JP2012500663A - 極低周波電磁場を用いる疾病の診断およびスクリーニングのための方法および装置 - Google Patents

Abstract

極低周波電磁場（特に極低周波交流）の測定および解析によって、生きている有機体における疾病状態の診断またはスクリーニングを行うための新規な方法および装置。そのような場の測定は、身体上もしくは身体中の単一の点または幾つかの試験点において実行され、１つ以上の参照と比較される。時間を通じて変化する電磁場における情報は、収集され、次いで、評価されている組織の疾病状態についての情報を提供するための診断アルゴリズムまたはスクリーニングアルゴリズムによって処理される。

Description

開示するのは、極低周波電磁場の測定および解析によって、生きている有機体における疾病状態の診断またはスクリーニングを行うための新規な方法および装置である。そのような場の測定は、身体上もしくは身体中の単一の点または幾つかの試験点において実行され、１つ以上の参照と比較される。時間を通じて変化する電磁場における情報は、収集され、次いで、評価されている組織の疾病状態についての情報を提供するための診断アルゴリズムまたはスクリーニングアルゴリズムによって処理される。

生体、臓器系、および細胞の生物学的活動によって、測定可能な電磁気作用が生成されることは十分認められている。スペクトルの一端は神経組織の高周波作用（交流）であり、他端は異常細胞または組織成長を示すとの仮説がある定常状態（直流）作用である。例えば、高周波（交流；ＡＣ）電磁場測定に医療用途が存在することは、脳波計および心電計装置に明らかである。より最近では、直流（ＤＣ）場が癌診断の方法として研究されている。例えば、ビー．エッチ．ヒルシュヴィッツ（Ｂ．Ｈ．Ｈｉｒｓｃｈｏｗｉｔｚ）による特許文献１およびエム．エル．ファオペル（Ｍ．Ｌ．Ｆａｕｐｅｌ）による特許文献２では、疾病の診断またはスクリーニングのためにＤＣ電位の測定および解析を行うための装置および方法が想定されている。これらの発明では、極低周波交流（ＡＣ）帯における情報は、時間を通じて取得された多数の信号を平均化することによって濾波される。より高い周波数の情報は、アクティブもしくはパッシブなデジタルフィルタまたはアナログフィルタを用いて濾波される。この手法は他にもデービス（Ｄａｖｉｓ）による特許文献３およびストローラ（Ｓｔｏｌｌｅｒ）らによる特許文献４において示されている。特許文献３は、例えば、被験者に当てた２つの電極間に発生した起電力を測定することによる癌の診断について開示している。

測定値が、上述の特許文献１および特許文献２やフリーマン（Ｆｒｅｅｍａｎ）による特許文献５およびバイ（Ｂａｉ）による特許文献６に想定されているように、身体上の幾つかの試験点から取得される場合、複数の試験点からの平均化したＤＣ電位の比較が特に興味深い場合がある。さらにまた、上述の特許文献２によって詳細には開示されているように、平均化したＤＣ電圧が判別関数解析によってさらに解析される場合がある。

ＤＣ電位しか用いないこれらの疾病診断技術では、身体上の各試験部位からの測定値が１つに平均化および／または濾波されることによって処理は容易となるが、情報（例えば、低周波交流情報）が犠牲となる。残念なことに、この情報の損失によって、多くの疾病状態の診断の精度が損なわれる場合がある。例えば、ＤＣ電位の解析を伴う臨床研究の公報では、大きな（触知可能な）癌についてはある程度の診断精度があり得るものの、同じ手法によって小さな（触知可能でない）癌には比較的効果がなさそうであると示されている。疾病状態を早期に検出することで患者の生存のための最良の機会が与えられることは十分に認められるので、従来の開示を越えてこの性能が改良されることが示されている。さらに、電位場解析に用いられる従来のパターン認識技術は、生体系およびその疾病状態の複雑性を考慮しないという点において、過度単純化されている場合がある。この点について、悪性腫瘍の生物学およびそれに伴う電磁気活動は、例えば、時間を通じて変化することが知られている。有効性を最大化するために、電磁場の測定に基づく新規な診断およびスクリーニングの手法は、電気活動（例えば、極低周波交流場）における短期変化と、疾病状態が進行するにつれ生じる、より長期の変化との両方を考慮する必要がある。さもなければ、診断を不正確なものとする大きな欠点を生じる。

例えば、上皮組織層を通じるイオン輸送を制御する通門機序が病気の状態と病気でない状態との間で異なることがあるため、または他の理由のために、極低周波交流（ＥＬＦＡＣ）における変化は良性腫瘍と悪性腫瘍とで異なる場合がある。悪性の上皮細胞は、上皮層を通じてイオンおよび流体を輸送する能力を（様々な程度まで）失うことが知られている。これは、電気信号の解析を平均化および／または濾波の行われた１つのＤＣ成分に制限することによって失われる、時間を通じて変化する低周波現象である。

加えて、より長い期間を通じた変化では、小さな悪性腫瘍の電磁気的挙動は、より大きな腫瘍の挙動とは非常に異なる場合のあることが示されており、より大きな腫瘍では、腫瘍核内の組織破壊の結果として酸化還元電位を生じることが分かっている。別の因子は、より小さな腫瘍は代謝活性がより高く、したがって、より大きな腫瘍と比べ比較的脱分極していることである。

