JP2012176974A - 1,3−オキサチオランヌクレオチドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1,3−オキサチオラン環を製造し、次いで1,3−オキサチオランをピリミジンまたはプリン塩基と縮合させる効率よい方法を包含する、1,3−オキサチオランヌクレオシドを製造する方法が提供される。本明細書に記載する方法を使用して、化合物は単離された鏡像異性体として製造することができる。
【選択図】なし
Description
米国特許第5,047,407号および欧州特許出願公開No.0,382,526(またBioChem Pharma,Inc.に譲渡された)には、ラセミ体2−置換−5−置換−1,3−ジオキソランが抗ウイルス活性を有することが開示しており、そして2−ヒドロキシメチル−5−(シトシン−1−イル)−1,3−オキサチオラン(以下においてBCH−189と呼ぶ)がHIVに対してAZTとほぼ同一の活性を有し、毒性が低いことが特別に報告されている。3TCとして知られている、BCH−189の(−)−鏡像異性体(Litta他に対する米国特許第5,539,116号)は、現在米国においてヒトのHIVの治療のために商業的に販売されている。また、EP 513,200B1参照。
米国特許第5,204,466号には、メルカプト酢酸(チオグリコール酸)をグリコアルデヒドと反応させて2−(R−オキシ)−メチル−5−オキソ−1,3−オキサチオランを生成することを介して1,3−オキサチオラン環を製造することが開示されている。
米国特許第5,204,466号には、事実上完全なβ−立体選択性を提供する、ルイス酸として塩化錫を使用して1,3−オキサチオランを保護されたピリミジン塩基と縮合させる方法が開示されている。また、下記の文献を参照のこと:Choi他、″In Situ Complexation Directs the Stereochemistry of N-Glycosylation in the synthesis of Oxathiolanyl and Dioxolanyl Nucleoside Analogues″、J. Am. Chem. Soc. 1991、213、9377−9379。塩化錫を使用すると、除去が困難な望ましくない残基および副生物が反応の間に生成する。
米国特許第5,272,151号には、2−O−保護−5−O−アシル化−1,3−ジオキソランを酸素または窒素−保護プリンまたはピリミジン塩基とチタン触媒の存在下に反応させることを包含する、1,3−オキサチオランヌクレオシドを製造する方法が記載されている。
米国特許第5,728,575号において、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、またはスブチリシンを使用して5'−アシル保護ラセミ体ヌクレオシドの酵素的分割を介して3TCおよびFTCを得る方法が特許請求されている。米国特許第5,539,116号において、米国特許第5,728,575号の分割方法の生成物である3TCが特許請求されている。
米国特許第5,892,025号(Liotta他)において、アセチル化β−シクロデキストリンキラルカラムにシス−FTCを通過させることによって、シス−FTCの鏡像異性体の組合わせを分割する方法が特許請求されている。
ヒト免疫不全ウイルスおよびB型肝炎ウイルスの処置における1,3−オキサチオランヌクレオシドの重要性に照らして、本発明の目的は、製造規模で使用することができる1,3−オキサチオランヌクレオシドを製造する方法を提供することである。
1,3−オキサチオラン環を製造し、引き続いて1,3−オキサチオランをピリミジンまたはプリン塩基と縮合させる効率よい方法を包含する、1,3−オキサチオランヌクレオシドを製造する方法が提供される。本明細書に記載する方法を使用すると、化合物を単離された鏡像異性体として提供することができる。
5−(O保護基)−2−保護ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオランまたはその5−アセチルオキシ誘導体を、シトシンまたは5−フルオロシトシンを包含する、保護シリル化ピリミジンまたはプリン塩基と、ルイス酸の存在下に縮合させて、高いβ−選択性を有する対応するヌクレオシドを製造することができる。
1,3−オキサチオラン環を製造し、引き続いて1,3−オキサチオランをピリミジンまたはプリン塩基と縮合させる効率よい方法を包含する、1,3−オキサチオランヌクレオシドを製造する方法が提供される。
選択される5−アシル化−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランを、例えば、既知の方法を使用して、5−クロロ、5−ブロモ、または5−ヨード誘導体にハロゲン化することができる。
5−アシル基の代わりに、ハロゲン、好ましくはクロライドで置換することができる任意の他の基を使用することができる。例はアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アジド、およびイソシアナトである。
本明細書において使用するとき、用語「単離された鏡像異性体」は、少なくとも約95%〜100%、より好ましくは97%を超えるそのヌクレオシドの単一鏡像異性体を含むヌクレオシド組成物を意味する。
アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を意味する。
