JP2012188452A - (3r)−1−(2−メチルアラニル−d−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドの結晶形 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】メタノール溶媒和物及び水和物、一水和物又は無水結晶の状態の結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(アナモレリン遊離塩基)を提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2004年6月29日に出願された米国仮出願第60/583,757号に基づく優先権を主張する。上記出願の全体の教示は、参照によって援用するものとする。
本発明は、結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドに関する。
成長ホルモンは、成長及び代謝を含め、いくつかの複合的な生理学的過程の制御に大きく関わっている。成長ホルモンは、代謝過程、例えば、蛋白質合成及び遊離脂肪酸動員の刺激に多大な影響を及ぼすこと及び炭水化物から脂肪酸代謝へのエネルギー代謝の変換をもたらすことが知られている。成長ホルモンが不足すると、多数の深刻な内科的疾患、例えば、低身長症が生じ得る。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドは結晶化できることが分かった。99面積パーセントを超える純度を有する少なくとも4種の結晶形が生成された。(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドのこれらの結晶形は、内因性成長ホルモンの放出を増大させるために使用できる医薬組成物として有用であることが予期される。
本発明の前記目的及び他の目的、特徴及び利点は、次の本発明の好ましい具体例のさらに詳しい説明から明らかであろう。添付した図面で例示するときには、同様の符号は、異なる図面を通して同一の要素を指す。これらの図面は、必ずしも縮尺通りではなく、その代わりに本発明の原理を例示することに重点が置かれている。
0.0103gの(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドをガラス瓶中のメタノール(0.1mL)に溶解させた。次いで、該ガラス瓶を1個の穴が開けられたPARAFILM(登録商標)(熱可塑性フィルム)で覆った。次いで、該溶媒を周囲条件下で蒸発させた。X線回折パターンは、該化合物が結晶性であることを示した(図1)。
0.0124gの(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドをガラス瓶中のメタノール:水(2:1)混合物(0.15mL)に溶解させた。次いで、該ガラス瓶を1個の穴が開けられたPARAFILM(登録商標)(熱可塑性フィルム)で覆った。次いで、該溶媒を周囲条件下で蒸発させた。X線回折パターンは、該化合物が結晶性であることを示した(図2)。
0.1003gの(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドをガラス瓶中のメタノール(2mL)に添加した。該混合物を清浄な瓶にろ過した。次いで、該ガラス瓶を1個の穴が開けられたPARAFILM(登録商標)(熱可塑性フィルム)で覆った。次いで、該溶媒を周囲条件下で蒸発させた。(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドのXRPD分析から、該分子が結晶性であることが示された[データは示さない]。
{1−[(1R)−2−](3R)−3−ベンジル−3−(N,N',N'−トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−1−(1H−3−インドリルメチル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステル(4.72kg)をメタノール(5L/kg)に溶解させ、そして55±5℃に加熱した。メタンスルホン酸(1.5当量)を、55±5℃の温度を維持しつつ、45分にわたって滴下で添加した。添加が完了した後に、そのバッチ温度を上昇させ、そして60±5℃に維持した。反応の進行をHPLCを使用して監視した。脱保護の完了と同時に、該バッチを70±5℃に加熱し、そして水酸化カリウム(3当量)水溶液(5L/kgのBoc保護化合物)を、該温度を維持しつつ、2時間にわたって滴下で添加した。次いで、この熱を該容器から取り除き、そして該バッチを22℃にまで41時間にわたり冷却させた。該バッチをろ過し、そして該ケークを50%水性メタノール、次いで水で洗浄した。次いで、このフィルターのケークを水に50±5℃で24時間にわたり懸濁し、ろ過し、そして水で洗浄した。このフィルターのケークを再度水に50±5℃で17時間にわたり懸濁し、ろ過し、そして水で洗浄した。次いで、該生成物をトレイ上に載せ、そして減圧下において70±5℃で乾燥させた。結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドの最終収量は、3.25kg(81%)であり、HPLCで99.8面積%の純度を有していた。この生成物の水分をカールフィッシャー法を使用して2つの別個の測定で決定したところ、2.4%及び3.2%であったが、これは、該試料が一水和物の形態にあることを示している。別の具体例では、フィルターのケークを精製水中に50±5℃で24時間にわたり懸濁し、再度ろ過し、そして精製水で洗浄する工程、またスラリー/ろ過/洗浄方法を反復する工程を省略することができる。