米国特許第４，３２８，８０９号明細書 米国特許第４，９５５，３８３号明細書 米国特許第４，４０７，３００号明細書 米国特許第４，５５７，２７３号明細書 米国特許第４，４１６，２８８号明細書 米国特許第４，４８６，８３５号明細書

したがって、重要な電磁気変化の解析において、疾病状態の診断およびスクリーニングを最高のものとするために、これらの因子を考慮する必要がある。

疾病状態の診断およびスクリーニングのための１組の新規なパターン認識出力の形態による、時間を通じて電磁気情報を統合するための新規な改良された方法および装置を開示する。パターン認識に対する重要な診断入力は、本明細書では極低周波交流（ＥＬＦＡＣ）と呼ばれる。そのような方法および装置は、生きている有機体上または中の病変組織の領域からの電磁気活動を測定および解析するように動作する。

さらに、疾病状態が進行するにつれて生じる生物学的変化を考慮するパターン認識のための新規な改良された方法および装置を開示する。これは、非電磁気情報（例えば、腫瘍の撮像調査または触診によって示される病変組織の大きさまたは面積）を電磁気情報と統合することによって達成される。

さらに、有機組織と測定装置との間の界面におけるノイズによる電磁気活動から重要なＥＬＦＡＣ活動を識別し診断的に区別するための新規な手段を開示する。これは、生体から測定可能な信号が得られるが、ＥＬＦＡＣ活動のノイズの最小化が達成され、したがって診断的に有用な状態であることを示す信号の部分のみを記録および解析する点からのＥＬＦＡＣ活動の定常測定を行うことによって達成される。これは被験者毎に変化することが期待されるので、本発明によって、パターン認識を用いて、ノイズの最小化された性能を判定する新規な手段を開示する。

一部の実施形態では、本発明では、疾病状態における生きている有機体の臓器系をスクリーニングするための新規な改良された方法および装置を提供する。一部の実施形態では
、ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣは、前立腺または乳房など、臓器系を伴う幾つかの位置から記録される。得られた情報は、疾病に関連する他の症状が観察可能でない臓器系に疾病状態が存在するか否かを判定するために、非線形パターン認識技術を用いて解析される。スクリーニング精度における改良は、暦年齢または臓器の特性値（例えば、大きさ）情報など被験者の変数をＥＬＦＡＣデータと共にスクリーニングパターン認識プログラムへ統合することによって達成され得る。

さらなる本発明の実施形態では、悪性の疾病状態のＥＬＦＡＣ診断のための新規な改良された方法を提供する。この実施形態では、悪性活動を有すると疑われた組織上または組織付近の位置からのノイズの最小化されたＥＬＦＡＣの記録が、ＥＬＦＡＣデータを疑わしい組織の既知の症候学（腫瘍の大きさ、撮像調査からの疑わしさのレベル、対象の年齢など）と組み合わせる特定の非線形パターン認識プログラムを用いて解析される。この手法の目的は、発癌、腫瘍成長、転移中に生じる進行する生物学的変化と、その結果として生じる電磁気学的変化との間の相互作用を利用することである。乳房または手足など、測定装置によって２つの臓器系にアクセス可能な状況では、疑わしい乳房または手足を影響のない、すなわち、反対の乳房または手足との比較を用いて、１組の内部コントロール測定を行うことが可能である。同様に、コントロールまたは参照点は外部の生理食塩水の溶液であってもよく、任意の電圧オフセットが測定系の外部で較正される。

本発明の幾つかの実施形態の装置のブロック図。 図１の装置における電極の部分図。 図１の装置における電極の部分図。 ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号を取得するために用いられる、図１の装置の測定動作のフローチャート。 疾病判定パターン認識プログラムの入力および出力を表すフローチャート。 皮膚／電極の平衡化による擬似電磁気活動とノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号との間の区別を示す図。 本発明の幾つかの実施形態によって用いられるパッシブ２極バンドパスフィルタの概略図。 本発明の幾つかの実施形態によって用いられるアクティブ２極バンドパスフィルタの概略図。 本発明の幾つかの実施形態において用いられるバンドパスフィルタの周波数応答を示すグラフ。

本発明の一部の実施形態による装置のブロック図を図１に示す。この装置は、ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣデータを取得および解析し、それらのデータを他の情報と統合して疾病診断を生成するために必要な機能を実行する。例示の目的で、装置１０が皮膚癌の診断のための構成されているように説明するが、この方法および装置は再構成され、生きているヒトもしくは動物の他の部分または組織（乳腺、前立腺、結腸、肺、鼻咽頭、または他の臓器系など）のスクリーニングまたは診断を行うために同様に用いられることが可能であることが認められる。

