被覆率;少なくとも約2%被覆率;少なくとも約3%被覆率;少なくとも約4%被覆率;少なくとも約5%被覆率;少なくとも約6%被覆率;少なくとも約7%被覆率;少なくとも約8%被覆率;少なくとも約9%被覆率;少なくとも約10%被覆率;少なくとも約11%被覆率;少なくとも約12%被覆率;少なくとも約13%被覆率;少なくとも約14%被覆率;少なくとも約15%被覆率;少なくとも約16%被覆率;少なくとも約17%被覆率;少なくとも約18%被覆率;少なくとも約19%被覆率;少なくとも約20%被覆率;少なくとも約21%被覆率;少なくとも約22%被覆率;少なくとも約23%被覆率;少なくとも約24%被覆率;少なくとも約25%被覆率;少なくとも約26%被覆率;少なくとも約27%被覆率;少なくとも約28%被覆率;少なくとも約29%被覆率;少なくとも約30%被覆率;少なくとも約31%被覆率;少なくとも約32%被覆率;少なくとも約33%被覆率;少なくとも約34%被覆率;少なくとも約35%被覆率;少なくとも約36%被覆率;少なくとも約37%被覆率;少なくとも約38%被覆率;少なくとも約39%被覆率;少なくとも約40%被覆率;少なくとも約41%被覆率;少なくとも約42%被覆率;少なくとも約43%被覆率;少なくとも約44%被覆率;少なくとも約45%被覆率;少なくとも約46%被覆率;少なくとも約47%被覆率;少なくとも約48%被覆率;少なくとも約49%被覆率;少なくとも約50%被覆率;少なくとも約51%被覆率;少なくとも約52%被覆率;少なくとも約53%被覆率;少なくとも約54%被覆率;少なくとも約55%被覆率;少なくとも約56%被覆率;少なくとも約57%被覆率;少なくとも約58%被覆率;少なくとも約59%被覆率;少なくとも約60%被覆率;少なくとも約61%被覆率;少なくとも約62%被覆率;少なくとも約63%被覆率;少なくとも約64%被覆率;少なくとも約65%被覆率;少なくとも約66%被覆率;少なくとも約67%被覆率;少なくとも約68%被覆率;少なくとも約69%被覆率;少なくとも約70%被覆率;少なくとも約71%被覆率;少なくとも約72%被覆率;少なくとも約73%被覆率;少なくとも約74%被覆率;少なくとも約75%被覆率;少なくとも約76%被覆率;少なくとも約77%被覆率;少なくとも約78%被覆率;少なくとも約79%被覆率;少なくとも約80%被覆率;少なくとも約81%被覆率;少なくとも約82%被覆率;少なくとも約83%被覆率;少なくとも約84%被覆率;少なくとも約85%被覆率;少なくとも約86%被覆率;少なくとも約87%被覆率;少なくとも約88%被覆率;少なくとも約89%被覆率;少なくとも約90%被覆率;少なくとも約91%被覆率;少なくとも約92%被覆率;少なくとも約93%被覆率;少なくとも約94%被覆率;少なくとも約95%被覆率;少なくとも約96%被覆率;少なくとも約97%被覆率;少なくとも約98%被覆率;少なくとも約99%被覆率;または少なくとも約100%被覆率のスキャフォールド被覆率を含んでもよい。上記の個別の値の列挙は、それぞれの列挙された値の間の範囲を含むことが理解される。
本明細書に記載のように、プライマーコーティングの厚さは、ミネラルコーティングの形成を開始させるのに十分な厚さであってもよい。例えば、ミネラルコーティングの形成に十分な条件は、約0.1μmから500μmの間のプライマーコーティング厚を含んでもよい。別の例として、ミネラルコーティング形成に十分な条件は、約1〜50μmの間のプライマーコーティング厚を含んでもよい。別の例として、ミネラルコーティングの形成に十分なプライマーコーティング厚は、約0.1μm;約0.2μm;約0.3μm;約0.4μm;約0.5μm;約0.6μm;約0.7μm;約0.8μm;約0.9μm;約1μm;約2μm;約3μm;約4μm;約5μm;約6μm;約7μm;約8μm;約9μm;約10μm;約11μm;約12μm;約13μm;約14μm;約15μm;約16μm;約17μm;約18μm;約19μm;約20μm;約21μm;約22μm;約23μm;約24μm;約25μm;約26μm;約27μm;約28μm;約29μm;約30μm;約31μm;約32μm;約33μm;約34μm;約35μm;約36μm;約37μm;約38μm;約39μm;約40μm;約41μm;約42μm;約43μm;約44μm;約45μm;約46μm;約47μm;約48μm;約49μm;約50μm;約60μm;約70μm;約80μm;約90μm;約100μm;約110μm;約120μm;約130μm;約140μm;約150μm;約160μm;約170μm;約180μm;約190μm;約200μm;約210μm;約220μm;約230μm;約240μm;約250μm;約260μm;約270μm;約280μm;約290μm;約300μm;約310μm;約320μm;約330μm;約340μm;約350μm;約360μm;約370μm;約380μm;約390μm;約400μm;約410μm;約420μm;約430μm;約440μm;約450μm;約460μm;約470μm;約480μm;約490μm;または約500μmであってもよい。上記の個別の値の列挙は、それぞれの列挙された値の間の範囲を含むことが理解される。
本明細書に記載のように、プライマーコーティングは、マクロチャネルを備えるスキャフォールド上に形成されてもよい。例えば、プライマーコーティングされたスキャフォールドは、少なくとも約20μmから1000μmの間のマクロチャネルを有してもよい。別の例として、プライマーコーティングされたスキャフォールドは、少なくとも約100μmのマクロチャネルを有してもよい。
本明細書に記載のように、プライマーコーティングは、細孔を備えるスキャフォールド上に形成されてもよい。例えば、プライマーコーティングされたスキャフォールドは、少なくとも約2μmから200μmの間の細孔を有してもよい。別の例として、プライマーコーティングされたスキャフォールドは、少なくとも約20μmの細孔を有してもよい。
本開示の一態様は、プライマーコーティングまたはミネラルコーティングに好適なスキャフォールド材料を提供する。
本明細書に記載のように、スキャフォールドは、プライマーコーティングのための基板を提供し得る。プライマーコーティングは、ミネラルコーティングのための基板を提供し得る。プライマーコーティングおよび擬似体液を含むスキャフォールドは、板状ナノ構造またはカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト相によるスキャフォールドのミネラルコーティングを促進し得る。
本明細書に記載のように、スキャフォールドは、ミネラルコーティングに好適となり得る。スキャフォールドは、骨ミネラルの成長のための基板を提供し得る。擬似体液を含むスキャフォールドは、板状ナノ構造またはカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト相によるスキャフォールドのミネラルコーティングを促進し得る。
材料は、当技術分野において知られている任意の好適なスキャフォールド材料で形成されてもよい。任意の特定用途のためのスキャフォールド材料は、必要以上の実験を行うことなく選択され得る。例えば、スキャフォールドの用途は、医療デバイスまたはインプラントであってもよい。
スキャフォールドは、ビーズ、ミクロスフェア、ケージ、またはモジュール式スキャフォールドを含み得る。ミネラルコーティングされたスキャフォールドは、米国特許出願公開第13/407,441号;米国特許出願公開第13/879,178号;および米国特許出願公開第13/036,470号に記載される方法により調製されてもよく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
スキャフォールドは、マトリックス材料を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「マトリックス」は、材料(例えば、1つまたは複数の構成成分が懸濁され得るポリマー)であってもよい。「スキャフォールド」は、二次または三次構造(例えば、1つまたは複数の構成成分が浸透し得る柱状構造または多孔質構造)を有することが理解される。本開示は、いかなる特定のマトリックスまたはスキャフォールドにも限定されない。
本明細書に記載のようなスキャフォールドまたはマトリックス材料は、デバイスまたはインプラントとしての使用に好適ないかなる材料であってもよい。本明細書に記載のようなスキャフォールドは、ミネラルコーティングまたはミネラル複合材に好適ないかなる材料であってもよい。
本明細書に記載のように、スキャフォールドは、加水分解性スキャフォールドであってもよい。例えば、スキャフォールドは、生分解性であってもよい。別の例として、スキャフォールドは、ポリカプロラクトン(PCL)スキャフォールドまたはポリエーテルエーテルケトン(PEEK)スキャフォールドであってもよい。別の例として、PCLまたはPEEKスキャフォールドは、NaOHを使用して加水分解されてもよい。
スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、合成ポリマーまたは天然ポリマー等のポリマーから形成されてもよい。
本明細書に記載のようなスキャフォールドまたはマトリックスは、全体的または部分的に分解性ポリマー材料、多孔質ポリマー材料、または分解性多孔質ポリマー材料等のポリマー材料から製造された、1つまたは複数の成分を含んでもよい。好適なスキャフォールド材料は、例えば、Ma and Elisseeff, ed. (2005) Scaffolding in Tissue Engineering, CRC, ISBN 1574445219;Saltzman (2004) Tissue Engineering: Engineering Principles for the Design of Replacement Organs and Tissues, Oxford ISBN 019514130Xにおいて議論されている。
全体的または部分的にポリマー材料から作製されたスキャフォールドは、標的組織(例えば骨)の構造的もしくは機能的特徴を提供する;細胞の付着および移動を可能にする;細胞および生化学的因子を送達および保持する;細胞栄養物および発現産物の拡散を可能にする;またはある特定の機械的および生物学的影響を及ぼして、細胞相の挙動を改変することができる。
別の例として、スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、ポリカルボキシレート、ポリ無水物、ポリ(α−ヒドロキシエステル)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(カーボネート)、ポリ(アミド)、ポリ(ラクトン)、ポリ(サッカリド)、ポリ(アクリレート)、または上記のいずれかの類似体、混合物、組合せもしくは誘導体を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−グリコリド)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(カプロラクトンフマレート)、ポリエチレングリコール、ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)、または上記のいずれかの類似体、混合物、組合せもしくは誘導体を含んでもよい。
スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、結晶性またはミネラル成分を含んでもよい。例えば、スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、無機ミネラルヒドロキシアパタイト(ヒドロキシルアパタイトとしても知られる)を含んでもよい。自然骨の約70パーセントは、ヒドロキシアパタイトで構成され得る。いくつかの実施形態において、スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、骨等のヒドロキシアパタイトを含有する粉砕された天然物質を含む。いくつかの実施形態において、スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、実質的に純粋なヒドロキシアパタイトを含む。
スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、上述の少なくとも2種の成分を含む複合材料を含んでもよい。例として、複合スキャフォールド材料は、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種、少なくとも10種、またはそれ以上の成分を含んでもよい。複数の成分は、スキャフォールド全体にわたり均一に混合されてもよく、スキャフォールド全体にわたり不均一に混合されてもよく、もしくはスキャフォールドの異なる層内に分離されてもよく、またはそれらの組合せであってもよい。
本明細書に記載のように、スキャフォールドは、金属スキャフォールドであってもよく、または金属材料(例えばTi)を含んでもよい。別の例として、金属スキャフォールドは、生体適合性金属スキャフォールドであってもよい。別の例として、金属スキャフォールドは、チタン(Ti)スキャフォールドであってもよい。別の例として、Tiスキャフォールドは、Ti合金スキャフォールドであってもよい。別の例として、Ti合金は、Ti−35Nb−5Ta−7Zr、またはTNZTであってもよい。
本明細書に記載のようなスキャフォールドまたはマトリックスは、全体的または部分的にチタンまたはステンレススチール等の金属材料から製造された1つまたは複数の成分を含んでもよい。好適な金属スキャフォールド材料は、例えば、Alvarez et al. 2009 Materials 2, 790-832において議論されている。
スキャフォールド材料は、製造、培養、またはin vivo移植の間生体活性剤または細胞を導入するための物理的支持または接着基板を提供し得る多孔質微小セルマトリックスを一般に形成する、生体適合性材料であってもよい。
マトリックス材料を含むスキャフォールドは、生体適合性であってもよい。一般に、生体適合性材料は、重篤で増大する反応とは対照的に、せいぜい軽微で多くは一時的である移植反応を刺激するだけの材料であってもよい。生分解性または分解性材料は、一般に、通常のin vivo生理学的条件下で、代謝または排出され得る成分に分解するものとして理解され得る。
マトリックス材料を含むスキャフォールドは、生分解性であってもよい。材料の生分解性は、周囲組織によるマトリックスの吸収を提供し得る、または外科的除去の必要性を排除し得る。分解が生じる速度は、ミネラル形成の速度と可能な限り一致し得る。したがって、ミネラルコーティングがその周囲の自らの自然構造を形作る間、スキャフォールドまたはその成分は、構造的完全性を提供することができ、最終的には崩壊して、機械的負荷を負担し得るミネラルが残される。1つまたは複数のスキャフォールド材料が、生分解性を増加させるために改質されてもよい。例えば、ポリカプロラクトン(PCL)は、生理学的条件下でそのエステル連結の加水分解による生分解性ポリエステルであり、その生分解性を増加させるために、開環重合によりさらに改質されてもよい。
いくつかの実施形態において、スキャフォールドまたはマトリックス材料は、カルシウム含有材料の堆積を促進し得る負電荷を備える。負電荷は、スキャフォールド上に存在する任意の部分、例えば、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)において存在するようなカルボキシレート基により提供され得る。
いくつかの実施形態において、スキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、多孔質微細構造を有する材料を含む。スキャフォールド、またはその一部もしくは成分の細孔は、内部骨構造を模倣する、細胞の接着を可能にする、細胞の播種のための開放容積を提供する、成長因子もしくは他の添加剤のための開放容積を提供する、別のマトリックス層の接着を可能にする、血管形成のための導管として機能する、内部の骨の特徴を提供する、またはかん流を容易化することができる。ミネラル化、細胞導入、または細胞および栄養物の両方の構造全体にわたる拡散を容易化するために、高い空隙率および適切な細孔サイズを有するスキャフォールド材料が好ましい。スキャフォールド材料の細孔は、スキャフォールドの異なる成分または部分の間で、同じ、ほぼ同じ、または異なる平均直径を有してもよいことが理解される。
本明細書に記載のように、より大きい細孔構造は、少なくとも約200μmであってもよい。例えば、より大きい細孔構造は、少なくとも約200μm;少なくとも約225μm;少なくとも約250μm;少なくとも約275μm;少なくとも約300μm;少なくとも約325μm;少なくとも約350μm;少なくとも約375μm;少なくとも約400μm;少なくとも約425μm;少なくとも約450μm;少なくとも約475μm;少なくとも約500μm;少なくとも約525μm;少なくとも約550μm;少なくとも約575μm;または少なくとも約600μmであってもよい。上記の個別の値の列挙は、それぞれの列挙された値の間の範囲を含むことが理解される。
本明細書に記載のように、平均細孔容積は、約10%;約20%;約30%;約40%;約50%;約60%;約70%;約80%;または約90%であってもよい。上記の個別の値の列挙は、それぞれの列挙された値の間の範囲を含むことが理解される。
本明細書に記載のようなスキャフォールドは、ミネラルコーティングでコーティングするのが困難であることが知られている材料を含んでもよい。
コーティングするのが困難であることが知られている材料は、整形外科用インプラント材料、心臓用インプラント材料、平滑材料、金属、ポリエチレン、機械加工された表面、または平滑金属表面であってもよい。コーティングを困難なものとし得る特性は、増加した耐薬品性、平滑表面、低い吸水性、または熱分解に対する高い耐性を含む。コーティングするのが困難な材料に対する従来のコーティング法は、高エネルギー、高温、または極めて毒性の化学薬品を含み得る。
本明細書に記載のように、材料の平滑性または粗度は、材料の固有特性であってもよい。
本明細書に記載のように、材料の平滑性または粗度は、原材料そのものの性質よりも、その製造方法によって決定付けられてもよい。例えば、製造プロセスは、ガス切断、バリ取り、平削り、形削り、穿孔、ケミカルミリング、放電加工、ミリング、ブローチ削り、リーミング、電子ビーム、レーザ、電気化学、ボーリング、旋削、バレル仕上げ、電解研削、ローラバニシング、研削、ホーミング、電解研磨、研磨、超仕上げ、砂型鋳造、熱間圧延、永久鋳型鋳造、インベストメント鋳造、押出、冷間圧延、延伸、またはダイカストを含み得る。
粗度は、粗度平均(Ra)として知られる単位で測定され得る。Raの単位は、例えば、μmまたはμinであってもよい。
本明細書に記載のように、スキャフォールドまたはマトリックス材料は、マクロチャネル構造を有してもよい。例えば、マクロチャネル構造は、少なくとも約10μmであってもよい。別の例として、マクロチャネル構造は、少なくとも約100μmであってもよい。
本明細書に記載のような改質された擬似体液は、血漿のイオン構成物質を含む溶液であってもよい。いくつかの実施形態において、改質された擬似体液は、有機成分を含まない。カルシウム含有ミネラルコーティングを生成するのに好適な無機ミネラルは、様々な骨ミネラルイオン、例えば、これらに限定されないが、カルシウムおよびホスフェート、ならびに骨ミネラルイオンの組合せ、例えばカルシウム−ホスフェートを含む。改質された擬似体液は、米国特許出願公開第13/407,441号;米国特許出願公開第13/879,178号;および米国特許出願公開第13/036,470号に記載される通りであってもよく、これらは参照により組み込まれる。
本明細書に記載のように、改質された擬似体液は、NaCl、KCl、MgCl2、MgSO4、NaHCO3、CaCl2、およびKH2PO4を含む溶液であってもよい。
本明細書に記載のスキャフォールド、またはその一部もしくは成分は、表面改質またはコーティングを含み得る。本明細書に記載のようなスキャフォールドのミネラルコーティングは、任意の従来の様式により行うことができる。ミネラルコーティングは、米国特許出願公開第13/407,441号;米国特許出願公開第13/879,178号;および米国特許出願公開第13/036,470号に記載される通りであってもよく、これらは参照により組み込まれる。
例は、ミネラルコーティング溶液を使用してコーティングされたスキャフォールドを生成するための例示的方法を説明する。例えば、ミネラルコーティング溶液は、改質された擬似体液(mSBF)であってもよい。ミネラル組成および/またはmSBFの濃度を調節することにより、スキャフォールド上に析出されるミネラルの組成が操作され得る。米国特許出願公開第2008/0095817号;米国特許第6,767,928号;米国特許第6,541,022号;PCT出願公開WO2008/070355;PCT出願公開WO2008/082766;Murphy and Mooney, 2001;Murphy and Messersmith, 2000もまた参照されたい。
本明細書に記載のように、本明細書に記載のようなスキャフォールドのミネラルコーティングは、スキャフォールドをインキュベートすることにより行うことができる。例えば、本明細書に記載のミネラルコーティングは、改質された擬似体液(mSBF)中の構成物質を、約6.8〜約7.4のpH、および約37℃の温度で5日間以上インキュベートすることにより発達させることができる。SBFまたはmSBFは、毎日新しくしてもよい。例に記載の化学組成物を使用して、手順は、アルギネートおよびポリ−(α−ヒドロキシエステル)上にカルシウム欠乏カーボネート含有アパタイト材料を生成する。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,767,928号を参照されたい。mSBFは、増加されたカルシウムおよびホスフェートを含んでもよい。一般に、pHの増加は、ヒドロキシアパタイト成長に有利となり得、一方pHの減少は、リン酸八カルシウムミネラル成長に有利となり得る。
別の例として、ヒドロキシアパタイト形成を促進するために、mSBFのpHを、約5.0から約6.0の間で変更することができる。同様に、リン酸八カルシウムおよびヒドロキシアパタイト形成を促進するために、mSBFのpHを約6.0から約6.5の間で変更することができる。同様に、リン酸二カルシウム、リン酸八カルシウムおよびヒドロキシアパタイト形成を促進するために、mSBFのpHを約6.5から約8.0の間で変更することができる。
