JP2012055194A - 肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法を提供すること。
【解決手段】 肝臓癌か否かの判定のためのマーカーとして用いることができる59種のアンチセンスRNA、肝臓癌の分化度の判定のためのマーカーとして用いることができる52種のアンチセンスRNAが本発明によって提供される。
【選択図】 図1
【解決手段】 肝臓癌か否かの判定のためのマーカーとして用いることができる59種のアンチセンスRNA、肝臓癌の分化度の判定のためのマーカーとして用いることができる52種のアンチセンスRNAが本発明によって提供される。
【選択図】 図1
Description
本発明は、肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法に関する。
肝臓癌は、胃癌や肺癌などとともに日本人に多く、また、死亡率が高いことはよく知られた事実である。従って、その治療方法の研究に加え、診断方法の研究についても古くから精力的に行われており、肝臓癌のマーカーとして機能する各種の物質が見出され、肝臓癌の診断に利用されている。近年、本発明者らの研究グループは、内在性のアンチセンスRNA(センスRNAであるmRNAに対して相補的な塩基配列を有するRNA)に着目し、生体内におけるその発現挙動と癌との関係の解明を行ってきた。そしてその研究成果として、特定のアンチセンスRNAのセンスRNAに対する相対的発現が、肝臓癌において顕著に減少することを見出している(特許文献1)。この知見は、新たな肝臓癌の診断方法の開発に大いに貢献するものであるが、この知見による肝臓癌の診断方法は、アンチセンスRNAとセンスRNAの相対的な発現挙動に基づいて肝臓癌か否かを判定するものであるため、アンチセンスRNAの発現量に加えてセンスRNAの発現量も測定する必要があり、簡便性の点において改良の余地がある。従って、アンチセンスRNAの発現量だけから肝臓癌か否かを判定することができる、肝臓癌のマーカーとして機能する新たなアンチセンスRNAの探索は非常に意義深いものである。
また、肝臓癌は、高分化型、中分化型、低分化型の3種類の分化度に分類され、癌が進行するにつれて高分化型から低分化型に移行することが知られている。現在、肝臓癌の分化度の判定は、病理組織学的検査によって行われているが、肝臓癌の分化度の判定の指標となる内在性のアンチセンスRNAに関する報告は、特許文献1を含めてこれまでに存在しない。
そこで本発明は、肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、ヒト遺伝子の転写配列から想定される特異な領域のアンチセンス鎖配列を検出することができるプローブを搭載したマイクロアレイを構築し、このマイクロアレイを用いて肝臓癌の組織中と非肝臓癌の組織中のそれぞれにおけるアンチセンスRNAの発現を網羅的に解析したところ、肝臓癌に特異的な発現挙動を示すアンチセンスRNAと、肝臓癌の分化度に特異的な発現挙動を示すアンチセンスRNAが存在することを見出した。
上記の知見に基づいてなされた本発明の肝臓癌か否かを判定する方法は、請求項1記載の通り、哺乳動物から採取した肝臓組織中における下記の(1)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定し、肝臓癌における発現挙動を示すか否かを調べることによることを特徴とする。
(1)配列番号1で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSFXN4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(2)配列番号2で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDDEF1IT1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(3)配列番号3で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ46026遺伝子に対するアンチセンスRNA
(4)配列番号4で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOXCT1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(5)配列番号5で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKIAA1430遺伝子に対するアンチセンスRNA
(6)配列番号6で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC17orf59遺伝子に対するアンチセンスRNA
(7)配列番号7で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC16orf24遺伝子に対するアンチセンスRNA
(8)配列番号8で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ32951遺伝子に対するアンチセンスRNA
(9)配列番号9で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDNAJB12遺伝子に対するアンチセンスRNA
(10)配列番号10で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDYDC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(11)配列番号11で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOAZ3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(12)配列番号12で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC20orf134遺伝子に対するアンチセンスRNA
(13)配列番号13で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のNFKBIL2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(14)配列番号14で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のZNF93遺伝子に対するアンチセンスRNA
(15)配列番号15で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC441177遺伝子に対するアンチセンスRNA
(16)配列番号16で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKIAA1772遺伝子に対するアンチセンスRNA
(17)配列番号17で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC728157遺伝子に対するアンチセンスRNA
(18)配列番号18で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC375010遺伝子に対するアンチセンスRNA
(19)配列番号19で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLFNG遺伝子に対するアンチセンスRNA
(20)配列番号20で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRAB41遺伝子に対するアンチセンスRNA
(21)配列番号21で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLRFN5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(22)配列番号22で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTRIM52遺伝子に対するアンチセンスRNA
(23)配列番号23で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC647500遺伝子に対するアンチセンスRNA
(24)配列番号24で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC732271遺伝子に対するアンチセンスRNA
(25)配列番号25で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAMOTL1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(26)配列番号26で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC1orf157遺伝子に対するアンチセンスRNA
(27)配列番号27で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のJUNB遺伝子に対するアンチセンスRNA
(28)配列番号28で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTP73L遺伝子に対するアンチセンスRNA
(29)配列番号29で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPNRC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(30)配列番号30で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCRHBP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(31)配列番号31で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFOS(Transcript variant)遺伝子に対するアンチセンスRNA
(32)配列番号32で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPDK1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(33)配列番号33で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCHMP7遺伝子に対するアンチセンスRNA
(34)配列番号34で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ10986遺伝子に対するアンチセンスRNA
(35)配列番号35で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMARCO遺伝子に対するアンチセンスRNA
(36)配列番号36で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAXIN1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(37)配列番号37で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDNASE1L3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(38)配列番号38で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRASGEF1B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(39)配列番号39で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCAPS2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(40)配列番号40で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSTEAP4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(41)配列番号41で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCETP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(42)配列番号42で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMT1E遺伝子に対するアンチセンスRNA
