JP2012132879A - マイクロ流体デバイス、微生物夾雑物検出システム、並びに、微生物夾雑物の検出方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】マイクロ流体デバイスは、気体導入部7、気体移動流路8、試料導入部10、試料移動流路11、光学セル12、を有する。試料移動流路11には血球溶解物等含有試薬26と発光合成基質28が設置され、光学セル12には発光用試薬(発光酵素)27が設置されている。試料導入部10に導入された液体試料は、気体導入部8から導入された気体の圧力により試料移動流路11を移動し、血球溶解物等含有試薬と発光合成基質を順次溶解し、光学セル12内で生物発光又は化学発光を発する。当該発光により、試料中のエンドトキシンを検出する。ルシフェリンとルシフェラーゼによる生物発光が好ましく用いられる。
【選択図】図4
Description
一方、発色法では、凝固酵素の基質として発色合成基質を用いる。例えば、発色合成ペプチド基質を用い、遊離した発色物質の量を吸光度により測定する。
「マイクロ流体デバイス」とは、マイクロ流路を有するデバイスをいう。デバイスの例としては、基板が挙げられる。
また、発明の理解を容易にするために、各図面において、各部材の大きさや厚みについては一部誇張して描かれており、実際の大きさや比率等とは必ずしも一致しないことがある。
基板本体2には気体導入口(駆動源接続口)20が設けられており、全体流路6の気体導入部7に連通している(図4,図5)。
ガス発生層17は、光応答性ガス発生材を含むものであり、その厚みは20〜200μm程度である。光応答性ガス発生材は、「ガスを発生する材料」と、粘接着性を有するバインダー樹脂とで構成されている。すなわち、ガス発生層17は粘着剤を含んでおり、基板本体2に簡単に貼付できる。基材層18はポリエチレンテレフタレート(PET)からなる支持体であり、その厚みは20〜100μm程度である。基材層18は光透過性であり、外部から照射された光は基材層18を通過してガス発生層17に届く。
なお図6以外の図では、光応答性ガス発生フィルム3の積層構造は省略している。
光応答性ガス発生材には、さらに光増感剤を含ませてもよい。
保護層5には試料導入口21が設けられており、全体流路6の試料導入部10に連通している(図4,図5)。
なお、図2,図3,図5では、血球溶解物等含有試薬26と発光用試薬27の図示を省略している。
なお、全体流路6は直線状でなくてもよい。
また試料導入口21については、保持層5に予め設けておいてもよいし、液体試料29の導入前に針等を用いて孔を形成させて設けてもよい。液体試料29が試料導入部10に配置されたことを確認した後、試料導入口21をカバーテープ33で塞ぐ。
血球溶解物等含有試薬26が液体試料29に溶解すると、液体試料29中に存在するエンドトキシンが血球溶解物等含有試薬26中のLALとカスケード反応を起こして凝固酵素を活性化する。
凝固酵素を確実に活性化するために、必要に応じて、第一領域22を所定温度(例えば37±1℃)にインキュベートする。インキュベートは、例えば、第一領域22を含む部分を上下から面状ヒーターやペルチェ素子で挟んだり、マイクロ流体デバイス1全体を恒温器内に入れて行うことができる。
発光合成基質28が液体試料29に溶解すると、活性化された凝固酵素が発光合成基質たるベンゾイル−Leu−Arg−Arg−アミノルシフェリンに作用し、アミノルシフェリンが遊離される(ルシフェリン遊離反応)。
ルシフェリン遊離反応を確実に行うために、必要に応じて、第二領域23を所定温度(例えば37±1℃)にインキュベートする。インキュベートは、例えば、第二領域23を含む部分を上下から面状ヒーターやペルチェ素子で挟んだり、マイクロ流体デバイス1全体を恒温器内に入れて行うことができる。
発光用試薬27が液体試料29に溶解すると、液体試料29中に存在する遊離アミノルシフェリンが、発光用試薬27中のルシフェラーゼ(発光酵素)及びATPと反応して生物発光を発する。
発光部32には複数の発光ダイオード35が配されており、図示しないスイッチによってオンオフ可能である。発光ダイオード35は紫外線LED(UV−LED)であり、紫外線を発することができる。マイクロ流体デバイス1をデバイス挿入部31にセットした状態において、発光部32の発光ダイオード35の位置は、気体導入口20の真下となる。そのため、光応答性ガス発生フィルム3の気体導入口20に対応する位置に対して確実に光(紫外線)を照射することができる。
第三実施形態のその他の構成は、第一実施形態と同じである。例えば、発光セル12には、発光用試薬27(ルシフェラーゼとATPの混合物)が設置されている。
第三実施形態によれば、凝固酵素の活性化とルシフェリン遊離反応とを1つの系で同時に行うことができ、操作を簡略化できる。
第三実施形態に係るマイクロ流体デバイスは、図8,9と同様の手順で使用することができる。
本実施形態では、各領域にある液体試料を下流に移動させる際には、その領域に連通する個別の気体導入口から気体を導入することができる。すなわち、第一領域22にて凝固酵素の活性化反応が終了した後、第一気体導入口52から気体を導入して液体試料を下流に移動させることができる。同様に、第二領域23にてルシフェリン遊離反応が終了した後、第二気体導入口53から気体を導入して液体試料を下流に移動させることができる。同様に、第三領域25にて発光反応が終了した後、第三気体導入口55から気体を導入して液体試料を下流に(光学セル12に向けて)移動させることができる。本実施形態によれば、光応答性ガス発生フィルムによる圧力付与を領域ごとに個別に行うことができ、液体試料の移動がより確実である。
保護層5は、PETフィルムに粘着材を塗工することにより作製した。
再び気体導入口20から気体を導入し、液体試料を移動させた。液体試料を第二領域23に到達させて発光合成基質23を溶解し、37℃で2分間保持した(ルシフェリン遊離反応)。
再び気体導入口20から気体を導入し、液体試料を移動させた。液体試料を光学セル12に到達させて発光用試薬27を溶解した(発光反応)。速やかに、その発光強度を顕微鏡下(M165 ライカ社)でCCDカメラ(AxioCam HRm、カールザイス社)を用いて観察し、各流路によるにおける反応物の発光強度を定性的に比較した。