図１では、ヒト被験者の皮膚表面１２は、右前腕上に視認される疑わしい病変１４を有する。病変の臨床検査は曖昧であり、より多くの一定の診断が必要である。この場合、病変の位置は既知であるので、複数のセンサアレイ１６が疑われる領域に当てられ、参照センサが反対の（左の）前腕（図示せず）上の鏡像位置に当てられる。反対の前腕が参照として用いられていることに留意されたい。他の例では、参照は食塩の溶液もしくは他の外部参照標準、同じ臓器の病気でない部分、またはその患者の病気でない他の組織であって
よい。しかしながら、説明の目的で、乳癌のスクリーニングの場合におけるように、病変１４の領域は既知でないと仮定する。この状況では、複数の電極からなる大きなアレイ１６を用いて、２つの乳房間のＥＬＦＡＣ活動における非対称性によって示される、いずれかの乳房の上に生じる疑わしい領域を識別する。これは、本発明の装置および方法の様々な実施形態では、特定の用途に応じて、また、その用途が疾病のスクリーニングであるか診断であるかに応じて、様々な電極アレイの使用が想定されることを示している。同様に、記録センサ１６ｂの数は、特定の用途に応じて異なってよい。しかしながら、両方の例において、他の臨床情報と共にＥＬＦＡＣデータのパターン認識を用いて、有意な疾病が検出される。アクセスされると、アナログ電磁信号はバンドパスフィルタ１８を通過し、アナログ−デジタル変換器２０においてデジタル形態に変換され、ＣＰＵ２２においてＲＯＭ２４およびＲＡＭ２６を用いて処理され、最終的に２８において表示される。処理中、測定された値は基準値と比較され、所望の場合、他の特性値について調節される。この結果が次いで参照と比較され、スクリーニング活動の場合には疾病の可能性が示唆され、既知のパターンの診断の場合には疾病の可能性および種類が示唆される。本発明を記載する実際の工程を、続いて、図２，３，４に関連してより詳細に示す。

ＥＬＦＡＣ感知電極は、用途に応じて、個別にまたは１組のセンサとして、粘着性の可撓性の裏打材上に適用可能である。両方の場合において、測定値における重複が最小化されるように、電極の有効間隔は維持される必要がある。例えば、個々のセンサ１６ｂの間の距離は、皮膚または他の組織に接触しているセンサ面積の直径の２倍以上である必要がある。センサ１６ｂが個別に当てられる場合、技術者は、適切な距離を用いてセンサを配置するように訓練される必要がある。理想的には、電極１６ｂは、相異なる金属の反応による有意なバッテリ効果を生じない種類である必要がある。最新の電極は液体ゲルではなく固体ゲルを有するが、この固体ゲルは角皮層を貫通しないので、信号対雑音は最適ではない。別の手法は、測定装置１０に接続された電気リード３２を有する銀または他の導電性部品３０からなる感知電極である。この電気接続は、導電性頂部ピース３４によって銀部品３０に対し固定されている。塩化銀３６の薄層が銀部品３０の表面上に堆積される。この系が、非導電性のプラスチック、すなわち、プラスチック裏打シート３８に埋め込まれる。臓器の組織１２と塩化銀表面３６との間の界面は、ローズ・ラブズ社（Ｒｏｓｅ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．）製のシナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）電極クリームなど、既知の種類の準液体の電極クリーム、ペーストまたはゲル４０によって仲介される。電極クリーム４０の第１の目標は、皮膚１２の電気抵抗性の角質層を通じる導電性経路を提供することである。これに代えて、本発明では、既知の種類の記録微小電極または記録小電極（例えば、ベックマン・コールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．；カリフォルニア州フラートン（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ））を用いることによって、または裏打シート上に複数の針電極からなるアレイ（皮膚１２の角質層を越えてちょうど貫通するが、組織の損傷を生じないほど小さな直径である）を用いることによって、皮膚１２の角質層が機械的にはかされる（ｂｒｅｅｃｈ）ことが想定される。この代替の電極設計は図２Ｂの４２に示されており、導電性クリーム、ペースト、またはゲル４０の使用が不要である。この実施形態では、導電性部品３０は多数の小さな貫通する銀電極または白金電極４２を備え、それらの電極は自身のリードに接続されており、このリードは測定装置１０に接続されるか、または測定装置１０に接続された１つのリード（図示せず）にまとめられる。

これに代えて、角皮層（皮膚の電気抵抗の９０％超の原因である）はレーザ光または加熱したワイヤを制御して用いることによって除去されてもよい。この流儀では、電磁スペクトルの近赤外線領域におけるレーザ光を色素の薄層上に集中させることが可能であり、これによって光エネルギが吸収され、下の真皮に貫通することなく、角皮層を消失させる。大きさの異なる１つ以上の孔が、この手法または他の適切な手法により形成されてよい。角皮層をこのようにして選択的に損ねた後、その部位の上に電極が配置され、ＥＬＦＡＣ電位が測定される。この例では、このように形成された１つ以上の孔に、電極クリーム
またはゲル４０を必要とせず、また、針電極４２を必要とせずに、１つ以上の電極１６が直接配置されることが可能である。

測定装置１０は、被験者１２に付けられる電極リード３２を有する複数の記録入力部を備える。参照リードは患者において病気でない領域に付けられるか、または生理食塩液その他の参照標準の外部の溶液に付けられる。この例では別個の参照電極の使用について示すが、各記録電極が他の電極の参照電極を兼ねることも可能である。この実施形態では、１つを除く各記録電極が他の電極に対し走査される。次に、各記録電極が参照電極としても機能するまで、別の「記録」電極が参照電極となるように自動的に選択される。これによって、各記録電極について複数の測定値が生じるので、各記録チャネルの代表として、算術平均値、中央値、または最頻値が取られてよい。