(43)配列番号43で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC7遺伝子に対するアンチセンスRNA
(44)配列番号44で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のATF3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(45)配列番号45で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTRIB1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(46)配列番号46で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のG6PC2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(47)配列番号47で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCYP1A2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(48)配列番号48で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDUSP1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(49)配列番号49で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAVPR1A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(50)配列番号50で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHTR2A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(51)配列番号51で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のETS2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(52)配列番号52で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMS4A6A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(53)配列番号53で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のIGFBP3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(54)配列番号54で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のADRA1A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(55)配列番号55で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAGPAT5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(56)配列番号56で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTLR8遺伝子に対するアンチセンスRNA
(57)配列番号57で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPGEA1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(58)配列番号58で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMT1M遺伝子に対するアンチセンスRNA
(59)配列番号59で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のGRIK3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(1)配列番号1で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSFXN4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(2)配列番号2で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDDEF1IT1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(3)配列番号3で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ46026遺伝子に対するアンチセンスRNA
(4)配列番号4で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOXCT1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(5)配列番号5で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKIAA1430遺伝子に対するアンチセンスRNA
(6)配列番号6で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC17orf59遺伝子に対するアンチセンスRNA
(7)配列番号7で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC16orf24遺伝子に対するアンチセンスRNA
(8)配列番号8で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ32951遺伝子に対するアンチセンスRNA
(9)配列番号9で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDNAJB12遺伝子に対するアンチセンスRNA
(10)配列番号10で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDYDC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(11)配列番号11で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOAZ3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(12)配列番号12で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC20orf134遺伝子に対するアンチセンスRNA
(13)配列番号13で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のNFKBIL2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(14)配列番号14で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のZNF93遺伝子に対するアンチセンスRNA
(15)配列番号15で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC441177遺伝子に対するアンチセンスRNA
(16)配列番号16で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKIAA1772遺伝子に対するアンチセンスRNA
(17)配列番号17で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC728157遺伝子に対するアンチセンスRNA
(18)配列番号18で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC375010遺伝子に対するアンチセンスRNA
(19)配列番号19で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLFNG遺伝子に対するアンチセンスRNA
(20)配列番号20で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRAB41遺伝子に対するアンチセンスRNA
(21)配列番号21で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLRFN5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(22)配列番号22で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTRIM52遺伝子に対するアンチセンスRNA
(23)配列番号23で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC647500遺伝子に対するアンチセンスRNA
(24)配列番号24で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC732271遺伝子に対するアンチセンスRNA
(25)配列番号25で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAMOTL1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(26)配列番号26で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC1orf157遺伝子に対するアンチセンスRNA
(27)配列番号27で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のJUNB遺伝子に対するアンチセンスRNA
(28)配列番号28で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTP73L遺伝子に対するアンチセンスRNA
(29)配列番号29で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPNRC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(30)配列番号30で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCRHBP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(31)配列番号31で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFOS(Transcript variant)遺伝子に対するアンチセンスRNA
(32)配列番号32で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPDK1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(33)配列番号33で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCHMP7遺伝子に対するアンチセンスRNA