第1のカルシウム含有ミネラルの堆積の前に、スキャフォールドは、(例えばNaOH溶液を使用した)表面加水分解を達成するための化学的前処理を利用することにより、増加したミネラル堆積を可能にするべく表面官能化されてもよい。この技術による表面分解は、材料表面上の極性酸素官能基の量の増加をもたらすことができる。
本明細書に記載のようなミネラルコーティングは、構造および組成が人間の骨ミネラルに類似し得る。例えば、ミネラルコーティングは、板状構造、または板状構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト相組成を有する、球状クラスタを含んでもよい。別の例として、コーティングは、骨誘発性ミネラルコーティングであってもよい。
別の例として、ミネラルコーティングは、アパタイトを含んでもよい。アパタイトは、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、フッ化カルシウム、水酸化カルシウムまたはシトレートを含んでもよい。
本明細書に記載のようなミネラルコーティングは、少なくとも約1%のヒドロキシアパタイトを含んでもよい。例えば、ミネラルコーティングは、少なくとも約1%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約2%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約3%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約4%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約5%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約6%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約7%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約8%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約9%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約10%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約11%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約12%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約13%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約14%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約15%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約16%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約17%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約18%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約19%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約20%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約21%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約22%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約23%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約24%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約25%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約26%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約27%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約28%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約29%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約30%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約31%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約32%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約33%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約34%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約35%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約36%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約37%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約38%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約39%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約40%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約41%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約42%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約43%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約44%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約45%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約46%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約47%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約48%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約49%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約50%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約51%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約52%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約53%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約54%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約55%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約56%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約57%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約58%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約59%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約60%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約61%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約62%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約63%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約64%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約65%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約66%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約67%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約68%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約69%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約70%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約71%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約72%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約73%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約74%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約75%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約76%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約77%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