ハロという用語は、本明細書において使用するとき、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを包含する。
本明細書において使用するとき、離脱基は適当な条件下にそれが結合されている分子から切り放される官能基を意味する。
用語アルキルヘテロアリールは、ヘテロアリール置換基で置換されたアルキル基を意味する。
第1図は、開示した方法を実施する1つの経路を図解する。2−ブテン−1,4−ジオールをカルボン酸クロライドまたは他のエステル前駆体と反応させて、2−ブテン−1,4−ジオールジエステルを製造する。カルボン酸クロライドまたは他のエステル前駆体の選択は、生ずる1,3−オキサチオラン環の2−位置において所望の基により支配されるであろう。
これらの工程は下記の実施例によりいっそう完全に理解されるであろう。これらの実施例は本発明を限定することを意図しない。
効率よい冷却システムを装備した200ガロンの反応器に、メチルt−ブチルエーテル(MtBE、278L)、DMAP(391g、3.2mol)、トリエチルアミン(102.3L、74.4kg、436.2mol)および2−ブテン−1,4−ジオール(26.4L、28.2kg、320mol)を供給した。撹拌機を始動させ、反応混合物をほぼ4℃に冷却した。バッチ温度を20℃以下に維持するような速度で、塩化ブチリル(69.6L、71.5kg、672mol)を反応混合物に添加した。
機械的撹拌機、浸漬温度計、油充填気体出口の気泡発生器およびオゾン入口管を装備した12Lの3首丸底フラスコに、2−ブテン−1,4−ジブチレート(1005.0g、4.4mol)およびメタノール(5L)を供給した。オゾニア(Ozonia)CFS−2型オゾン発生器、1200ワット、1気圧の酸素、流れ1m3/時、撹拌機を始動させ、混合物を氷/メタノール浴中で−20℃に冷却した。オゾンを溶液の中に泡立てて通入した。
機械的撹拌機、浸漬温度計、圧力均等化滴下漏斗および蒸留ヘッドを装備した72Lの丸底フラスコに、トルエン(31L、Fisher)および2−オキシエチルブチレートメチルヘミアセタール(10kg、残留MeOHについて実際の補正9.3kg)を供給した。この出発物質は実際にはアセタール、ヘミアセタール、二量体、および三量体の混合物である。撹拌機を始動し、滴下漏斗を通してメルカプト酢酸(4.5L、64.7mol)を2時間かけて滴下した。
オーバーヘッド機械的撹拌機、2つのN2気泡発生器、ストッパーおよび熱電対/サーモウェルを装備した50Lの4首丸底フラスコに、無水THF(4.1L、Aldrich)を供給した。これに100gの部分で水素化リチウムアルミニウムのペレット(334G;8.8mol;Aldrich lot#04414KR)をゆっくり添加した。このスラリーを追加量のTHF(4.1L)で希釈し、15時間撹拌した。添加後最初に温度は37℃に上昇し、究極的に22℃に冷却した。生ずる灰色混合物を氷/MeOH浴で−5℃に冷却した。
機械的撹拌機、ストッパーおよび窒素気泡発生器を有する水冷冷却器を装備した3Lの3首丸底フラスコに、5−フルオロシトシン(51.6g;0.40mol)、ヘキサメチルジシラザン(665ml、3.10mol)および硫酸アンモニウム(2.0g」を供給した。生ずるスラリーを2.5時間加熱還流させると、冷却器の内壁上に白色固体の形成が観察された。
ブチレートエステル(SA.494.89.)の8.0g(25mmol)の試料を160mlのメタノール中に溶解し、激しい撹拌を開始し、この溶液を氷/水浴の中に浸漬した。10分後、この溶液を6.4gのDOWEX SBR強く塩基性のアニオン(OH)交換樹脂(Sigma cat#I−9980、p. 1803)で処理した。3時間撹拌した後、浴を除去し、TLC分析が出発物質の完全な消費を示すまで、撹拌を続けた。樹脂を100mlのメタノールで洗浄し、一緒にした溶液を濃縮すると、淡黄色固体が得られた。この固体を20mlのCOLD酢酸エチルで粉砕し、生ずる固体を乾燥すると、5.0g(81%)no 9/152−13が灰色固体として得られた。
あるいは、ブチレートエステルをアルコール溶媒中の第一級アミンまたは第二級アミンで処理することによって、ブチレートエステルを除去した。好ましいアミンはアンモニアおよびブチルアミンであり、そして好ましい溶媒はメタノールである。
(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルブタノエート(22)の合成
2−オキシエチルブタノエート(24)の合成
反応混合物をDCM(20ml)で希釈し、連続的に濃NaHCO3(3×20ml)およびブライン(2×30ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させると、25(0.9g、4.4mmol、44%)が無色シロップ状物として得られた。
2−ヒドロキシエチルブタノエート(30)の合成
この溶液をブライン(1.5L)で希釈し、さらに1時間撹拌した。次いでそれをヘプタン(3×700ml)で抽出して、ジエステルを除去した。水性層をEtOAc(3×600ml)で抽出した。一緒にした有機相を水で洗浄して、残留するエチレングリコール(29)を除去し、乾燥し、濾過し、蒸発させると、化合物30(39.7g、0.3mol、26%)が得られた。
乾燥DCM(10ml)中の24(1.3g、10mmol)およびCSA(116mg、050mmol)のよく撹拌した懸濁液に、乾燥DCM(5ml)中のメルカプト酢酸(2.76g、2.08ml、30mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌しながら室温において16時間撹拌した。