(34)配列番号34で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ10986遺伝子に対するアンチセンスRNA
(35)配列番号35で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMARCO遺伝子に対するアンチセンスRNA
(36)配列番号36で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAXIN1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(37)配列番号37で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDNASE1L3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(38)配列番号38で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRASGEF1B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(39)配列番号39で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCAPS2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(40)配列番号40で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSTEAP4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(41)配列番号41で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCETP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(42)配列番号42で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMT1E遺伝子に対するアンチセンスRNA
(43)配列番号43で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC7遺伝子に対するアンチセンスRNA
(44)配列番号44で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のATF3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(45)配列番号45で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTRIB1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(46)配列番号46で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のG6PC2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(47)配列番号47で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCYP1A2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(48)配列番号48で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDUSP1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(49)配列番号49で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAVPR1A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(50)配列番号50で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHTR2A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(51)配列番号51で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のETS2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(52)配列番号52で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMS4A6A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(53)配列番号53で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のIGFBP3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(54)配列番号54で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のADRA1A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(55)配列番号55で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAGPAT5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(56)配列番号56で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTLR8遺伝子に対するアンチセンスRNA
(57)配列番号57で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPGEA1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(58)配列番号58で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMT1M遺伝子に対するアンチセンスRNA
(59)配列番号59で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のGRIK3遺伝子に対するアンチセンスRNA
また、請求項2記載の方法は、請求項1記載の方法において、(1)〜(23)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも多い場合に肝臓癌であると判定することを特徴とする。
また、請求項3記載の方法は、請求項1または2記載の方法において、(24)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも少ない場合に肝臓癌であると判定することを特徴とする。
また、請求項4記載の方法は、請求項1乃至3のいずれかに記載の方法において、(7)のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも多く、かつ、(31)および/または(36)のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも少ない場合に肝臓癌であると判定することを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌の分化度を判定する方法は、請求項5記載の通り、哺乳動物から採取した肝臓組織中における下記の(60)〜(111)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定し、肝臓癌における高分化型、中分化型、低分化型のいずれの発現挙動を示すかを調べることによることを特徴とする。
(60)配列番号60で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のIPPK遺伝子に対するアンチセンスRNA
(61)配列番号61で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKRAS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(62)配列番号62で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC1orf76遺伝子に対するアンチセンスRNA
(63)配列番号63で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCRHBP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(64)配列番号64で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H2BJ遺伝子に対するアンチセンスRNA
(65)配列番号65で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTPR遺伝子に対するアンチセンスRNA
(66)配列番号66で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のUSP3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(67)配列番号67で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC728732遺伝子に対するアンチセンスRNA
(68)配列番号68で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTDO2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(69)配列番号69で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSEC23B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(70)配列番号70で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRPL7L1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(71)配列番号71で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSTK11IP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(72)配列番号72で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLIN28B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(73)配列番号73で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H4E遺伝子に対するアンチセンスRNA
(74)配列番号74で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAPTX遺伝子に対するアンチセンスRNA
(75)配列番号75で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTEX2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(76)配列番号76で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKRAS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(77)配列番号77で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ14397遺伝子に対するアンチセンスRNA
(78)配列番号78で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC17orf62遺伝子に対するアンチセンスRNA