約78%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約79%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約80%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約81%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約82%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約83%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約84%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約85%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約86%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約87%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約88%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約89%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約90%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約91%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約92%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約93%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約94%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約95%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約96%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約97%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約98%のヒドロキシアパタイト;少なくとも約99%のヒドロキシアパタイト;または少なくとも約100%のヒドロキシアパタイトを含んでもよい。上記の個別の値の列挙は、それぞれの列挙された値の間の範囲を含むことが理解される。
例えば、結晶相は、X線回折により特性決定されてもよく、2θは、15〜35°の範囲内、または25.8°、28.1°、28.9°、31.8°もしくは32.1°である。
別の例として、本明細書に記載のように、ミネラル層の溶解はまた、生理的に適切な条件(例えば、37℃、pH7.4)におけるトリス緩衝食塩水中でのインキュベーション中のカルシウムおよびホスフェートイオンの放出を測定することにより、特性決定されてもよい。
本明細書に記載のようなミネラルコーティングは、補助成分を含んでもよい。例えば、補助成分は、スキャフォールド上、コーティングの表面上、またはスキャフォールドのコーティング内に組み込まれてもよい。
例えば、補助成分は、改善された骨誘発性、骨誘導性、骨促進(osteopromotion)、骨形成、強度、抗菌、抗微生物特性、生物抑制、または抗感染症特性等の望ましい特性を、ミネラルコーティングに提供し得る。
本明細書に記載のように、補助成分は、有機またはコラーゲンマトリックス、例えば脱灰骨基質(DBM)であってもよい。本明細書に記載のように、DBMは、当技術分野において知られている任意の形態であってもよい。例えば、DBMは、脱灰骨粉末、脱灰骨抽出物、脱灰骨ゼラチン、顆粒、断片、ペレット、スライス、削りくず、パテ、ペースト、ミックスまたはストリップであってもよい。
本明細書に記載のように、DBMは、当技術分野において知られている任意の方法により、スキャフォールドまたはミネラルコーティングされたスキャフォールドと統合されてもよい。ミネラルコーティング内へのDBMの組込みは、Ozturk et al. 2006 Int Orth 30, 147-152または米国特許出願公開第2008/0233203号に記載される通りであってもよい。
混合は、スキャフォールドのコーティング、ならびにDBMからの成長因子および/またはタンパク質の抽出を促し得るが、成長因子および/またはタンパク質が安定となり得る温度で行われてもよい。温度は、50℃未満であってもよい。別の例として、温度は、室温であってもよい。
本明細書に記載のように、ミネラルコーティングされたスキャフォールドは、脱灰骨材料と同時にコーティングされてもよく、または、ミネラルコーティングされたスキャフォールドは、脱灰骨材料でコーティングされてもよい。
本明細書に記載のように、補助成分は、抗微生物剤であってもよい。例えば、抗微生物剤は、銀粒子であってもよい。別の例として、銀粒子は、銀マイクロ粒子または銀ナノ粒子であってもよい。スキャフォールドと統合された銀粒子は、現在、スキャフォールドに生物抑制、抗感染症特性を提供すると考えられている。
本明細書に記載のように、銀粒子は、ミネラルコーティングまたはスキャフォールド上に統合されてもよい。例えば、銀粒子は、DBM統合の前、その間、またはその後に、スキャフォールドまたはコーティング内に統合されてもよい。
本明細書に記載のように、ミネラルコーティングされたスキャフォールドは、クエン酸溶液および硝酸銀溶液中でインキュベートされて、ミネラルコーティング上に銀ナノ粒子またはマイクロ粒子を生成してもよい。
本明細書に記載のような緩衝剤は、改質された擬似体液中で使用されてもよい。本明細書に記載のような緩衝剤は、任意の従来の緩衝剤であってもよい。緩衝剤は、米国特許出願公開第13/407,441号;米国特許出願公開第13/879,178号;および米国特許出願公開第13/036,470号に記載される通りであってもよく、これらは参照により組み込まれる。
例えば、緩衝剤は、食塩水緩衝液であってもよい。別の例として、緩衝剤は、トリスであってもよい。トリスは、トリス緩衝食塩水(TBS)であってもよい。トリスは、トリスHClであってもよい。別の例として、緩衝剤は、PBSであってもよい。PBSはDPBSであってもよい。別の例として、緩衝剤は、クエン酸、リン酸一カリウム、ホウ酸、またはジエチルバルビツール酸を含む混合物であってもよい。別の例として、緩衝剤は、TAPS、ビシン、トリシン、TAPSO、HEES、TES、MOPS、PIPES、カコジル酸塩、SSC、MES、またはコハク酸であってもよい。
別の例として、緩衝剤は、生理的に適切なpH値を有してもよい。緩衝剤は、約6〜約8のpH値を有してもよい。
キットもまた提供される。そのようなキットは、本明細書に記載の薬剤または組成物と、ある特定の実施形態においては投与のための指示とを含んでもよい。そのようなキットは、本明細書に記載の方法の実行を容易化し得る。キットとして供給された場合、組成物の異なる成分が別個の容器内に包装され、使用直前に混合されてもよい。成分は、これらに限定されないが、スキャフォールド、改質された擬似体液の溶液、プライマー溶液、ポリマー、溶媒、または上述のような任意の他の薬剤を含む。成分のそのような別個の包装は、所望により、組成物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有し得る、パックまたは分配デバイス内に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含み得る。また、成分のそのような別個の包装は、ある特定の場合において、成分の活性を失うことなく長期保存を可能にし得る。
本明細書に記載の定義および方法は、本開示をより良く定義し、本開示の実践において当業者をガイドするために提供される。別段に指定されない限り、用語は、関連する技術の当業者による従来の使用法に従って理解されたい。
本明細書において開示される本開示の代替の要素または実施形態の群分けは、限定として解釈されるべきではない。それぞれの群のメンバーは、個々に、または群の他のメンバーもしくは本明細書において見出される他の要素との任意の組合せとして言及および請求され得る。群の1つまたは複数のメンバーは、利便性または特許性の理由から、群に含まれ得る、または群から削除され得る。任意のそのような包含または削除が生じる場合、本明細書はここに、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマルクーシュ群の記述された説明を満足させるように修正された群を含有するものとしてみなされる。
本開示を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲において定義される本開示の範囲から逸脱せずに、修正、変形例、および同等の実施形態が可能であることは明らかである。さらに、本開示における全ての例は、限定されない例として提供されることが理解されるべきである。
ミネラルコーティング
以下の例は、ポリカプロラクトン(PCL)スキャフォールドのミネラル化を説明する。
PCLスキャフォールドを、1.0MのNaOH溶液中で60分間加水分解させ、加水分解したカルボン酸に富む表面を生成した。PCLスキャフォールドの加水分解後、PCLスキャフォールドを改質された擬似体液(mSBF)中に含浸し、インキュベートすることにより、骨ミネラルコーティングを形成させた。
この例におけるmSBFは、ヒト血漿と類似した組成を有する無機溶液であったが、ミネラル成長を向上させるために倍の濃度のカルシウムおよびホスフェートを含み、有機成分は含まず、生理学的条件および連続回転下であった。mSBF溶液は、以下に従って調製した。以下の試薬を、示された順番でddH2Oに添加した:141mMのNaCl、4.0mMのKCl、1.0mMのMgCl2、0.5mMのMgSO4、4.2mMのNaHCO3、20mMのトリス、5mMのCaCl2、および2.0mMのKH2PO4。溶液を徐々に37℃に加熱し、HClおよび/またはNaOH緩衝溶液を使用して6.8の最終pHに調節した。
ミネラルコーティング後、スキャフォールドをddH2O中で15分間濯いで残留塩を除去し、凍結乾燥機内で、真空下、−40℃の温度で一晩フリーズドライした。
ミネラルコーティング仕様
以下の例は、コーティング仕様を説明する。
ミネラル形成の評価は、初期質量(コーティング前)と比較したコーティング後の質量の変化を決定することにより行った。
条件は、インプラント上の所望の骨ミネラルコーティングを達成することが判明した(例えば、表1を参照されたい)。
ミネラルコーティング溶解
以下の例は、様々な媒体条件におけるコーティング溶解速度を説明する。リン酸緩衝液が、トリスと比較して低下したコーティング溶解を提供することが示された。