15gの結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドを例4に記載された方法によって製造したが、ただし、フィルターのケークを水に50±5℃で再懸濁させる工程を省略し、しかも生成物を真空オーブン内において室温で乾燥させた。この試料を76mL(5容量)の水を有する容器に充填した。該混合物を一晩(16時間)穏やかに撹拌しつつ50℃に加熱した。まだ温かい混合物をワットマン#1ろ紙でろ過し、水(15mL;1容量)で洗浄し、そして真空オーブン内において60℃で54時間にわたって乾燥させ、次いで70℃で120時間にわたって乾燥させた。X線回折パターンは、該化合物が結晶性であることを示した(図3)。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド非晶質物をメタノール(5L/kg)に懸濁し、そして該混合物を撹拌しつつ65℃に加熱した。次いで、水(4L/kg)を、温度を65℃から68℃の間に維持しつつゆっくりと添加した。添加が完了した後に、該混合物を60℃に20℃/時間の速度で冷却し、次いで60℃から45℃まで5℃/時間で冷却し、次いで45℃から周囲温度まで15℃/時間の速度で冷却させた。結晶をろ過し、そしてメタノール−水(5:4 1.5L/kg)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
このプロトコールを使用して、99.3面積%の純度を有するほぼ175gの(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドを、追跡可能な条件下で、粗(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(ほぼ90面積%)から単離した。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドのXRPD分析から、該分子が結晶性であることが示された[データは示さない]。KF分析から、該試料は2.1%の水を含有することが示された。OVIの結果から、該生成物は1.9%のメタノールを含有することが示された。
例4に開示された方法によって製造された(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(結晶形C)(一水和物)の吸湿性を、動的蒸気収着分析(DVS)及び熱重量分析(TGA)を使用して評価した。
動的蒸気収着分析(DVS)
該試料を、Hiden IGAsorp蒸気収着分析器を使用して分析した。それぞれの試料を試料皿に置き、そして乾燥窒素流れ中で2時間にわたり25℃で乾燥にさらした。これによって、分析される試料が分析の開始前に一定の重量であることが保証された。次いで、該試料を25.0℃で分析した。吸着等温線を10〜90%RHの間で10%の刻み幅で測定した。脱着等温線を85〜0%RHの間で刻み幅10%で測定した。これらの等温線が完成した後に、該試料のそれぞれを減量曲線が漸近線に達するまで又は4時間にわたって125℃に加熱した。
熱重量分析(TGA)
該試料をMettler85le熱重量分析器を使用して分析した。試料をるつぼの中で秤量した。該試料を30℃から300.0℃まで10.00℃/分の上昇で空気パージしつつ加熱した。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドは、初めは2.5重量%の結合水を含有していた(TGA分析によって示された)。結合水をTGAサーモグラムでの段階的変化によって同定した。DVS分析から、吸着等温線測定中に、試料が35%RHで6重量%含有するまで水を絶え間なく吸着したことが示されたが、これは安定な二水和物が存在することを示す。最高で90%RHまで、いかなる他の有意な追加の吸着も観察されなかった。脱着等温線測定中に、二水和物の結晶形が30%RHを切るまで観察され、その後水分の脱離が生じた。
結論として、DVSの結果は、該二水和物が35%の相対湿度を超えると形成されたことを示している。
例4の方法によって製造された1gの結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(一水和物)をペトリ皿上に均一に広げ、そして乾燥器内において飽和BaCl2・2H2O溶液で2.5日間にわたり平衡させた。この環境内での相対湿度は〜90%であった。二水和物への転化は、平衡前後の試料重量測定によって確認した。次いで、出発原料(一水和物)及び二水和物をDSCで分析し、そしてKFで分析した。XRPDを実行し、水分収着が該出発原料の結晶格子を変化させたどうかを調査した。
X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンを、Shimadzu XRD−6000X線粉末回折計でCuKα放射を使用して測定した。試料をSiゼロ−リターンミクロ試料ホルダー上に置いた。管の電圧及びアンペア数をそれぞれ40kV及び40mAにセットした。発散スリット及び分散スリットを1°に設定し、そして受信スリットを0.30mmに設定した。θ−2θ連続スキャンを、2°/分で3.0〜45°2θまで、0.02degのサンプリングピッチ及び0.60秒のプリセット時間で行った。
示差走査熱量測定分析(DSC)