比較例として試験管を用いてエンドトキシン測定を行った。試験管に設置された乾燥LAL試薬(リムルスHS-Jシングルテストワコー、和光純薬社)に液体試料(0.05EU/mL)1000μL加えた。37℃で5分間反応させた後、1.65mMの発光合成基質を100μL添加し、2分間反応させた。その後、100μLの発光試薬(ルシフェーラーゼ及びATPを含む)を添加し、顕微鏡下で発光強度を観察した。
3 光応答性ガス発生フィルム(気体供給手段)
10 試料導入部(マイクロ流路)
11 試料移動流路(マイクロ流路)
12 光学セル
16 開放端(駆動源接続口)
20 気体導入口(駆動源接続口)
21 試料導入口
22 第一領域
23 第二領域
25 第三領域
26 血球溶解物等含有試薬
27 発光用試薬
28 発光合成基質
29 液体試料
36 発光検出器
40 エンドトキシン検出システム(微生物夾雑物検出システム)
42 試料導入ライン(試料導入口)
45 屈折部分
46 分岐点
47 合流点
48 柱状物(障害物)
51 マイクロ流体デバイス
52 第一気体導入口(駆動源接続口)
53 第二気体導入口(駆動源接続口)
55 第三気体導入口(駆動源接続口)
Claims (20)
- 液体試料を血球溶解物又は昆虫の体液由来成分に接触させて液体試料中の微生物夾雑物と血球溶解物又は昆虫の体液由来成分とを反応させ、液体試料中における微生物夾雑物の存在又は量を決定するためのマイクロ流体デバイスであって、
試料導入口と、光学セルと、前記試料導入口と前記光学セルを連通するマイクロ流路とを備え、
試料導入口から導入された液体試料は、マイクロ流路を通って光学セルへ到達可能であり、
マイクロ流路内には、血球溶解物又は昆虫の体液由来成分を少なくとも含有する血球溶解物等含有試薬が配置され、
マイクロ流路内又は光学セル内には、所定の基質と反応して生物発光又は化学発光を発生させる発光用試薬が配置され、
試料導入口から導入された液体試料がマイクロ流路を通って光学セルに到達する際に、液体試料が前記血球溶解物等含有試薬と前記発光用試薬に接触してこれらを溶解し、当該溶解物が発する生物発光又は化学発光を前記光学セルにて検出可能であることを特徴とするマイクロ流体デバイス。 - 血球溶解物等含有試薬の下流側に発光用試薬が配置されていることを特徴とする請求項1に記載のマイクロ流体デバイス。
- 発光用試薬は、光学セル内に配置されていることを特徴とする請求項1又は2に記載のマイクロ流体デバイス。
- マイクロ流路内の第一領域に、血球溶解物等含有試薬が配置され、
マイクロ流路内であって第一領域の下流側にある第二領域に、発光基質を遊離する発光合成基質が配置され、
マイクロ流路内であって第二領域の下流側にある第三領域又は光学セル内に、発光用試薬が配置され、
発光用試薬には前記発光基質と反応する発光酵素が含まれていることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。 - 血球溶解物等含有試薬には発光基質を遊離する発光合成基質が混合されており、発光用試薬には前記発光基質と反応する発光酵素が含まれていることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- 発光合成基質はルシフェリン又はその誘導体を遊離可能なものであり、発光酵素はルシフェラーゼであることを特徴とする請求項4又は5に記載のマイクロ流体デバイス。
- 微生物夾雑物は、エンドトキシン、βグルカン、又はペプチドグリカンであることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- 血球溶解物は、カブトガニの血球抽出成分であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- 昆虫の体液由来成分は、カイコの体液抽出成分であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- マイクロ流路の断面形状は、縦横比1:4から4:1の略四角形であり、断面積が1mm2以下であることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- マイクロ流路には、導入された液体試料の攪拌を補助する攪拌補助手段が設けられていることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- 攪拌補助手段は、流路の屈折、流路の分岐及び合流、流路断面積の変化、流路内面の粗面化、及び障害物の設置からなる群より選ばれた少なくとも1つであることを特徴とする請求項11に記載のマイクロ流体デバイス。
- 平板状であることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- マイクロ流路には、マイクロ流路内を液体試料が移動するための駆動源が接続される駆動源接続口が設けられていることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載のマイクロ流体デバイス。
- 気体供給手段をさらに備え、駆動源接続口からマイクロ流路に気体を供給可能であることを特徴とする請求項14に記載のマイクロ流体デバイス。
- 駆動源接続口を複数備え、複数の箇所からマイクロ流路に気体を供給可能であることを特徴とする請求項15に記載のマイクロ流体デバイス。
- 気体供給手段は、光応答性ガス発生材からなることを特徴とする請求項15又は16に記載のマイクロ流体デバイス。
- 光応答性ガス発生材はフィルム状又はテープ状であり、駆動源接続口に貼付されていることを特徴とする請求項17に記載のマイクロ流体デバイス。
- 請求項1〜18のいずれかに記載のマイクロ流体デバイスと、発光検出器を備えたことを特徴とする微生物夾雑物検出システム。
- 請求項1〜18のいずれかに記載のマイクロ流体デバイスを用いて液体試料中の微生物夾雑物の存在又は量を決定することを特徴とする微生物夾雑物の検出方法。
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