擬似生理学的条件において、環境がカルシウムおよびホスフェートイオン不飽和となった時に、コーティングの溶解が生じた。これは、トリス−HClの場合であった。しかしながら、食塩水緩衝液の場合、DPBSは、コーティングからのホスフェートイオンの溶解を遮断する、または再析出に関して互いに競合し合うと考えられるホスフェートイオンを溶液中に有し、より遅い溶解速度をもたらした。異なる時点で撮影された一連のSEM顕微鏡写真(例えば図2を参照されたい)、および放出媒体中のカルシウムの量(例えば図3を参照されたい)は、上記の仮説を裏付けている。
ミネラルコーティングPCLデバイス
以下の例は、改質された擬似体液(mSBF)インキュベーションによるポリカプロラクトン(PCL)医療デバイスのコーティングのための詳細、適切な指示および安全上の注意事項を説明するが、コーティング手順は、任意のサイズのPCL医療デバイスに適用される。
この例における改質された擬似体液(mSBF)は、ヒト血漿と類似した組成を有する溶液であるが、倍の濃度のカルシウムおよびホスフェートを含む。この例に記載のmSBF溶液は、材料のインキュベーションおよびアパタイト様ミネラルの核形成に使用される。
試薬および最終溶液中でのそのそれぞれの所望の濃度は、以下の通りである。加水分解試薬:NaOH(1.0M)。コーティング試薬:NaCl(141.0mM);KCl(4.0mM);MgSO4(0.5mM);MgCl2(1.0mM);NaHCO3(4.2mM);トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(20.2mM);CaCl2(5.0mM);KH2PO4(2.0mM)。脱イオン限外濾過(DIUF)水。緩衝剤:2N HCl;2N NaOH。ホットプレート/撹拌器;磁気撹拌棒;スパチュラ;薬包紙または秤量皿;化学質量天秤;pH計;所望体積のmSBFを保持することができるガラスビーカー;ならびに37℃および5%CO2のインキュベータ。回転システム:Labquake振盪機システム(175mLまでの任意の容器サイズ);大型コーティングシステム(大型デバイスのコーティング用、例えば表2を参照されたい)。
加水分解の準備は、1M NaOHの所望体積を決定することを含む。デバイスのサイズおよび質量に基づく所望体積に関して、表3を参照されたい。
1M NaOHの所望体積:400mL
固体状態のNaOHの所要質量:
mSBFの所望体積を決定する。デバイスのサイズおよび質量に基づく所望体積に関しては、表2および表4を参照されたい。より大型のPCLデバイスに対しては、mSBFをいくつかのバッチで調製することが必要となり得ることに留意されたいが、その場合、バッチの所望の体積を決定する。バッチ体積中の各試薬(上で列挙された通り)の所望濃度に到達するために必要な、各試薬の質量を決定する。
mSBFの所望体積:500mLのmSBF
試薬#1(例えばNaCl、141mM)の所望質量
適切なサイズのビーカー内で、DIUF水の所望体積を測定する。ビーカーをホットプレート/撹拌器上に設置する。磁気撹拌棒をDIUF水に入れる。DIUF水の体積に依存して、撹拌器を設定5と10との間に設定する。スパチュラおよび薬包紙または秤量皿を使用して、所要量のNaOHを化学質量天秤で秤量する。DIUF水を有するビーカーに試薬を入れる。完全に溶解するまで継続的に撹拌する。1M NaOHをPCLデバイスに加える。PCLデバイスを1M NaOH中で1時間加水分解させ、加水分解中は容器を円を描くように回転させる。加水分解中、1M NaOHが確実にPCLデバイスの表面全体を覆うようにする。加水分解が完了した後、PCLデバイスを有する容器から1M NaOHを除去する。DIUF水中で15分間PCLデバイスを濯ぐ。PCLデバイスは、コーティングの準備が整う。
適切なサイズのビーカー内で、DIUF水の所望体積を測定する。ビーカーをホットプレート/撹拌器上に設置する。磁気撹拌棒をDIUF水に入れる。DIUF水の体積に依存して、撹拌器を設定5と10との間に設定する。ホットプレートを約40℃(または設定2〜4)に設定することにより、DIUF水を予熱する。[注:試薬が添加された際に水を室温から徐々に加熱し、37℃に達したら、加熱設定を低くして水の温度を維持する。]スパチュラおよび薬包紙または秤量皿を使用して、所要量の試薬#1(NaCl)を化学質量天秤で秤量する。予熱されたDIUF水を有するビーカーに試薬を入れる。溶液を調製している間、継続的に撹拌する。スパチュラは、それぞれの使用後、エタノールまたはメタノールで拭き取る。試薬の全てに対して順番に(「試薬」に列挙された通り)繰り返す。各試薬が次の試薬を添加する前に完全に溶解したことを確かめながら、試薬を1つずつ添加する。DIUF水の温度は、試薬が添加されている間24〜26℃の間となるべきであり、全ての試薬が添加される時点までには、DIUF水は28〜32℃の間の温度まで徐々に加熱される。注:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの添加後にmSBF溶液が塩基性(約pH9)となること、およびCaCl2の添加後に濁ることは普通である。
インキュベーションが完了した後、PCLデバイスを有する容器からmSBFを除去する。DIUF水中で15分間PCLデバイスを濯ぐ。PCLデバイスを有する容器からDIUF水を除去する。−20℃の冷凍庫内でPCLデバイスを凍結する。凍結したPCLデバイスを凍結乾燥する。PCLデバイスは、滅菌の準備が整う。
全ての化学薬品、溶液、および/または器具を取り扱う間、ラテックス手袋を着用する。
mSBF溶液がインキュベーション中2日(または大型コーティングシステム構成の場合3日)経過する前に濁る場合、溶液を可能な限り早く交換する。
毎日:秤量される試薬の正確性を確保するために、化学質量天秤を較正する。毎週:インキュベータ内のCO2レベルの状態をチェックする。必要に応じて、製造者の指示に従いCO2タンクを交換する。隔週:製造者の指示に従い、pH計を較正する。
コーティング前のチタン試料の表面前処理
以下の例は、チタン試料の前処理のための詳細、適切な指示、および安全上の注意事項を説明する。
5M NaOHの使用。(a)以下の各ステップは、保証されたドラフト内で行われる必要があり、(b)前処理溶液の体積は、チタン試料のサイズおよび形状に依存し、同じ容器内で複数の試料が前処理されてもよい。
ガラスビーカー内の撹拌下の脱イオン限外濾過(DIUF)水(Fisher Lot#140300)に、NaOHペレット(Fisher Scientific Lot#115786)を非常にゆっくりと添加し、5M NaOH溶液を作製する。ビーカーをドラフト内の撹拌器上に維持し、撹拌器は「低」に設定する。煙および温度上昇に留意し、過度の発熱が生じた場合はさらに抑える。溶液を数分間静置して冷ます。透明ガラスビーカー内にTi試料を設置し、NaOH溶液を注ぎ込み、ビーカーをパラフィルムでカバーする。ビーカーを超音波処理器内に1時間設置する。超音波処理器プロセス中は試料を監視し続け、発生する気泡の体積を記録する。Ti試料を取り出し、DIUFを有する別のビーカー内に設置し、振盪機上に15分間置いておく。ペーパータオルで拭き取って乾燥させると、試料はコーティングプロセスの準備が整う。
鉗子を用いてTi試料を素早く取り出し、多量のDIUFで濯ぎ、次いでDIUF中で振盪機上に15分間設置する。ペーパータオルで拭き取って乾燥させると、試料はコーティングプロセスの準備が整う。
前処理後、各試料をコーティング溶液(1×mSBF)中で37℃で4〜6日間コーティングし、溶液は毎日新しくした。
コーティングは金属表面の骨結合を向上させる
コーティングの独特のナノスケールアーキテクチャは、事実上任意の下層インプラント表面(例えばプラズマ溶射されたチタン)に塗布され、複雑なスキャフォールドの全ての細孔に到達し、微細構造化インプラントへの骨結合の程度を改善し得る。
図4Aおよび図4Bは、コーティングされていない粗面化チタンおよびコーティングされた粗面化チタンを示す。粗面化チタンの特性は、200〜525μmの間のより大きい細孔サイズおよび25〜65μmの範囲内のより小さい細孔サイズを有する、「溶岩」表面構造である。平均細孔容積=60%であり、平均表面粗度=132μmである。
チタン上のコーティング形態および組成は、PCL上の同じコーティングと一致することが示された(例えば図8を参照されたい)。
ミネラルコーティングされたスキャフォールド内に統合された脱灰骨基質(DBM)および銀ナノ粒子
以下の例は、スキャフォールドのミネラルコーティングへの脱灰骨基質(DBM)の組込み、およびスキャフォールドのミネラルコーティング上に統合された銀ナノ粒子を説明する。
ミネラルコーティングと統合されたDBMは、現在、骨誘導特性等のミネラルコーティングされたスキャフォールドの特性を改善すると考えられている。DBMは、スキャフォールドのミネラルコーティング内またはその上に統合され得る。脱灰骨抽出物またはゲル等のDBMは、実施例4においてミネラルコーティング水溶液と合わせられ、単一コーティングステップにおいてスキャフォールドをコーティングするためのDBMおよびミネラルコーティング溶液の混合物を形成し得る。
DBMは、ミネラルコーティングで事前にコーティングされたスキャフォールド上にコーティングされてもよい。スキャフォールドは、本明細書に記載の方法を使用して、ミネラルコーティングの前、その間、またはその後に、DBMでコーティングされてもよい。
スキャフォールドまたはミネラルコーティングと統合された銀ナノ粒子は、現在、ミネラルコーティングされたスキャフォールドに生物抑制、抗感染症特性を提供すると考えられている。銀ナノ粒子は、以下に記載のようにミネラルコーティング上に統合されてもよい。ナノ粒子はまた、本明細書に記載の方法を使用して、DBMコーティングの前、その間、またはその後に、スキャフォールドまたはコーティング内に統合されてもよい。
DBMを水溶液と混合することにより、DBMをスキャフォールドと統合する。水溶液は、ミネラルコーティング溶液であってもよい。水溶液は、弱酸または塩酸グアニジンであってもよい。混合物は、水性脱灰骨抽出物を生成するために、設定された時間だけ持続的にかき混ぜられる。次いで、抽出物は、任意の残留固体を除去するために濾過され、酸中和または除去されてもよく、抽出物は、多孔質スキャフォールドをコーティングするために使用されてもよい。
DBMおよび水溶液またはコーティング溶液を、約8〜96時間混合する。DBMおよび水溶液は、その期間、持続的なかき混ぜにより互いに混合される。適切な時間だけ混合した後、得られた脱灰骨抽出物を、溶液中に残留する任意の不溶性DBMから分離することができる。DBMを含む水溶液またはコーティング溶液を、適切な対イオンでの滴定により、約6.5〜約7.5のpHに中和する。次いで、スキャフォールドを、実施例4に従ってインキュベートする。
実験条件I、IIおよびIII
この例は、以下の例において説明される実験の概要を説明する。実験条件I、IIおよびIIIの試料として、PEEKメッシュを使用した(例えば、実施例13、14、および15を参照されたい)。PEEKメッシュは、コーティングするのが最も困難な材料および幾何構造の1つであることから選択された(例えば、図10、図11Aを参照されたい)。したがって、PEEKメッシュを使用した以下の例において使用される手順は、任意の材料、特にコーティングするのが困難であることが知られている材料、例えば平滑表面を有する材料に置き換えることができる。
