JP2012149016A - ３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびその塩の製造方法、その製造方法に有用なキナゾリンジオン誘導体の製造方法ならびにキナゾリンジオン誘導体の製造方法に有用なイミン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】重要な医薬の製造中間体として使用されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を安価に、かつ安全に製造する方法を提供する。
【解決手段】新規イミン誘導体である、５，６−ジフルオロ−３−（４−アミノフェニルイミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンのアミノ基保護誘導体を原料として、下記式で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を製造する。

【選択図】なし

Description

本発明は、概略、３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびその塩（以下、総称して、「ＡＰＦＤ」という。）を代表とする重要な医薬中間体の製造方法においてその前駆体として使用されるキナゾリンジオン誘導体の製造方法および前記前駆体の製造方法に有用な新規イミン誘導体を提供する。

重要な医薬中間体であるＡＰＦＤの製造前駆体として使用されるキナゾリンジオン誘導体として、アミノ基保護キナゾリンジオン誘導体が挙げられる。この製造前駆体の製造方法としては、種々の方法が知られている。

例えば、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとトリホスゲンとを反応させた後、アニリン誘導体と反応させ、次いで環化させて製造する方法、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとクロロギ酸ニトロフェニルとを反応させた後、アニリン誘導体と反応させ、次いで環化させて製造する方法（以上特許文献１）等が知られている。

国際公開第０７／０５６２１９号パンフレット

特許文献１に記載されている製造方法によると、原料である２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルは比較的高価な化合物であることから、この化合物を原料に用いた製造方法は、経済的に有利な合成方法とはいえない。また、反応試剤としてトリホスゲン用いた製造方法は、反応系内に猛毒性のホスゲンを発生させることから、特殊な製造設備を必要とする等、工業的生産において有利な製造方法ではなかった。

また、反応試剤としてクロロギ酸ニトロフェニルを用いた製造方法は、クロロギ酸ニトロフェニルが比較的高価な上、反応の際に、廃棄において煩雑な工程を必要とするｐ−ニトロフェノールが副生する等、工業的生産において、有利な製造方法ではなかった。

かくして、本発明は、医薬中間体の前駆体として有用な化合物であるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を工業的に安価に、かつ容易に製造する方法、およびその製造方法に用いられる原料を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、有用なアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体の原料として、新規イミン誘導体である５，６−ジフルオロ−３−（４−アミノフェニルイミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンのアミノ基保護誘導体が有用であることを見いだした。

これらの新規イミン誘導体を、酸化剤を用いて酸化することによって、有用なアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を工業的に安価に、かつ容易に製造することができる。

本発明は、重要な医薬中間体である３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびその塩の製造方法、ならびに、その有用な製造前駆体であるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体：［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルまたはＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、ならびに、それらの製造に有用な新規イミン誘導体：［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルまたはＮ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミドを提供する。

すなわち、本発明は、
［項１］
式（１）：

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。）で表されるイミン誘導体を酸化剤と反応させて、式（２）：

（式中、Ｒは、式（１）で定義されたＲと同じである。）で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を得；ついで、式（２）で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を脱保護することを特徴とする、式（３）：

で表される３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたは、その塩の製造方法；
［項２］
酸化剤が過酢酸である項１の製造方法；
［項３］
式（１）：

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。）で表されるイミン誘導体を酸化剤と反応させることを特徴とする、式（２）：

で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体の製造方法；
［項４］
酸化剤が過酢酸である項３の製造方法；
［項５］
式（１）：

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を表す。）で表されるイミン誘導体；
［項６］
式（１）におけるＲが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であって、式（１ａ）：

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルである、項５のイミン誘導体；および
［項７］
式（１）におけるＲがアセチル基であって、式（１ｂ）：

で表されるＮ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミドである、項５のイミン誘導体を提供する。

本発明によれば、重要な医薬中間体等の製造前駆体として有用なアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を工業的に安価に、かつ容易に製造することができる。

本発明にかかる新規物質は、式（１）：

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を表す。）で表される、５，６−ジフルオロ−３−（４−アミノフェニルイミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンのアミノ基を保護したイミン誘導体である。

式（１）で表されるイミン誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。すなわち、式（５）：

で表される５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンと、式（６）：

（式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。）で表されるアニリン誘導体とを反応させることによって、式（１）で表されるイミン誘導体を製造することができる。