反応混合物をDCM(20ml)で希釈し、連続的に濃NaHCO3(3×30ml)およびブライン(2×30ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させると、25(1.4g、6.8mmol、68%)が黄色シロップ状物として得られた。
実施例11. TiCl 3 (OiPr)を使用しての1,3−オキサチオランと保護された塩基とのカップリング
保護されたアセテート(150mg、0.604mmol、1当量)をアルゴン雰囲気下に1.5mlの無水ジクロロメタン中に溶解した。アルゴン雰囲気下に異なる容器において、1.5mlの無水ジクロロメタン中に溶解したビス−シリル化シトシン(154mg、0.604mmol、1当量)を新しく調製したTiCl3(OiPr)(ジクロロメタン中の1Mの溶液として0.75当量のTiCl4および0.25当量の純粋なTi(OiPr)4から、両方はAldrichから入手可能である)と混合した。
本発明は、その好ましい態様を参照して記載された。本発明の前述の詳細な説明から、本発明の変形および変更は当業者にとって明らかであろう。これらの変形および変更のすべては本発明の範囲内に包含される。
Claims (18)
- 式(R1O)2CHR(式中Rは−(CH2−O−C(O)R1)であり、そしてR1はアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルカリール、アルキルヘテロアリール、アルキル複素環、またはアラルキルである)のアセタールをメルカプト酢酸と、有機溶媒中で、ルイス酸またはプロトン酸の存在下に直接反応させることによって2−[R1C(O)OCH2]−1,3−オキサチオラニル−5−オンを製造する方法。
- 前記反応を有機溶媒中で最少量の水を使用して実施する、請求項1に記載の方法。
- (OH)2CHRまたは(R1O)(OH)CHRを(R1O)2CHRの代わりに使用する、請求項1に記載の方法。
- (R1O)(OH)CHRを(R1O)2CHRの代わりに使用する、請求項1に記載の方法。
- 前記アセタールをヘミアセタール、アセタールモノマーまたはそれらの高級縮合生成物の混合物として使用する、請求項1に記載の方法。
- 式OH−CH2−C=C−CH2−OHの化合物をRC(O)Clと反応させてRC(O)OCH2C(H)=C(H)OC(O)Rを生成させ、これをオゾン化するか、あるいはそうでなければ切断して所望の化合物を生成することによって、(R1O)2CHRを製造することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (R1O)2CHC(O)Hを還元して(R1O)2CHCH2OHを生成し、これをClC(O)Rと反応させて所望の化合物を生成することによって、(R1O)2CHRを製造することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (i)5−ハロ−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランを製造し、そして(ii)5−ハロ−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランを、保護されたプリンまたはピリミジン塩基と、25℃以下の温度においてルイス酸の非存在下に反応させる、ことを含んでなる、1,3−オキサチオランヌクレオシドを製造する方法。
- 反応を10℃以下の温度において実施する、請求項8に記載の方法。
- 前記5−ハロ置換基が5−クロロである、請求項8に記載の方法。
- 反応生成物がαおよびβアノマーの混合物である、請求項8に記載の方法。
- 前記αおよびβアノマーの混合物、またはそれらの誘導体を結晶化により分離する、請求項11に記載の方法。
- 前記αおよびβアノマーの混合物、またはそれらの誘導体をクロマトグラフィーにより分離する、請求項11に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーがアキラルである、請求項13に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーがキラルである、請求項13に記載の方法。
- 5−ハロ−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランを、キラル5−アシル化−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランのハロゲン化により製造する、請求項8に記載の方法。
- 5−ハロ−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランをアキラル5−アシル化−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランのハロゲン化により製造する、請求項8に記載の方法。
- 前記5−アシル化−2−保護−オキシメチル−1,3−オキサチオランが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ベンゾエート、p−メトキシベンゾエート、およびp−(t−ブチル)−ベンゾエートから成る群から選択される5−アシル部分を有する、請求項16または17に記載の方法。
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