JP2012193166A - 抗paf活性を有するビオチニル化ペプチド化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Tyr-Lys-Asp-Gly、Tyr-Lys-Asp-Lys-GluまたはTyr-Lys-Gly-Lysのアミノ酸配列を有するペプチドにビオチンが付加されており、生体内において血小板活性化因子(PAF)およびリゾPAFと結合してPAFのPAF作動性受容体結合を阻害するビオチニル化ペプチド化合物と、このビオチニル化ペプチド化合物を有効成分とする抗炎症剤。
【選択図】なし
Description
(A)酸化LDL認識ペプチドがPAFの用量に依存した結合性を示すこと。
(B)上記ペプチドが培養血管内皮細胞においてPAFによる細胞障害誘導活性を強く抑制すること。
(C)上記ペプチドがPAFの前駆物質であり代謝物でもあるリゾPAF(1-O-アルキル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)の用量に依存して結合すること。
(D)ラットを用いて上記ペプチドのPAF誘発炎症抑制試験(in vivo試験)を行ったが、生体内での抗炎症効果は不十分であり、満足すべき結果は得られなかったこと。
(1)Tyr-Lys-Asp-Gly(配列番号1)、Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu(配列番号11)またはTyr-Lys-Gly-Lys(配列番号12)のアミノ酸配列を有するペプチドにビオチンが付加されており、生体内において血小板活性化因子(PAF)およびリゾPAFと結合してPAFのPAF作動性受容体結合を阻害するビオチニル化ペプチド化合物。
(2)Tyr-Lys-Asp-Gly(配列番号1)のアミノ酸配列を有するペプチドが、配列番号2における第12-15位配列(Tyr-Lys-Asp-Gly)の少なくとも前後1アミノ酸残基を含む請求項1のペプチド化合物。
(3) 請求項1または2記載のビオチニル化ペプチド化合物を有効成分とする抗炎症剤。
P29:IKNASLSWGKWYKDGDKDAEITSEDVQQK(配列番号2)
P24: LSWGKWYKDGDKDAEITSEDVQQK(配列番号3)
P21:IKNASLSWGKWYKDGDKDAEI(配列番号4)
P16: LSWGKWYKDGDKDAEI(配列番号5)
P11: WGKWYKDGDKD(配列番号6)
P9: WGKWYKDGD(配列番号7)
P6: WYKDGD(配列番号8)
P4: YKDG(配列番号1)
一方、特許文献3によれば、以下のペプチド(P15、P7)は酸化LDLに対する認識・結合能を持たない。
P15:IKNASLSWGKWYKDG(配列番号9)
P7: YKDGDKD(配列番号10)
すなわちこれらのペプチドP15、P7はYKDG配列のN末端側またはC末端側のいずれか一方にのみ他のアミノ酸残基を有するペプチドであるのに対して、酸化LDL認識・結合能を有するペプチドP29、P24、P16、P11、P9、P6、P4は、YKDG配列単独または配列番号2におけるYKDG配列の少なくとも前後1アミノ酸残基を含むペプチドである。従って、本発明に使用するペプチドは、最短でYKDG配列からなるペプチド(P4)、または配列番号2におけるYKDG配列の少なくとも前後1アミノ酸残基を含む、最長で29アミノ酸残基からなるペプチド(P29)である。
N末端ビオチニル化ペプチド化合物:
P21ペプチド(配列番号4)およびP4ペプチド(配列番号1)のそれぞれのN末端をビオチニル化したペプチド化合物(以下、N末端ビオチニル化P21、N末端ビオチニル化P4)を合成し、純度95 %以上として精製した(高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析により確認)。図1にN末端ビオチニル化P21、N末端ビオチニル化P4の配列およびビオチンの構造を示した。
PAFおよびリゾPAF:
PAFは1-O-ヘキサデシル-2-アセチル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(PAF C-16、Enzo Life Sciences(BIOMOL)、L-100)を用い、またリゾPAFは1-O-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C-16、Cayman Chemical Company、60906)を用いた。
N末端ビオチニル化P21のPAFおよびリゾPAFに対する結合解析を、時間分解蛍光法を用いて行った。具体的には、96ウェルマイクロプレートに各濃度のPAFまたはリゾPAF(各0〜30 μM)を100 μlずつ添加して4℃で1晩静置した後、各ウェルをpH 7.4のPBSで3回洗浄した後、PAF、リゾPAF固定化プレートの各ウェルをSuperBlockR Blocking Buffer (サーモサイエンティフィック社)によりブロッキングした。さらに各ウェルをPBSで3回洗浄し、N末端ビオチニル化P21(1 μM)各100 μlを添加して37℃で30分間反応した後、PBSで1,000倍に希釈したユーロピウム標識化ストレプトアビジン(パーキンエルマー社)各100 μlを添加し、室温で30分間反応させた。PBSで8回洗浄した後、DELFIA enhancement solution(パーキンエルマー社)を各ウェル100 μlを添加し、ユーロピウムの時間分解蛍光をWallac ARVOsx 1420 Multilabel counter(パーキンエルマー社)を用いて測定した(励起波長340 nm、測定波長615 nm)。