測定装置１０は、選択的なバンドパスフィルタ１８を利用して、例えば、０．０１Ｈｚ〜０．１Ｈｚの周波数範囲におけるＥＬＦＡＣ信号の解析を行うことが可能である。癌診断についてのこの例では、この特定の周波数範囲内の信号を利用するが、本発明では、診断またはスクリーニングされる疾病の種類に応じて、他の低周波範囲に対し高感度なバンドパスフィルタを用いることも想定される。一般に、より高周波数の範囲は、皮膚による電気抵抗がより大きな場合（例えば、乳癌を検出するには回避される必要がある）に適用される。食道、肺、または子宮頚部など身体内部の裏側に発生する癌には、この問題は存在しないので、真の交流（すなわち、より低い周波数。研究が実施されるまで実際の数字は分からない）に近づけられる。バンドパスフィルタ１８は、このための方法に記載されるように、既存の設計の１つ以上のフィルタを含んでよい。

バンドパスフィルタは、原理的には、ローパスフィルタおよびハイパスフィルタをカスケード状に組み合わせることによって構築可能である。図６には、そのようなフィルタを示す。第１の部分（Ｃ_１Ｒ_１）は高周波信号を通過させるが、第２の部分（Ｃ_２Ｒ_２）は低周波数を通過させる（すなわち、高周波信号を退ける）。しかしながら、このフィルタは、第２の部分が第１の部分に負荷を与えるので、ハイパスフィルタおよびローパスフィルタの単純なカスケードとは考えられない。その結果、全体的な伝達関数は、単純に、ハイパス部分およびローパス部分のそれぞれの伝達関数の積ではない。

上述のフィルタの例は、増幅器を利用しないので、パッシブフィルタと呼ばれる。そのようなフィルタの欠点は、利得が存在しないこと、また、負荷抵抗Ｒ_Ｌが伝達特性に影響を与えることである。低周波数〜中周波数用途のためのフィルタを製造するよりよい手法は、演算増幅器を用いることである。そのようなフィルタはアクティブフィルタと呼ばれる。アクティブフィルタの利点は、増幅を行えること、またフィルタの特性値を負荷とは無関係にできることである。

単純なアクティブバンドパスフィルタ（２極システム）を図７に示す。その利得の周波数応答（ボーデ（Ｂｏｄｅ）グラフ）を図８に与える。
バンドパスフィルタは、入力リード３２の各々における信号を別個に濾波し、次いで、濾波された信号の各々を別個のチャネルを介して複数入力アナログ−デジタル変換器２０に通過させる。これに代えて、バンドパスフィルタリングは、アナログ−デジタル変換後のデジタルドメインにおいて生じてもよい。加えて、バンドパスフィルタ１８は、各チャネルに別個の濾波機構を構成して、そのチャネルについてのみ濾波を行ってもよく、各々の濾波された出力はアナログ−デジタル変換器２０の入力に接続される。

アナログ−デジタル変換器２０は、理想的には、多入力多重化が可能である（ナショナル・セミコンダクター社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ，Ｉｎｃ．）製のＡＤＣ８０８など）。乳癌スクリーニング用に想定されるものなど、非常に大きな測
定アレイには、２つ以上の多入力アナログ−デジタル変換器が必要な場合があり、この変換器の正確な数は、チャネル変換器の性能と、特定の用途に必要なチャネル数とによって決定される。

アナログ−デジタル変換器２０は、各チャネルのアナログ信号をデジタル信号に変換し、このデジタル信号が別個の出力チャネルを介して中央処理装置２２の複数の入力に中継される。中央処理装置は、より大きな制御システムの構成要素であり、この制御システムはＲＡＭ２４およびＲＯＭ２６も備える。中央処理装置２２のコントロールの記憶されているプログラムは、信号の取得およびサンプリングのレートを制御し、次いでデジタル入力データを処理して、試験された組織の疾病状態に関する使用者に対する出力を生成する。他の関連データ（患者の年齢または病変の大きさなど）は、標準的なコンピュータキーパッドまたは従来型の接触感知スクリーンその他の入力装置または方法を用いることによって入力可能である。中央処理装置は、次いで、予めプログラムされたパターン認識アルゴリズムを用いて、この情報をＥＬＦＡＣデータと統合する。使用者に対する最終的な出力は、次いで、コンピュータモニタまたはプリンタなど、表示装置２８に供給される。この出力は、ネットワークまたは他のメモリシステムに局所的または遠隔的に記憶されることも可能である。この出力は、特定の用途に応じて、現在の疾病状態の確率に関する数値的な回答、関心対象の疾病が存在するか否かに関する肯定／否定の回答、またはその疾病の重症度を示すスカラー結果、および／または偽色彩画像を構成してもよい。

ＥＬＦＡＣ装置の機能および動作は、基本的な方法を具体化する工程の２つの例から理解される。第１の例には疾病スクリーニングのための方法を要約し、第２の例には診断フォーマットを用いる本発明の特性を示す。