(79)配列番号79で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST2H2AB遺伝子に対するアンチセンスRNA
(80)配列番号80で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のATP1A1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(81)配列番号81で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCDCA5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(82)配列番号82で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCOBRA1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(83)配列番号83で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTCN2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(84)配列番号84で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLGALS8遺伝子に対するアンチセンスRNA
(85)配列番号85で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC391640遺伝子に対するアンチセンスRNA
(86)配列番号86で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOR5BF1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(87)配列番号87で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTMLHE遺伝子に対するアンチセンスRNA
(88)配列番号88で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMBD1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(89)配列番号89で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCAMKK1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(90)配列番号90で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTXNDC4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(91)配列番号91で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLGTN遺伝子に対するアンチセンスRNA
(92)配列番号92で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTYMS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(93)配列番号93で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のANAPC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(94)配列番号94で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTNFAIP8L2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(95)配列番号95で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIRIP5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(96)配列番号96で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTOMM22遺伝子に対するアンチセンスRNA
(97)配列番号97で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のGGN遺伝子に対するアンチセンスRNA
(98)配列番号98で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H1C遺伝子に対するアンチセンスRNA
(99)配列番号99で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSESTD1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(100)配列番号100で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC441878遺伝子に対するアンチセンスRNA
(101)配列番号101で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTUBG1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(102)配列番号102で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMYOC遺伝子に対するアンチセンスRNA
(103)配列番号103で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC401650遺伝子に対するアンチセンスRNA
(104)配列番号104で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC644881遺伝子に対するアンチセンスRNA
(105)配列番号105で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のZNF704遺伝子に対するアンチセンスRNA
(106)配列番号106で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTCF20遺伝子に対するアンチセンスRNA
(107)配列番号107で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC126248遺伝子に対するアンチセンスRNA
(108)配列番号108で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLRRC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(109)配列番号109で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMUC5AC遺伝子に対するアンチセンスRNA
(110)配列番号110で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCEBPG遺伝子に対するアンチセンスRNA
(111)配列番号111で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLBR遺伝子に対するアンチセンスRNA
(60)配列番号60で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のIPPK遺伝子に対するアンチセンスRNA
(61)配列番号61で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKRAS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(62)配列番号62で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC1orf76遺伝子に対するアンチセンスRNA
(63)配列番号63で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCRHBP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(64)配列番号64で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H2BJ遺伝子に対するアンチセンスRNA
(65)配列番号65で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTPR遺伝子に対するアンチセンスRNA
(66)配列番号66で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のUSP3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(67)配列番号67で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC728732遺伝子に対するアンチセンスRNA
(68)配列番号68で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTDO2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(69)配列番号69で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSEC23B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(70)配列番号70で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRPL7L1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(71)配列番号71で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSTK11IP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(72)配列番号72で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLIN28B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(73)配列番号73で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H4E遺伝子に対するアンチセンスRNA
(74)配列番号74で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAPTX遺伝子に対するアンチセンスRNA
(75)配列番号75で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTEX2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(76)配列番号76で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKRAS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(77)配列番号77で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ14397遺伝子に対するアンチセンスRNA
(78)配列番号78で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC17orf62遺伝子に対するアンチセンスRNA
(79)配列番号79で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST2H2AB遺伝子に対するアンチセンスRNA