試料を、Mettler82le示差走査熱量計DSCを使用して分析した。該試料を天秤皿中で秤量し、穴の空いた蓋で覆い、次いで圧着した(密封した)。分析条件は、窒素パージしながら10℃/分の上昇で30〜300.0℃であった。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド一水和物のXRPD分析から、該分子は結晶性であることが示された。DSC分析によって、109.5℃から始まり、ピーク値が116.4℃である吸熱転位が示された。この幅のある始まりは、該材料の脱水によるものと考えられる。KF分析から、該試料は2.4%の水を含有することが示された。これは、0.8又は〜1の水/試料の平均モル比に相当するところ、これは該化合物が一水和物であることを示す。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド二水和物のXRPDの結果から、該分子が結晶性であり(図4)、しかも一水和物出発原料に類似するパターンを示すことが示された。DSC分析から、水の喪失による68.5℃に中心がある広い吸熱、その後、110℃で始まり(onset)、116.8℃でピーク(peak)となる融解吸熱が示された(図5)。KF分析から、該試料は5.6%の水を含有することが示された。これは、1.7又は〜2.0の水/試料の平均モル比に相当するところ、これは該化合物が二水和物であったことを示している。
XRPDの結果から、一水和物及びその二水和物の両方が結晶性であり、しかも同様の粉末パターンを示すことが示された。DSC及びKF結果から、該一水和物からの二水和物の形成が確認された。
結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドを二重のプラスチック袋中に置き、窒素ブランケット下で閉じ、そして小型ファイバーボード容器内に置き、外観、含水量、純度及び結晶性を様々な条件下で12ヶ月の期間にわたり3ヶ月毎に試験した。
この試験の結果を表5に示している。
(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドの純度及び含水量を、12ヶ月の安定性試験の前、その間及びその後に、それぞれHPLC及びKFを使用して分析した。表5から明らかなように、結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジドの純度は12ヶ月後でもさほど変化がなかった。カールフィッシャー分析から、含水量が3.2%から12ヶ月後にはほぼ6%に増加したことが分かった。
本発明を、その好ましい具体例を参照しながら具体的に示し且つ説明してきたが、当業者であれば、特許請求の範囲に包含される発明の範囲から逸脱することなく、その実施形態及び細部に様々な変更をなし得ることを理解するであろう。
Claims (9)
- メタノール溶媒和物及び水和物、一水和物又は無水結晶の状態の結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(アナモレリン遊離塩基)。
- CuKα放射を使用して測定される少なくとも3つの2θ値が:10.1、11.1、17.6、20.0及び20.8よりなる群から選択されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶化アナモレリン遊離塩基。
- CuKα放射を使用して測定される少なくとも4又は5つの2θ値が:10.1、11.1、17.6、20.0及び20.8よりなる群から選択されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶化アナモレリン遊離塩基。
- CuKα放射を使用して測定される2θ値が9.6、10.1、10.8、11.1、13.8、14.6、15.2、16.7、17.3、17.6、18.2、20.0、20.5、20.8、22.1、23.5、25.8、27.5、30.5及び35.0であるX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶化アナモレリン遊離塩基。
- 結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(アナモレリン遊離塩基)の製造方法であって、次の工程:
(a)アナモレリン遊離塩基を水、メタノール及びそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒に溶解させ、
(b)該溶媒から結晶化アナモレリン遊離塩基を沈殿させ、及び
(c)該結晶化アナモレリン遊離塩基を単離すること
を含む、前記製造方法。 - 前記溶媒が、20%(v/v)のメタノール〜80%(v/v)のメタノールを含む、請求項5に記載の方法。
- 結晶化(3R)−1−(2−メチルアラニル−D−トリプトフィル)−3−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸1,2,2−トリメチルヒドラジド(アナモレリン遊離塩基)の製造方法であって、次の工程:
(a){1−[(1R)−2−](3R)−3−ベンジル−3−(N,N',N'−トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル]−1−(1H−3−インドリルメチル)−2−オキソ−エチルカルバモイル]−1−メチルエチル}カルバミン酸t−ブチルエステルを溶媒に溶解させ、
(b)該工程(a)からの溶液と酸とを混合させ、
(c)該工程(b)で形成された溶液を中和させ、
(d)該溶液から結晶化アナモレリン遊離塩基を沈殿させ、及び
(e)該結晶を単離すること
を含む、前記製造方法。 - 工程(a)における溶媒がメタノールを含み、しかも工程(c)において前記溶液を水酸化カリウムと水との混合物で中和させる、請求項7に記載の方法。
- 前記酸がメタンスルホン酸である、請求項7に記載の方法。
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