スクリーニングの場合、被験者が無症候性であるので、病変の位置および配置は識別可能でない。この場合、関心対象の部位の表面１２のいずれかに電極１６の比較的大きなアレイが配置される。疑わしい部位を皮膚を通じて外部的に評価することが可能である場合、電極は皮膚上に配置される。より侵襲的な施術が指示される場合、電極は被験者の臓器または部位に内部的に配置される。乳癌スクリーニングの場合、使用者は、悪性腫瘍が存在するか否か、またどこに存在するのか知らないので、好適には、両乳房の表面全体が測定される。電極アレイ１６が配置されると、参照電極は、組織の病気でない領域上または参照標準中に配置される。次いで、参照電極と測定電極１６の各々との間のＥＬＦＡＣ活動が即座に測定され、帯域濾波されて、所与の被験対象から診断的に有用なＥＬＦＡＣ読取値が取得されたか否か、またいつ取得されたかを判定する予めプログラムされたアルゴリズムによって処理される。この時点では、波形中の個々の電圧読取値は各々パターン認識のために保持されている。これは従来の技術とは異なる。従来の技術では、アクティブ濾波と時間を通じて得られた複数の信号の算術平均化との組み合わせによって、装置は低周波交流情報にまで濾波を行う。従来の具体化において取られた手法は、この選択的なローパス濾波および信号平均化を利用することによって、代表的な直流（ＤＣ）成分のみを識別することであった。したがって、ＥＬＦＡＣ成分における情報が解析されることはなかった。

診断の解析の場合、センサ１６は疑わしい部位（病変など）に配置される。電極の数およびその配置は、部分的には疑わしい部位の大きさに依存する。一般的には、疑わしい部位および一部の包囲組織を解析する必要がある。スクリーニング処理の場合のように、参照電極は参照サイトまたは参照標準に配置される。参照部位は、鏡像部位（例えば、左腕／右腕）の相当する位置であってもよく、同じ臓器または組織の病気でない部分であってもよく、または病気でない他の組織であってもよい。参照電極と測定電極１６の各々との間のＥＬＦＡＣ活動は、スクリーニングについて上述したのと同様に処理される。

ノイズが最小化され、したがって診断的に有用なＥＬＦＡＣ信号が所与の被験者から取得されたか否か、またそれはいつかを判定するために、最後の電極が被験者上に配置された時から代表的なＥＬＦＡＣ信号が取得されるまで、それらの信号が連続的に監視される必要がある。ノイズは皮膚の角皮層の電気抵抗特性のために皮膚／電極界面において生じることが認められる。皮膚表面の電極が表面下の臓器系によって生じる電磁場の有効な変換器であるためには、角質障壁がはかされる必要がある。しかしながら、最も導電性の大きな電極ペーストおよびゲルを用いた場合でも、信号の平衡に達するには時間が掛かる（所与の被験者について数分間またはそれより長い）。しかし、より問題なのは、平衡化の時間は個々人で有意に異なり、１人の個人であっても時および／または試験部位の位置が異なると異なることがあるという事実である。これは、経皮的な活動に関連した表皮抵抗その他の因子は個々人で変化するためである。従来では、電磁場測定のタイミングおよび継続時間は予め定められており、機械に組み込まれており、各々の被験者に対して本質的に同じであった。これによって、一部の被験者は平衡化が完了する前に測定されることがあるので、診断の誤差を生じることがあり、その場合、測定され解析されるのは信号ではなくノイズである。本発明では、ＥＬＦＡＣ活動の連続的な測定および監視によって、この問題を回避する。これは、個々人の安定性について、各入来信号を解析することによって達成される。例えば、信号平衡化の未完了は、典型的には、測定電極が当てられた直後、角質層が導電性ペーストまたはゲルによって貫通される過程にあるときに見られる、次第に減少する（増加はしない）電位として現れる。最終的に、平衡化が完了すると、ゆっくり増減するＥＬＦＡＣ電位の情報を有する信号が観察される。一部の実施形態において、本発明では、平衡化が起きたことを示す特徴的なＥＬＦＡＣ波形を中央処理装置２２のパターン認識ソフトウェアが識別するまで、電磁信号の記録および解析を開始しない。これは、記録する時および期間が予め設定されておらず、各被験者について同じでないことを意味しており、試験される各被験者について信号対雑音が最大となるまで電磁気活動の記録および解析が始まらないことを意味する。したがって、各患者および各施術は、各患者の各試験においてノイズの最小化されたデータが得られるように、個別にかつ独立に評価される。一部の実施形態では、平衡中に取得された信号は、記録されても、スクリーニングまたは診断の解析において用いられなくてよい。

上述のように、ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号が識別されると、それらの信号は記録され、解析用にＲＡＭメモリ２６に保持される。予めプログラムされた解析ソフトウェアは、次いで、人工ニューラルネットワークまたは分類決定木（例えば、ＣＡＲＴ）など、既知の種類の非線形パターン認識技術を用いる。詳細には、所定周波数範囲内の記録された電圧はすべて、患者の年齢、病変の大きさ、乳癌（または、スクリーニングされている疾病）の家族歴、画像調査の結果など随意の対象変数と共に、パターン認識プログラムへ供給される。本発明では、これらのおよび他の主要変数に基づく被験者の部分集合に対し、異なるパターン認識プログラムが用いられることが想定される。例えば、一部の実施形態では、ホルモン環境の差のために悪性の乳房腫瘍の生物学的活動は閉経前の女性では閉経後の女性と異なる場合がある。それらの差を解析において考慮することが可能である。触知不能な小さな乳癌は、より大きな腫瘍より代謝活性がより高い場合があり、その中核は壊死する場合が多い。同様に、皮膚損傷の代謝活性は物理的な外観に関連する場合があり、より暗く、突起した黒子様構造のように見える病変ほど代謝活性が高くなり得る。