ディップコーティングプロセス
以下の例は、溶媒キャスティングによる実験条件III(例えば、表1、実施例15を参照されたい)のディップコーティングプロセス(ポリマー下塗り、前処理としても知られる)を説明する。ディップコーティングプロセスは、PCLの薄層を塗布する。
PCL溶媒キャスティングに使用される好適な溶媒は、クロロホルムおよび酢酸を含んでいた。PEEKメッシュの微小細孔に起因して、低粘度溶液を維持するために、3%(w/v)以下のPCL濃度を使用した。
20mlのガラスバイアルに、2mlの所望の溶媒を入れた。
所望の質量(20mg/所望の%濃度)のミリングされたPCLを秤量し、バイアルに添加し、バイアルを閉じた。
ポリマーの全てが溶媒に完全に溶解するまで、バイアルを激しく回転、またはロテータ上に設置した。
PEEKメッシュを1cmの正方形に切り出したが(例えば、図10を参照されたい)、これらはそれぞれ、48ウェルプレートの単一ウェル内に直立して収容され得るはずである。
ピンセットを使用して、しっかりと把持を維持しつつ可能な限り材料の僅かな部分を覆うように、単一のPEEKメッシュの正方形の角部をつまんだ。
液体からPEEKを取り出したが、まだバイアル内に保持した。メッシュ上に溶液の大きな滴が存在する場合、バイアル壁の内側に静かに接触させて表面張力を破り、この余分な溶液を取り除いた。
PEEKの正方形を、48ウェルプレートのウェル内に直立させて設置した。
全ての試料が浸漬された、またはウェルプレートが充填されたら、プレートを真空乾燥チャンバ内に(カバーせずに)設置し、ポンプを約10分間作動させて溶媒を蒸発させた。
圧力が平衡化したら、プレートをチャンバから取り出し、カバーをした。いくつかのコーティングされたPEEK試料は、ウェルの底部に部分的に付着し、準備が整った際取り出すのにいくらかの力を必要とした。
PCL/クロロホルムまたはPCL/酢酸でディップコーティングされたPEEK
以下の例は、クロロホルム溶媒または酢酸溶媒中のPCLを使用したPEEKメッシュ上のPCLディップコーティングの形成を説明する(例えば、図10、図11、図12、図13を参照されたい)。
ディップコーティングは、クロロホルム中2.5質量%のPCL(例えば、図12A〜12Bを参照されたい)または酢酸中2.5質量%のPCL(例えば、図13A〜図13Bを参照されたい)を使用して、実施例9に従って行った。クロロホルム(例えば、図12A〜図12Bを参照されたい)または酢酸(例えば、図13A〜図13Bを参照されたい)溶媒中のPCLは、PEEKを均一にコーティングすることが観察された。表面上にPCLの非常に薄い層が観察され、細孔全体または空隙率に影響を与えなかった。
加水分解プロセス
以下の例は、3つの実験条件I、II、およびIIIの加水分解プロセスを説明する(例えば、実施例13、14、および15を参照されたい)。
試料の加水分解。
1.試料のサイズおよび質量に基づいて、NaOHの所望の体積および濃度を決定する。
2.NaOH溶液を調製するために必要な固体状態のNaOHの質量を決定する。
試料計算。
1M NaOHの所望体積:400mL
固体状態のNaOHの所要質量:
4.適切なサイズのビーカー内で、DIUF水の所望体積を測定する。ビーカーをホットプレート/撹拌器上に設置する。
5.磁気撹拌棒をDIUF水に入れる。DIUF水を適切に撹拌するように撹拌器を設定する。
6.スパチュラおよび薬包紙または秤量皿を使用して、所要量のNaOHを化学質量天秤で秤量する。DIUF水を有するビーカーに試薬を入れる。完全に溶解するまで継続的に撹拌する。
7.試料にNaOH溶液を添加する。15分〜1時間加水分解させ、加水分解中は容器を円を描くように回転させる。加水分解中、NaOH溶液が確実に試料の表面全体を覆うようにする。
8.加水分解が完了した後、試料を取り出す。試料をDIUF水で15分間濯ぐ。これで試料はコーティングの準備が整う。
ミネラルコーティングプロセス
以下の例は、3つの実験条件I、II、およびIIIのミネラルコーティングプロセスを説明する(例えば、実施例13、14、および15を参照されたい)。
1.デバイス/試料サイズおよび質量に基づいて、改質された擬似体液(mSBF)の所望体積を決定する。
2.以下に列挙されるような各試薬の所望濃度に到達するために必要な、各試薬の質量を決定する。
コーティング試薬。
NaCl(141.0mM)
KCl(4.0mM)
MgSO4(0.5mM)
MgCl2(1.0mM)
NaHCO3(4.2mM)
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(20.2mM)
CaCl2(5.0mM)
KH2PO4(2.0mM)
試料計算。
mSBFの所望体積:500mLのmSBF
試薬#1(例えばNaCl、141mM)の所要質量
4.適切なサイズのビーカー内で、DIUF水の所望体積を測定する。ビーカーをホットプレート/撹拌器上に設置する。
5.磁気撹拌棒をDIUF水に入れる。DIUF水を適切に撹拌するように撹拌器を設定する。
6.ホットプレートを約40℃(または設定2〜4)に設定することにより、DIUF水を予熱する。
7.スパチュラおよび薬包紙または秤量皿を使用して、所要量の試薬#1(NaCl)を化学質量天秤で秤量する。予熱されたDIUF水を有するビーカーに試薬を入れる。溶液を調製している間、継続的に撹拌する。
9.#7〜8を、試薬の全てに対して順番に(「コーティング試薬」の項に列挙された通り)繰り返す。各試薬が次の試薬を添加する前に完全に溶解したことを確かめながら、試薬を1つずつ添加する。試薬が添加されている間、DIUF水の温度は、24〜30℃の間となるべきである。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの添加後にmSBF溶液が塩基性(約pH9)となること、およびCaCl2の添加後に濁ることは普通である。
10.pH計を使用して溶液のpHを測定する。
11.2N HClおよび2N NaOHを使用して、溶液をpH=6.8±0.1に緩衝する。得られる溶液は塩基性(pH8〜9)であるため、2N HClで緩衝を開始する。pHが約7.5に降下したら、溶液は透明になり始める。HClが過剰に添加され、pHが6.8±0.1を下回ったら、NaOHを使用してpHを6.8±0.1に調節する。mSBF溶液を緩衝している間、溶液を継続的に撹拌し、温度を37℃に維持する。
13.mSBFを、最大4日間、24時間または48時間毎に新しくした。
14.インキュベーションが完了した後、mSBFからコーティングされた試料を取り出す。DIUF水中で15分間試料を濯ぐ。
15.−20℃の冷凍庫内でコーティングされた試料を凍結する。
16.凍結後のコーティングされた試料を凍結乾燥する。
条件I−加水分解(1M NAOH)および4日間コーティング
以下の例は、実験条件Iの加水分解プロセスを説明する。
ディップコーティングなし、1M NaOHで1時間の実施例11に記載のような加水分解法、および4日間コーティングする実施例12に記載のようなミネラルコーティング法を使用して、PEEKメッシュスキャフォールドのミネラルコーティングを行った。
条件I(加水分解(1M NaOH)およびコーティングプロセス(4日間のコーティング))は、条件IIおよび条件IIIと比較して最少量のコーティングをもたらした。
この条件下では、コーティングが散発的に形成されることが観察された(例えば、図12A〜図12Dを参照されたい)。
条件II−加水分解(3M NAOH)および4日間コーティング
以下の例は、実験条件IIの加水分解プロセスを説明する。
ディップコーティングなし、3M NaOHで1時間の実施例11に記載のような加水分解法、および4日間コーティングする実施例12に記載のようなミネラルコーティング法を使用して、PEEKメッシュスキャフォールドのミネラルコーティングを行った。
従来の金属コーティング技術と同様に、条件IIにおける前処理は過酷であり、下層基板を損傷し得る可能性がある。P2損傷試料(過酷条件)において観察されたように、PEEK表面の粗面化を試みている間、メッシュチャネルが歪んだ。
条件Iよりもこの条件下においてより多くのコーティングが形成されるが、この条件はPEEKメッシュにより多くの損傷をもたらすことが観察された(例えば、図13A〜図13Dを参照されたい)。
条件III−ディップコーティング、加水分解およびコーティング
以下の例は、加水分解および2日間のミネラルコーティングによるPEEKメッシュのポリマー下塗りを説明する。
以下に記載の方法は、PEEK基板をPCL溶液で下塗りした(PCLでのディップコーティング)。次いで、PCLコーティングされたPEEKメッシュを、mSBFを使用してミネラル層でコーティングした。換言すれば、PEEKの表面上に非常に薄いPCLの層を塗布し、そのPCL層上に親和性コーティングを形成した。PCL層は薄いことが観察され、PEEK材料の細孔全体および空隙率に影響を与えなかった。PCL下塗りおよびmSBFミネラルコーティング溶液中での2日後に、メッシュが十分にコーティングされたことが観察された。
条件IIIは、過酷な前処理条件なしで、PEEK、金属、または従来のコーティングプロセスによって容易にはコーティングされ得ない任意の基板をコーティングする別の様式である。以下の例は、FDAに適合する資源、方法および材料を使用する。
この実施例は、ミネラルコーティングプロセスを一時的に支援する吸収性薄膜を用いた「下塗り」によって、PEEKがコーティングされ得ることを実証した。溶媒キャスティングおよび乾燥技術の組合せにより、PEEKを封入する独特の表面形態を有する生体吸収性ポリマーの薄膜が形成された。
Claims (65)
- ミネラルコーティングされたスキャフォールドを生成するための方法であって、
(i)プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させる、またはプライマーコーティング組成物およびスキャフォールドをインキュベートするステップと;
(ii)プライマーコーティングされたスキャフォールドを、改質された擬似体液と接触させるステップと;
(iii)ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドおよび改質された擬似体液をインキュベートするステップと
を含み、
スキャフォールドは、マトリックス材料を含み;
プライマーコーティング組成物は、ポリマー、またはポリマーおよび溶媒を含み;
スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続または不連続コーティングを含み;
プライマーコーティングは、スキャフォールドのミネラルコーティングを促進する方法。 - ミネラルコーティングされたスキャフォールドを生成するための方法であって、
(i)スキャフォールドを改質された擬似体液と接触させるステップと;
(ii)ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間および条件下で、スキャフォールドおよび改質された擬似体液をインキュベートするステップと
を含み、
スキャフォールドは、マトリックス材料を含み;
ミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む方法。 - マトリックス材料またはプライマーコーティングが、生分解性材料を含む、請求項1または2に記載の方法。
- マトリックス材料が、整形外科用インプラント材料、心臓用インプラント材料、平滑材料、金属、ポリエチレン、機械加工された表面、または平滑金属表面を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- マトリックス材料が、金属、カルシウムセラミック、ポリマー、または生物学的材料を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- マトリックス材料が、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、チタン(Ti)、ステンレススチール、バイタリウム(コバルト−クロム)、チタン、金、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイトセメント、生体活性ガラス、シリコーン、炭素繊維、炭素繊維強化PEEK、ポリエーテルエーテルケトン(PRRK)、ポリメチルメタクリレート、硬質組織置換(HTR)ポリマー、ポリエステル、Dacron、Mersilene、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ−l−乳酸)、ポリアミド、Supramid、Nylamid、ポリオレフィン、ポリエチレン、Medpor、ポリプロピレン、Prolene、Marlex、シアノアクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、Teflon、Gore−Tex、コラーゲン、もしくはAlloDerm、またはそれらの組合せを含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- ポリマーが、アクリル樹脂、アルギネート、カプロラクトン、コラーゲン、キトサン、ヒアルロン酸、ヒドロゲル、ヒドロキシ酪酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(ジメチルグリコール酸)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(グリコリド)(PGA)、ポリ(グリコール酸)、ポリヒドロキシブチレート、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)、ポリ(ラクチド−co−グリコール酸)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリ乳酸(PLLA)、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)、ポリ(メチルエチルグリコール酸)、ポリメチルメタクリレート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリプロピレン、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリウレタン(PU)、もしくはシリコーンゴム、またはそれらの組合せもしくはコポリマーを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティング組成物が、ポリマーを含み、ポリマーが、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLG)、ポリラクチド(PLA)、ポリ乳酸(PLLA)、およびポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLCG)からなる群の1つまたは複数から選択される生体吸収性ポリエステルまたはコポリマーを含む、請求項1または3から7のいずれか1項に記載の方法。
- ポリマー含有プライマーコーティング組成物が、約1:1の比の2種のポリマー、またはポリマーおよびそのコポリマーを含む、請求項1または3から8のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティング組成物が、ポリマーを含む粉末を含む、請求項1または3から9のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティング組成物が、約10μm〜約500μmの粒径、または約10μm〜約500μmの平均粒径のポリマーを含む、請求項1または3から10のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒が、酢酸、アルコール、脂肪族エーテル、アニリン、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、アルカリ水溶液、銅エチレンジアミンの水溶液、ベンゼン、ビフェニル、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化炭化水素、クロロホルム、クロロフェノール、クロロベンゼン、シクロヘキサノン、塩素化炭化水素、塩化金酸、DCM、ジメチルホルムアミド(DMF)、DMSO、ジクロロビフェニル、ジオキサン、希水酸化ナトリウム水溶液、1,2−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、DCM、エタノール、酢酸エチル、エチレンカーボネート、エステル、ギ酸、グリコール、ハロゲン化炭化水素、HFIP、高級脂肪族エステル、高級脂肪族ケトン、ハロゲン化炭化水素、高級脂肪族エステル、高級脂肪族ケトン、ケトン、高級ケトン、炭化水素、イソプロピルアミン、メチルエチルケトン、モルホリン、塩化メチレン、メタノール、メチルエチルケトン、m−クレゾール、NMP、フェノール、フェニレンジアミン、硫酸、テトラメチル尿素、トルエン、トリフルオロ酢酸、THD、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン(THF)、トリフルオロ酢酸、トリクロロエタノール、トルエン、トリクロロエタン、トリクロロアセトアルデヒド水和物、パーフルオロケロセン、ピリジン、フェニルエーテル、ピペラジン、ピリジン、水、もしくはキシレン、またはそれらの組合せを含む、請求項1または3から11のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒が、クロロホルム、酢酸、ギ酸、ならびにギ酸および酢酸の組合せからなる群から選択される2種の溶媒から選択される、請求項1または3から12のいずれか1項に記載の方法。
- 2種の溶媒の比が、4:1、3:1、2:1、または1:1である、請求項13に記載の方法。
- 溶媒の体積に対するポリマーの質量のパーセントが、
(i)約1%w/v〜約10%w/v;または
(ii)約1%w/v、約2%w/v、約3%w/v、約4%w/v、約5%w/v、約6%w/v、約7%w/v、約8%w/v、約9%w/v、もしくは約10%w/vである、請求項1または3から13のいずれか1項に記載の方法。 - スキャフォールドへのプライマーコーティングの塗布が、溶媒キャスティング、空気乾燥、真空乾燥、または等温乾燥を含む、請求項1または3から15のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングされたスキャフォールドが、約10分間〜約24時間乾燥される、請求項1または3から16のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングが、薄膜を備える、請求項1または3から17のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングが、約1μm〜約50μmの厚さを有する、請求項1または3から18のいずれか1項に記載の方法。
- NaCl、KCl、MgCl2、MgSO4、NaHCO3、CaCl2、およびKH2PO4を組み合わせて、改質された擬似体液を形成するステップをさらに含む、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
- (i)NaClが、約100mM〜約200mMの濃度を有し;
(ii)KClが、約1mM〜約8mMの濃度を有し;
(iii)MgCl2が、約0.2mM〜約5mMの濃度を有し;
(iv)MgSO4が、約0.2mM〜約5mMの濃度を有し;
(v)NaHCO3が、約1mM〜約100mMの濃度を有し;
(vi)CaCl2が、約2mM〜約20mMの濃度を有し;
(vii)KH2PO4が、約0.5mM〜約10mMの濃度を有する、請求項20に記載の方法。 - (i)NaClが、約141mMの濃度を有し;
(ii)KClが、約4.0mMの濃度を有し;
(iii)MgCl2が、約1.0mMの濃度を有し;
(iv)MgSO4が、約0.5mMの濃度を有し;
(v)NaHCO3が、約4.2mMの濃度を有し;
(vi)CaCl2が、約5mMの濃度を有し;
(vii)KH2PO4が、約2.0mMの濃度を有する、請求項20に記載の方法。 - 改質された擬似体液が、緩衝剤を含む、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法。
- 改質された擬似体液が、約20mMの濃度の緩衝剤を含む、請求項1から23のいずれか1項に記載の方法。
- 改質された擬似体液が、DPBS、トリス、トリス−HCl、トリス緩衝食塩水、またはPBSからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間が、約1日〜約4日である、請求項1または3から25のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させるステップが、粉末コーティングを含む、請求項1または3から26のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドを接触させるステップが、ディップコーティングを含む、請求項1または3から27のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間、プライマーコーティング組成物およびスキャフォールドをインキュベートするステップが、少なくとも約1日;少なくとも約2日;少なくとも約3日;または少なくとも約4日である、請求項1または3から28のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間、改質された擬似体液およびスキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドをインキュベートするステップが、約1日〜約21日である、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間、改質された擬似体液およびスキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドをインキュベートするステップが、少なくとも約5日;少なくとも約6日;少なくとも約7日;少なくとも約8日;少なくとも約9日;少なくとも約10日;少なくとも約11日;少なくとも約12日;少なくとも約13日;または少なくとも約14日である、請求項1から30のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングされたスキャフォールドを形成するのに十分な期間、改質された擬似体液およびスキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドをインキュベートするステップが、約5日〜約14日である、請求項1から31のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングされたスキャフォールドまたはミネラルコーティングされたスキャフォールドを乾燥させるステップをさらに含む、請求項1から32のいずれか1項に記載の方法。