式（５）で表される５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンは、いずれの製造方法によって得られたものでも良いが、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５８，ｖｏｌ．２３，ｐ１８５８−１８６０に記載の方法等によれば、比較的容易に製造することができる。

本発明にかかる新規イミン誘導体にはＥ体およびＺ体の異性体が存在し、立体選択的合成方法を用いて製造しなければ、Ｅ体およびＺ体の混合物として得られる。本発明において、混合物中のＥ体とＺ体との存在比は限定されない。

式（６）で表されるアニリン誘導体において、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。これらの中でも、入手容易性の観点等から、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基であることが好ましい。また、これらアニリン誘導体は市販のものを使用してもよいし、種々の公知の方法によって得られたものを使用してもよい。

本発明において、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンとアニリン誘導体とを反応させる際、アニリン誘導体の使用量は、特に限定されないが、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１モルに対して、１．０〜３．０モル使用することが好ましい。

前記反応は、例えば、溶媒の存在下にて行われ、かかる溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類；メタノールおよびエタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。これらの中でも、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、とりわけトルエンが好適に用いられる。

前記溶媒の使用量としては、特に限定されないが、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１００重量部に対して１００〜３０００重量部であることが好ましく、１０００〜１５００重量部であることがより好ましい。溶媒の使用量が１００重量部未満の場合、攪拌が困難になるおそれがあり、３０００重量部を超える場合、それに見合う効果がなく経済的でない。

前記反応温度は室温から使用溶媒の沸点の範囲であればよい。反応の際、使用する溶媒によっては還流条件下に水分を反応系外に除去することにより反応の進行を速めることもできる。また、必要に応じ、モレキュラーシーブ、塩化カルシウム等の脱水剤、ならびに硫酸、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピペリジンおよびピリジン等の酸塩基触媒を用いることもできる。
反応時間は、反応温度により異なるが通常１〜２０時間である。

反応終了後、イミン誘導体を含む反応液を冷却し、析出した結晶をろ過することにより、イミン誘導体を単離することができる。

かくして得られたイミン誘導体を、酸化剤と反応させることによって、式（２）：

で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を製造することができる。式中、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。

本発明にかかるイミン誘導体にはＥ体およびＺ体の異性体が存在し、Ｅ体およびＺ体の混合物からアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を得ることができる。酸化反応において、Ｅ体とＺ体とで反応性が異なることなく、混合物中のＥ体とＺ体との存在比にかかわらず、いずれの異性体からも同一のアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体が得られる。したがって、本発明にかかるイミン誘導体からアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を得るためには、Ｅ体またはＺ体いずれか一方の異性体を用いても、混合物を用いてもよい。

前記酸化剤は、過酸化物が好ましく、例えば、過酸化水素および有機過酸化物等が挙げられる。

有機過酸化物としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ−アミルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、メチルシクロヘキシルヒドロペルオキシド、テトラリンヒドロペルオキシド、イソブチルベンゼンヒドロペルオキシド、エチルナフタレンヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸および過酢酸等が挙げられる。なお、これらの酸化剤は、それぞれ単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

これらの中でも、過酢酸を使用することが好ましく、通常、０．０００１重量％〜１００重量％の濃度範囲の過酢酸溶液が用いられる。過酢酸は、市販のものを用いてもよいし、種々の公知の方法によって得られたものを用いてもよい。

酸化剤の使用量としては、特に限定されないが、イミン誘導体１モルに対して、０．５〜３．０モル使用することが好ましく、１．０〜２．０モルを使用することがより好ましい。

前記酸化反応は、例えば、溶媒の存在下にて行われ、かかる溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ならびに、酢酸等の極性プロトン溶媒が挙げられる。これらの中でも、酢酸等の極性プロトン溶媒が好適に用いられる。

前記溶媒の使用量としては、特に限定されないが、イミン誘導体１００重量部に対して１００〜３０００重量部であることが好ましく、１０００〜２０００重量部であることがより好ましい。溶媒の使用量が１００重量部未満の場合、攪拌が困難になるおそれがある。また、溶媒の使用量が３０００重量部を超える場合、それに見合う効果がなく、経済的でない。