図３のフローチャートには、皮膚損傷の診断のための入力、中央処理、およびパターン認識プログラムの出力の例を提供する。開始スイッチ４４は、中央処理装置２２の動作を開始させ、処理動作４６を初期化する。この初期化処理によって、装置１０の様々な構成要素は動作モードとなる（アナログ−デジタル変換器２０からデータ４８を読み取るための制御レジスタのリセットおよび作動を含む）。従来技術の装置とは対照的に、この発明では、４８において所定の複数の測定期間を初期化しない。代わりに、５０において平衡
化が完了し、各記録チャネルにおいて診断上有用なＥＬＦＡＣが識別されるまで、データが連続的に読み取られる。５０におけるデータの継続的な評価は、ほとんどまたはすべてのチャネルがノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号を運ぶと判定されるまで、循環して工程４８へ戻る。

図５には、時間および振幅の関数として電磁気のデータを表す。４８においてデジタル化されたＥＬＦＡＣ信号は、５０において、ノイズ１１２によって不明瞭であるか、ノイズの最小化された状態１１４に達したと判定される。ノイズの最小化された状態１１４に達した信号のみが５２において記録（保存）され、５４における処理のために記憶される。

相当数のチャネルが妥当な量の時間内（例えば、約１５分以内）にノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号を送ることは不可能であると判定されると、動作は停止され、中央処理装置２２は出力表示装置２８を介し、医療技術者が接触点を点検するまたは他の問題解決法を用いるための命令を送る。一部のチャネルがノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号を送信することが不可能である場合、非送信チャネルの数が有意でない限り、そのような信号を送ることが可能なチャネルが用いられる。すなわち、ほぼすべてのチャネルが送信している場合、その送信しているチャネルが用いられる。「ほぼすべて」とは、全チャネルのうちの９０％以上がノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号を送ることが可能であることを意味する。

ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ信号が識別されると、それらの信号はキャプチャされ、メモリ５４に記憶される。これは、平均化されたＤＣ成分のみが処理のためにメモリに記憶される従来技術の装置とは対照的である。パターン認識モジュール５８には、ＥＬＦＡＣデータおよび患者の変数（患者の年齢、病変の大きさまたは形状、画像調査による疑わしさのレベルなど）５６を統合してパターン認識結果６０を取得する人工ニューラルネットワークまたは決定木など既知の種類の非線形パターン認識プログラムが組み込まれており、この結果によって、疑わしい病変が悪性であるか否か（診断モードにおいて用いられる）、または臓器系が不顕性の悪性腫瘍を有する可能性があるか否か（スクリーニングモードにおいて用いられる）の確率通知６２に至る。得られる確率通知は、０．０５（５％）など一定の値を超える場合、６４における癌（ＣＡＮＣＥＲ）を示すために用いられ、この値を超えない場合、図４の６６におけるように癌でない（ＮＯ ＣＡＮＣＥＲ）を示すために用いられる。この表示、またはその元となる確率その他の解釈は、モニタまたはプリンタなどの表示装置に出力される、および／またはメモリに記憶されることが可能である。本発明が診断モードにおいて利用される場合、先験的に高い疾病有病率を有する症状集団では、偽陰性結果（すなわち、癌の見逃し）を最小化するように、癌を示すためのカットオフ限界確率を低下させてもよい。一方、先験的な疾病有病率が比較的低いスクリーニング設定において本発明が利用される場合、７６における処理は、より高いカットオフ限界確率において癌を示すように較正されてもよい。特定の用途に応じて、６４または６６における使用者に対する出力は、癌または癌でないことを示すことに加え、診断が正確である確率もしくは可能性、または疾病の重症度を示すスカラー出力を示してもよい。出力６４または６６が生成されると、プログラムは６８において終了する。

５８におけるパターン認識モジュールの構成の一例を、図４に与える。パターン認識プログラムは７０において開始する。対象の臨床情報は、５６においてキーパッドなどの標準的な装置を介して、または接触感知スクリーンもしくは任意の適切な入力装置上のメニューから入力され、シーケンスにおける初期の複数の工程を構成する。例えば、７２において、被験者が閉経前であるか後であるかに応じてプログラムは分岐し、被験者が閉経前の場合、月経周期の何日目かに対応する数値が７４において入力される。プログラムは、被験者が月経周期のうちホルモンが活性な区分にある場合、７６において再び分岐する。
これは、全身的なホルモン変化によって疾病状態が影響を受けることが知られているためである。被験者がホルモンが活性な区分にある場合、パターン認識プログラムは、２つの鏡像の臓器系または位置７８の間（両手足の間または両乳房の間など）の点間ＥＬＦＡＣ電位により大きな重み付けを行うことができる。有意な差が７８において見出される場合、ＰＲＲ値６０は、癌のより高い確率を示し、それらの差が観察されない場合、８２または８４において結果の確率を決定するために波形特性８０（ＥＬＦＡＣ波の周波数、ピークおよび／または谷での電位など）が検査される。一方、患者が月経周期のうちホルモンが活性な区分にない場合、８６において症状の領域付近の電極部位（例えば、同じ乳房または手足の）からの最大の差がパターン認識プログラムによってより大きく重み付けられる。プログラムは、次いで、肯定応答が得られる場合、８８において出力確率に進むか、または、波形評価および続く確率出力のために８０に進む。このパターン認識値は、入力が７８に由来するか８６に由来するかに応じて異なってよい。