in vivoにおけるN末端ビオチニル化ペプチド化合物のPAF生理活性に対する効果を検討するため、ラットの足浮腫モデル(Henriquesら, Br. J. Pharmacol., 106:579-582, 1992)を用いてペプチド化合物のPAF誘発炎症抑制試験を行った。
1)足浮腫の誘発と定量化
150-200グラム重量の、5〜8週令雄性Wistarラット(日本クレア)を、ジエチルエーテル吸入により麻酔した。エタノールに溶解した10 mM PAF溶液を150 mM塩化ナトリウム、10 mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(以下、トリス、pH 7.5)および0.25% ウシ血清アルブミンの溶液で500倍に希釈し、5分間超音波処理してPAF溶液を調製した。50 μlのPAF溶液(最終濃度20 μM、1 nmol)をラット後足肉趾間へ皮下投与し、PAFによる浮腫が最大となる1時間後の足浮腫を測定し評価した。
2)各種ペプチドおよびN末端ビオチニル化ペプチド化合物の投与経路
各種ペプチドまたはN末端ビオチニル化ペプチド化合物を、<1>ラットの後足肉趾間へ局所的に、または<2>尾静脈内へ、それぞれ注射により投与した。具体的には、<1>ではラットの後足肉趾間へPBS(pH 7.4)で各濃度に調製した100 μlのペプチド溶液を皮下投与し、<2>では尾静脈より上記と同様にPBSで各濃度に調製した100 μlのペプチド溶液を静脈内投与した。<1>、<2>ともに、対照群では同量のPBSを各経路より投与した。
3)N末端ビオチニル化P21の皮下投与による抗PAF作用
ラット(1群当たりn = 3)に、PBSに溶解した100 μlのN末端ビオチニル化P21(10 nmol)または担体を後足肉趾間へ皮下投与し、その15分後に50 μlのPAF(1 nmol)または担体溶媒(150 mM塩化ナトリウム、10 mM トリス(pH 7.5)および0.25% ウシ血清アルブミン)を同部位へ投与して、1時間後の足浮腫を測定し評価した。
4)N末端ビオチニル化ペプチド化合物の静脈内投与と皮下投与による抗PAF作用の比較
ラット(1群当たりn = 3)に、PBSに溶解した100 μlのN末端ビオチニル化P21(10 nmol)、N末端ビオチニル化P4(10 nmol)またはPBSを静脈内投与または皮下投与し、その15分後に50 μlのPAF溶液(1 nmol)を同部位に皮下投与して、1時間後の足浮腫を測定し評価した。
5)ペプチドまたはN末端ビオチニル化ペプチド化合物の投与量と抗PAF活性の相関
ペプチド(P21、P4)と、各種N末端ビオチニル化ペプチド化合物(N末端ビオチニル化P21、N末端ビオチニル化P4)の投与量と抗PAF活性の相関について検討を行った。具体的には、ラット(1群当たりn = 3)に、PBSに溶解した100 μlの各モル量のペプチド(0.625、1.25、5、10または20 nmol)またはPBSを静脈内投与し、その15分後に50 μlのPAF(1 nmol)または担体溶媒を後足肉趾間へ皮下投与して、1時間後の足浮腫変化を測定し評価した。
6)N末端ビオチニル化ペプチド化合物のPAF活性50 %阻害量(50% inhibitory dose : ID50)の算出
5)の結果から、N末端ビオチニル化ペプチド化合物のID50値を算出した。結果は図6に示したとおりであり、N末端ビオチニル化P21、N末端ビオチニル化P4のID50値はそれぞれ1.62 nmol、2.00 nmolと算出された。
in vivoにおける、N末端ビオチニル化ペプチド化合物と既知のPAF受容体拮抗剤の抗PAF作用の効果を比較検討した。ラット各群(n = 3)に対し、公知のPAF受容体拮抗剤(CV-3988 :和光純薬037-14381、アルプラゾラム:和光純薬016-17171)、またはN末端ビオチニル化P21をそれぞれ前処置した。具体的には、各PAF受容体拮抗剤については1個体あたり各2 mg(CV-3988:3.4 μmol、アルプラゾラム:6.5 μmol)をエタノール200 μlに溶解して腹腔内投与し、その30分後にPAFを後足肉趾間へ皮下投与した。一方、N末端ビオチニル化P21については1個体あたり20 nmol(100 μl PBSに溶解)を静脈内投与し、15分後にPAFを皮下投与した。一方、対照群のラットにはPAFのみを投与した。いずれの処置においても、PAF投与から1時間後の足浮腫を測定し評価した。
実施例2と同様のラット足浮腫モデルを用いて、N末端ビオチニル化PET3およびPCD36のPAF誘発炎症抑制試験を行った。
Claims (3)
- Tyr-Lys-Asp-Gly(配列番号1)、Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu(配列番号11)またはTyr-Lys-Gly-Lys(配列番号12)のアミノ酸配列を有するペプチドにビオチンが付加されており、生体内において血小板活性化因子(PAF)およびリゾPAFと結合してPAFのPAF作動性受容体結合を阻害するビオチニル化ペプチド化合物。
- Tyr-Lys-Asp-Gly(配列番号1)のアミノ酸配列を有するペプチドが、配列番号2における第12-15位配列(Tyr-Lys-Asp-Gly)の少なくとも前後1アミノ酸残基を含む請求項1のペプチド化合物。
- 請求項1または2記載のビオチニル化ペプチド化合物を有効成分とする抗炎症剤。
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