前記酸化反応の反応温度は、特に限定されないが通常−１０℃〜５０℃で行なうことが好ましい。−１０℃より低いと反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、５０℃より高いと、副反応が起こり、その結果として収率が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが通常０．５〜３時間である。

反応終了後、アミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を含む反応液に、貧溶媒として水を添加し、析出した結晶をろ過することによりアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を単離することができる。

かくして得られたアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体は、式（２）：

で表される化合物である。

このようなアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体として、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であって、式（２ａ）：

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルおよび、Ｒがアセチル基であって、式（２ｂ）：

で表されるＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドが挙げられる。

かくして得られたアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を脱保護することにより、種々の医薬中間体の製造前駆体として有用な化合物である、式（３）：

で表される３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその塩を製造することができる。

本発明にかかる３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその塩は、医薬品の製造工程の条件等により、その形態は選択されるものであり、その形態によって、物質の安定性等に影響せず、有用性が変わるものではない。

前記塩としては、医薬的に許容される塩であればよく、かかる塩としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸等よりなる群から選択される酸との塩が挙げられる。
これらの中でも、式（４）：

で表される３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩が好適である。

本発明において、アミノ基保護キナゾリンジオン誘導体の脱保護は、いずれの方法によって行われても良いが、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の方法、具体的には、脱保護剤により脱保護する方法等により、比較的容易に製造することができる。

脱保護剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ；塩酸、硫酸、酢酸等の酸等が挙げられる。脱保護剤がアルカリの場合、３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを得ることができる。脱保護剤が酸の場合、３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの塩を得ることができる。これらの中でも、不純物の生成が少ない等の観点から、塩酸、硫酸、酢酸等の酸、とりわけ、塩酸が好適に用いられる。

前記脱保護剤の使用量は、使用する脱保護剤によって異なり、一概に言えないが、アミノ基保護キナゾリンジオン誘導体１モルに対し、２モル〜５０モルで使用することが好ましく、１０〜３０モルで使用することがより好ましい。

前記脱保護反応は、溶媒の存在下に行われ、かかる溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノールおよびイソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル等のエステル；水等が挙げられる。これらの中でも、エーテル類および水が好適に用いられる。

前記溶媒の使用量は、特に限定されないが、アミノ基保護キナゾリンジオン誘導体１００重量部に対して３００〜４０００重量部であることが好ましく、より好ましくは３００〜２５００重量部である。溶媒の使用量が３００重量部未満の場合、攪拌が困難になるおそれがあり、４０００重量部を超える場合、それに見合う効果がなく、経済的でない。

反応温度は、特に限定されないが、通常２０〜１００℃で行なうことが好ましい。２０℃より低いと反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、１００℃より高いと、副反応が起こり、その結果として収率が低下するおそれがある。
反応時間は、反応温度により異なるが、通常５〜２４時間である。

脱保護終了後、反応液を冷却した後、ろ過することにより単離することができる。

［実施例１］
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン９１．６g（０．５０モル）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノフェニルカルバメート１０４．１３ｇ（０．５０モル）および、トルエン１３７４ｇを仕込み、還流させながら４時間攪拌した。

反応終了後、冷却し、析出した結晶をろ過し、得られた結晶を、トルエン１００ｇで２回洗浄して、乾燥して、［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル１６８．０ｇ（０．４５モル）を得た。得られた［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの収率は、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンに対して９０．０％であった。なお、ＮＭＲにおけるＥ／Ｚ比は２／１であった。

得られた［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは、下記の物性を示すことから同定することができた。

融点：２５８−２６０℃
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３、ＴＭＳ基準）Ｅ体：δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３、ＴＭＳ基準）Ｚ体：δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）

［実施例２］
実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノフェニルカルバメート１０４．１３ｇ（０．５０モル）をＮ−（４−アミノフェニル）−アセトアミド１５０．１８ｇ（０．５０モル）に代えて用いた以外は、実施例１と同様にして、Ｎ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミド１４３．４ｇ（０．４６モル）を得た。得られたＮ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミドの収率は、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンに対して９１．０％であった。

得られたＮ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミドは、下記の物性を示すことから同定することができた。なお、ＮＭＲにおけるＥ／Ｚ比は２／１であった。