ここで図４の７２に戻ると、患者が閉経前でない場合、７４におけるような月経周期の何日目かに対応する値を入力することは当を得ていない。例示の目的で、９２において試験されている疑わしい病変が触知可能であるか否かに基づき、データフローが進行することが可能である。画像調査においてより正確な大きさ情報が利用可能である場合、それらのデータも用いられてよい。病変が触知可能でない場合、プログラムは進み、９４において疑わしい病変の領域における一般的な脱分極を（反対の乳房または手足から得られた測定値に対し）ＥＬＦＡＣ波が示すか否かを判定することに進み、９６において、または９８を介して１０４もしくは１０６において最終的な確率出力を与える。一方、９２において病変が触知可能な場合、１００においてパターン認識プログラムは、反対の乳房または手足に対する全脱分極に重み付けを行うのではなく、（例えば、同じ乳房または手足）の症状の領域付近の電極部位からの最大のＥＬＦＡＣ差に重み付けを行う。

ＥＬＦＡＣ差が９８において予めプログラムされたアルゴリズムによって判定されるプリセット閾値より大きい場合、１０６において疾病のより高い確率が示される。９４，１００における各々の場合、否定的な結果によって９８における波形の特性解析に至り、否定的な結果によって１０４における疾病のより低い確率の通知に至り、肯定的な結果によって１０６における疾病のより高い確率の通知に至る。

図４ではパターン認識フローチャートの一実施形態が提供されているが、本発明では、パターン認識モジュール５８に対し他の生物学的変数が追加されることも想定される。例えば、病変の触知性９２は閉経前の被験者に対する判定シーケンスにも統合されてよい。加えて、８０，８４，８６，９０，９６，１０２，１０４，１０６における確率通知は他の診断調査または以前のＥＬＦＡＣ試験からの疑わしさの指数のレベルと統合されてもよい。変数の数および種類は、疾病の診断またはスクリーニングの特定の用途に応じて異なる。例えば、疾病スクリーニングのパターン認識モジュールは、図４の触知性または大きさ９２などの病変特性を含まない。代わりに、対象年齢またはスクリーニングされる疾病状態の家族歴など、人口統計学的な変数により大きく依存する。

したがって、疾病の診断およびスクリーニングのために電磁場を利用することの有効性を最大化するために、異なる生物学的状況には、図４における７８，８２，８８，９４，９８，１００など、異なる判定カットオフ限界またはサブモジュール（例えば、ニューラルネット、決定木）が必要である。

本発明の方法および装置は、極低周波交流（ＥＬＦＡＣ）信号の生物学的に調整されたパターン認識を用いて疾病状態の診断およびスクリーニングを行う際、より高い精度を提供するように設計されている。信号は、既知のまたは疑わしい疾病部位を含む身体の複数の異なる部位から測定される。周期、ピーク、谷、傾き、および他の情報など、異なる部
位からの信号の情報を与える態様の比較結果は対象変数と統合され、上皮悪性腫瘍などの疾病状態の検出および診断を行う際により高い精度を提供する。

Claims (28)