- 連続または不連続コーティングを形成するのに十分な条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む、請求項1または3から33のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングを乾燥させる、軟化させる、溶融する、または硬化させるのに十分な条件下で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む、請求項1または3から34のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングを軟化させる、溶融する、または硬化させるのに十分である約50℃〜約200℃で、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む、請求項1または3から35のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングを軟化させる、溶融する、または硬化させるのに十分である約1時間〜約6時間、プライマーコーティングされたスキャフォールドを加熱するステップをさらに含む、請求項1または3から36のいずれか1項に記載の方法。
- スキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドを加水分解させるステップをさらに含む、請求項1から37のいずれか1項に記載の方法。
- スキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドを粗面化するステップをさらに含む、請求項1から38のいずれか1項に記載の方法。
- スキャフォールドまたはプライマーコーティングされたスキャフォールドおよび改質された擬似体液のインキュベーションが、改質された擬似体液を生理的温度に加熱する、または生理的pHに調節することを含む、請求項1から39のいずれか1項に記載の方法。
- 生理的温度が約37℃である、または生理的pHが約6.8である、請求項40に記載の方法。
- (i)スキャフォールドをプライマーコーティング組成物中でインキュベートするステップが、プライマーコーティング組成物を交換すること、プライマーコーティング組成物を補充すること、プライマーコーティング組成物を除去すること、もしくはプライマーコーティング組成物を添加することを含む;または
(ii)スキャフォールドをプライマーコーティング組成物中でインキュベートするステップが、プライマーコーティング組成物の濃度を維持することを含む、請求項1または3から41のいずれか1項に記載の方法。 - (i)プライマーコーティングされたスキャフォールドまたはスキャフォールドを改質された擬似体液中でインキュベートするステップが、改質された擬似体液を交換すること、改質された擬似体液を補充すること、改質された擬似体液を除去すること、もしくは改質された擬似体液を添加することを含む;または
(ii)プライマーコーティングされたスキャフォールドまたはスキャフォールドを改質された擬似体液中でインキュベートするステップが、改質された擬似体液の濃度を維持することを含む、請求項1から42のいずれか1項に記載の方法。 - プライマーコーティング組成物の濃度を維持することが、ポリマー、溶媒、またはそれらの組合せを交換、補充、除去、または添加することを含む、請求項42に記載の方法。
- 改質された擬似体液の濃度を維持することが、改質された擬似体液、NaCl、KCl、MgCl2、MgSO4、NaHCO3、CaCl2、もしくはKH2PO4、またはそれらの組合せを交換、補充、除去、または添加することを含む、請求項43に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約9%〜約100%のヒドロキシアパタイト;(ii)約90%〜約100%のヒドロキシアパタイト;または(iii)約97%のヒドロキシアパタイトを含む、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約0%〜約30%のリン酸八カルシウム;(ii)約0%〜約3%のリン酸八カルシウム;または(iii)約3%のリン酸八カルシウムを含む、請求項1から46のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約2%から約100%の間;または(ii)約20%から約28%の間の空隙率を備える、請求項1から47のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約1nmから約3500nmの間の細孔の孔径;または(ii)約100nmから約350nmの間の孔径を備える、請求項1から48のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングが、約20μm超の孔径を備える、請求項1または3から49のいずれか1項に記載の方法。
- スキャフォールドが、(i)約200μmから約525μmの間;(ii)約25μmから約65μmの間;または(iii)約50μm超の孔径を備える、請求項1から50のいずれか1項に記載の方法。
- スキャフォールドが、約100μm超のマクロチャネル(macrochannel)長を備える、請求項1から51のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約0.1〜約18のCa/P;または(ii)約1.1〜約1.76のCa/P(カルシウム対ホスフェート比)を備える、請求項1から52のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約1.67〜約1.76のCa/P;(ii)約1.1〜約1.3のCa/P;または(iii)約1.37〜約1.61のCa/Pを備える、請求項1から53のいずれか1項に記載の方法。
- ミネラルコーティングが、(i)約9%〜約100%;(ii)約90%〜約100%;または(iii)約96.5%の結晶化度を備える、請求項1から54のいずれか1項に記載の方法。
- プライマーコーティングされたスキャフォールドまたはミネラルコーティングされたスキャフォールドを凍結乾燥するステップをさらに含む、請求項1から55のいずれか1項に記載の方法。
- 補助成分をスキャフォールドと合わせるステップをさらに含み、補助成分は、銀粒子または脱灰骨基質(DBM)を含む、請求項1から56のいずれか1項に記載の方法。
- (i)マトリックス材料およびプライマーコーティングを含むスキャフォールドであって、
スキャフォールドのプライマーコーティングは、ポリマーを含み;
スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続もしくは不連続コーティングを含み;
スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド;または
(ii)マトリックス材料を含むスキャフォールドであって、
スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド
を備える、請求項1から57のいずれか1項に従って生成されるミネラルコーティングされたスキャフォールド。 - (A)マトリックス材料およびプライマーコーティングを含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、
(i)スキャフォールドのプライマーコーティングは、ポリマーを含み;
(ii)スキャフォールドのプライマーコーティングは、連続もしくは不連続コーティングを含み;
(iii)スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド;または
(B)マトリックス材料を含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、
(i)スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド。 - マトリックス材料を含むミネラルコーティングされたスキャフォールドであって、スキャフォールドのミネラルコーティングは、板状ナノ構造およびカーボネート置換カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト成分を含む、スキャフォールド。
- プライマーコーティングが、吸収性薄膜を備える、請求項58または59に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。
- ミネラルコーティングが、
(i)約9%〜約100%のヒドロキシアパタイト;約90%〜約100%のヒドロキシアパタイト;もしくは約97%のヒドロキシアパタイト;
(ii)約0%〜約30%のリン酸八カルシウム;約0%〜約3%のリン酸八カルシウム;もしくは約3%のリン酸八カルシウム;
(iii)約2%から約100%の間の空隙率;もしくは約20%から約28%の間の空隙率;
(iv)約1nmから約3500nmの間の孔径;もしくは約100nmから約350nmの間の孔径;
(v)約0.1〜約18のCa/P;約1.1〜約1.76のCa/P;約1.67〜約1.76のCa/P;約1.1〜約1.3のCa/P;もしくは約1.37〜約1.61のCa/P;または
(vi)約9%〜約100%の結晶化度;約90%〜約100%の結晶化度;もしくは約96.5%の結晶化度
を備える、請求項58から60のいずれか1項に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。 - 補助成分をさらに含み、補助成分は、銀粒子または脱灰骨基質(DBM)を含む、請求項58から62のいずれか1項に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。
- 補助成分が、脱灰骨基質(DBM)を含み、スキャフォールドが、DBMを含まないミネラルコーティングされたスキャフォールドと比較して、改善された骨誘導特性を示す、請求項63に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。
- スキャフォールドが、抗微生物、抗菌、生物抑制、または抗感染症特性を提供するのに効果的な量の銀粒子を含む、請求項63に記載のミネラルコーティングされたスキャフォールド。
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