融点：２６０−２６２℃
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３、ＴＭＳ基準）Ｅ体：δ（ｐｐｍ）：１０．０４（S、１Ｈ）、９．３０（S、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３、ＴＭＳ基準）Ｚ体：δ（ｐｐｍ）：９．９７（S、１Ｈ）、９．２７（S、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）

［実施例３］
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１０００ｍＬ容の４つ口フラスコに、実施例１と同じ方法で得られた［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル３７．３ｇ（０．１モル）、酢酸３７３ｇを仕込み、１０℃に冷却した。次いで、同温度にて３９重量％過酢酸溶液２９．３ｇ（０．１５モル）を１時間かけて滴下し、１０〜１５℃で２時間攪拌した。

反応終了後、反応液に、水１００ｇを添加して、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、水で洗浄、乾燥して、［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル２９.２ｇ（０．０７５モル）を得た。得られた［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの収率は、［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルに対して７５．０％であった。

得られた［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは、下記の物性を示すことから同定することができた。

^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）

［実施例４］
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１０００ｍＬ容の４つ口フラスコに、実施例２と同じ方法で得られたＮ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミド３１．５ｇ（０．１０モル）、酢酸４７３ｇを仕込み、１０℃に冷却した。次いで、同温度にて３９重量％過酢酸溶液２１．５ｇ（０．１１モル）を１時間かけて滴下し、１０〜１５℃で２時間攪拌した。

反応終了後、反応液に、水１００ｇを添加して、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、メタノールで洗浄、乾燥して、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド２４．８ｇ（０．７５モル）を得た。得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの収率は、Ｎ−［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−アセトアミドに対して７５．０％であった。

得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドは、下記の物性を示すことから同定することができた。

^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．０７（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｑ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）

［実施例５］
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３Ｌ容の４つ口フラスコに、実施例３と同じ方法で得られた［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル１９４．７ｇ（０．５モル）、ジオキサン１３００ｇを仕込み、塩酸ガス１６４ｇ（４．５モル）を吹き込んだ後、２５℃にて１０時間攪拌した。析出している結晶をろ過、乾燥して、３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩１４９．８ｇ（０．４６モル）を得た。得られた３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩の収率は、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドに対して９２％であった。

得られた３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩はＭＳスペクトルで確認した。

［実施例６］
攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１０００ｍＬ容の４つ口フラスコに、実施例４と同じ方法で得られたＮ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド３３．１ｇ（０．１０モル）、ジオキサン４００ｇを仕込み、塩酸ガス６５．６ｇ（１．８モル）を吹き込んだ後、８０℃にて１２時間攪拌した。室温に冷却後、析出している結晶をろ過、乾燥して、３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩３０．９４ｇ（０．０９５モル）を得た。得られた３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩の収率は、Ｎ−［４−（６，７−ジフルオロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドに対して９５％であった。

得られた３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン塩酸塩はＭＳスペクトルで確認した。

本発明によれば、重要な医薬の製造中間体として使用されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を安価に、かつ安全に製造することができる。

Claims (7)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。）で表されるイミン誘導体を酸化剤と反応させて、式（２）：
   

   

   （式中、Ｒは、式（１）で定義されたＲと同じである。）で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を得；ついで、式（２）で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体を脱保護することを特徴とする、式（３）：
   

   

   で表される３−（４−アミノフェニル）−６，７−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたは、その塩の製造方法。
2. 酸化剤が過酢酸である請求項１の製造方法。
3. 式（１）：
   

   

   （式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を示す。）で表されるイミン誘導体を酸化剤と反応させることを特徴とする、式（２）：
   

   

   で表されるアミノ基保護キナゾリンジオン誘導体の製造方法。
4. 酸化剤が過酢酸である請求項３の製造方法。
5. 式（１）：
   

   

   （式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基またはトリフルオロアセチル基を表す。）で表されるイミン誘導体。
6. 式（１）におけるＲが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であって、式（１ａ）：
   

   

   （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される［４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルである、請求項５のイミン誘導体。
7. 式（１）におけるＲがアセチル基であって、式（１ｂ）：
   

   

   で表されるＮ-[４-(５,６-ジフルオロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンアミノ)-フェニル]-アセトアミドである、請求項５のイミン誘導体。