1. 被験対象における疾病状態をスクリーニングまたは診断する方法であって、
   １つ以上のセンサ電極および１つ以上の参照電極を介して試験部位と参照部位との間において電磁周波数信号を取得する電磁信号取得工程と、
   センサ電極によって取得した信号の帯域濾波を行い、センサＥＬＦＡＣ信号を生成するセンサ信号生成工程と、
   参照電極によって取得した信号の帯域濾波を行い、参照ＥＬＦＡＣ信号を生成する参照信号生成工程と、
   前記ＥＬＦＡＣ信号に基づき疾病の可能性を判定する判定工程と、を含む方法。
2. 前記ＥＬＦＡＣ信号は判定工程における使用のために処理装置へ送られ、処理装置は判定した結果を表示装置に出力する、請求項１に記載の方法。
3. 判定工程は、周期、周波数、ピーク、谷、傾き、フラクタル次元、およびカオスから選択される１つ以上のＥＬＦＡＣ場波形測定値を比較する比較工程を含む、請求項１に記載の方法。
4. 比較工程はさらに、
   類似するセンサデータおよび参照データを低リスクの疾病状態と関連付ける工程と、
   相違するセンサデータおよび参照データをより高リスクの疾病状態と関連付ける工程と、を含む請求項３に記載の方法。
5. 参照電極は被験対象上において前記試験部位に招待されるか対称的な位置に配置される、請求項１に記載の方法。
6. 参照電極は参照標準溶液に接触している、請求項１に記載の方法。
7. 判定工程ではノイズの最小化されたＥＬＦＡＣデータが用いられ、該ノイズの最小化された状態は、平衡化期間中に前記センサ電極および前記参照電極においてＥＬＦＡＣ波形を連続的に測定することによって確立され、測定したＥＬＦＡＣ場のほぼすべてが平衡に達するとき、平衡化期間が終了し、ノイズの最小化されたデータが得られる、請求項１に記載の方法。
8. 比較工程は、ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣデータが達成されるまで実行されない、請求項７に記載の方法。
9. ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣデータはユーザの入力した生物学的対象変数と統合されて、パターン認識技術を用いて比較され、疾病状態の存在の確率はパターン認識の結果として判定される、請求項７に記載の方法。
10. 生物学的対象変数は、被験者の年齢、閉経期、月経周期の何日目か、疑わしい病変の触知性、疑わしい病変の大きさ、疑わしい病変の寸法、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の方法。
11. 生物学的対象変数は被験者の閉経期であり、それによって所与の被験者に対し用いられるパターン認識技術および波形値が判定される、請求項９に記載の方法。
12. 生物学的対象変数は被験者の月経周期の何日目かであり、それによって所与の被験者に対し用いられるパターン認識技術および波形値が判定される、請求項９に記載の方法。
13. 生物学的対象変数は疑わしい病変の触知性であり、それによって所与の被験者に対し用いられるパターン認識技術および波形値が判定される、請求項９に記載の方法。
14. 疑わしい病変の大きさまたは寸法によって、所与の被験者に対し用いられるパターン認識技術および波形値が判定される、請求項９に記載の方法。
15. 被験者の年齢によって、所与の被験者に対し用いられるパターン認識技術および波形値が判定される、請求項９に記載の方法。
16. 前記被験者において試験部位から遠隔の１つ以上の位置と前記参照部位との間でＥＬＦＡＣ波形データを検出し、解析する工程と、遠隔測定部位のＥＬＦＡＣデータと試験部位に位置する１つ以上のセンサ電極によって測定されたＥＬＦＡＣデータとの間の関係を比較する関係比較工程と、を含み、関係比較工程は、前記ＥＬＦＡＣデータの比較結果によって疾病状態の存在または不在を判定する工程を含む、請求項９に記載の方法。
17. 被験者上の遠隔位置にある前記感知電極は試験部位から離間している、請求項１６に記載の方法。
18. 電位測定値は被験対象の身体上または身体中の１つ以上の位置から連続的に取得される、請求項１に記載の方法。
19. 電位測定値は被験対象であるヒトもしくは動物の身体上または身体中の１つ以上の位置から同時にまたは同時発生的に取得される、請求項１に記載の方法。
20. センサ電極／参照電極の可能な組み合わせの各々についてＥＬＦＡＣ信号をグループ化する工程と、
    ノイズの最小化されたＥＬＦＡＣ測定値から取得された前記信号の代表値である代表測定値を算出する工程と、
    疾病の診断およびスクリーニングを行うために前記代表測定値を比較する工程と、をさらに含む請求項７に記載の方法。
21. 電極の接触を容易とするために、皮膚表面上に配置された色素層上にレーザ光を集中させることによって、前記試験部位および前記参照部位のうちの少なくとも一方において角皮層を除去する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
22. 被験対象上または被験対象中の試験部位における疾病の検出または診断を行うための装置であって、
    試験部位に接触するように設計された１つ以上のセンサ電極と、
    参照部位との接触のための１つ以上の参照電極と、
    ０．００１Ｈｚ〜０．１Ｈｚの周波数範囲内の極低周波交流（ＥＬＦＡＣ）を通過させるバンドパスフィルタと、
    電極から取得したデータの収集、解析、および記憶を行うように構成された処理手段と、を備え、
    センサ電極、参照電極は、バンドパスフィルタを介して処理手段に動作可能に接続されている装置。
23. 参照電極は感知電極と同じ種類であり、被験対象上または被験対象中の部位から離れた位置に配置されている、請求項２２に記載の装置。
24. 参照電極は生理食塩水の溶液または他の人工材料に接触している請求項２２に記載の装置。
25. 前記センサ電極および前記参照電極から各々ＥＬＦＡＣ信号を受信するように接続されたアナログ−デジタル変換器をさらに備え、
    処理手段は前記デジタル信号を受信するように接続されており、処理手段は前記デジタルＥＬＦＡＣ信号を比較して疾病の診断または確率のインジケータを生成するように動作する、請求項２２に記載の装置。
26. 前記センサ電極または前記参照電極のうちの少なくとも一方は、
    試験部位または参照部位の表面に電極を付着させる粘着性の外側部分と、
    内側部分と、を備え、内側部分は、試験部位にて皮膚の角質層または臓器系の外側の層を貫通可能な長さの１つ以上の微小電極または小電極をさらに備え、
    各微小電極または小電極は処理手段に動作可能に接続されている、請求項２２に記載の装置。
27. 処理手段は平衡化モジュールを含み、平衡に達すると処理がさらなる解析を実行するように各ＥＬＦＡＣ信号は平衡について解析される、請求項２２に記載の装置。
28. 処理手段はパターン認識モジュールを含み、センサＥＬＦＡＣデータは参照ＥＬＦＡＣデータと比較され、疾病状態が存在する可能性に関連付けられる、
    請求項２２に記載の装置。

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