(80)配列番号80で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のATP1A1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(81)配列番号81で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCDCA5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(82)配列番号82で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCOBRA1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(83)配列番号83で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTCN2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(84)配列番号84で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLGALS8遺伝子に対するアンチセンスRNA
(85)配列番号85で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC391640遺伝子に対するアンチセンスRNA
(86)配列番号86で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOR5BF1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(87)配列番号87で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTMLHE遺伝子に対するアンチセンスRNA
(88)配列番号88で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMBD1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(89)配列番号89で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCAMKK1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(90)配列番号90で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTXNDC4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(91)配列番号91で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLGTN遺伝子に対するアンチセンスRNA
(92)配列番号92で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTYMS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(93)配列番号93で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のANAPC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(94)配列番号94で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTNFAIP8L2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(95)配列番号95で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIRIP5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(96)配列番号96で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTOMM22遺伝子に対するアンチセンスRNA
(97)配列番号97で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のGGN遺伝子に対するアンチセンスRNA
(98)配列番号98で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H1C遺伝子に対するアンチセンスRNA
(99)配列番号99で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSESTD1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(100)配列番号100で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC441878遺伝子に対するアンチセンスRNA
(101)配列番号101で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTUBG1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(102)配列番号102で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMYOC遺伝子に対するアンチセンスRNA
(103)配列番号103で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC401650遺伝子に対するアンチセンスRNA
(104)配列番号104で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC644881遺伝子に対するアンチセンスRNA
(105)配列番号105で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のZNF704遺伝子に対するアンチセンスRNA
(106)配列番号106で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTCF20遺伝子に対するアンチセンスRNA
(107)配列番号107で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC126248遺伝子に対するアンチセンスRNA
(108)配列番号108で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLRRC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(109)配列番号109で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMUC5AC遺伝子に対するアンチセンスRNA
(110)配列番号110で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCEBPG遺伝子に対するアンチセンスRNA
(111)配列番号111で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLBR遺伝子に対するアンチセンスRNA
また、請求項6記載の方法は、請求項5記載の方法において、(60)〜(77)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌か否かを判定するためのアンチセンスRNAは、請求項7記載の通り、請求項1記載の(1)〜(59)から選択されることを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌の分化度を判定するためのアンチセンスRNAは、請求項8記載の通り、請求項5記載の(60)〜(111)から選択されることを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌か否かを判定するための試薬は、請求項9記載の通り、請求項1記載の(1)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸を少なくとも含んでなることを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌の分化度を判定するための試薬は、請求項10記載の通り、請求項5記載の(60)〜(111)から選択される1種以上のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸を少なくとも含んでなることを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌か否かを判定するためのアレイは、請求項11記載の通り、請求項1記載の(1)〜(59)から選択されるアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸のセットが固相化されてなることを特徴とする。
また、本発明の肝臓癌の分化度を判定するためのアレイは、請求項12記載の通り、請求項5記載の(60)〜(111)から選択されるアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸のセットが固相化されてなることを特徴とする。
本発明によれば、肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法を提供することができる。
本発明の肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌か否かの判定方法に用いるアンチセンスRNAは、上記の(1)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAである。それぞれのアンチセンスRNAに対する遺伝子の配列情報は、ゲノム情報としてデータベースから取得することができる(表1参照)。
上記の59種のアンチセンスRNAの中で、(1)〜(23)のアンチセンスRNAは、検査対象の肝臓組織中における発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも多い場合に肝臓癌であると判定することができる。(1)〜(8)のアンチセンスRNAは、肝臓癌の組織中における発現量と非肝臓癌の組織中における発現量との間での統計学的有意差が大きい(p−valueが小さい)ので、この有意差の大きいマーカーを用いて判定を行う場合は、(1)〜(8)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。(5)〜(9)(12)(18)(19)のアンチセンスRNAは、肝臓癌の組織中の発現量を非肝臓癌の組織中の発現量で除した値(Fold change)が大きいので、このFold changeの大きいマーカーを用いて判定を行う場合は、(5)〜(9)(12)(18)(19)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。(2)(3)(7)(11)(12)(17)〜(19)のアンチセンスRNAは、肝臓癌の組織中の発現量が多いので、この発現量の多いマーカーを用いて判定を行う場合は、(2)(3)(7)(11)(12)(17)〜(19)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。(7)のアンチセンスRNAは、いずれの観点においても優れたマーカーである。
上記の59種のアンチセンスRNAの中で、(24)〜(59)のアンチセンスRNAは、検査対象の肝臓組織中における発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも少ない場合に肝臓癌であると判定することができる。(24)〜(36)のアンチセンスRNAは、肝臓癌の組織中における発現量と非肝臓癌の組織中における発現量との間での統計学的有意差が大きい(p−valueが小さい)ので、この有意差の大きいマーカーを用いて判定を行う場合は、(24)〜(36)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。(25)(26)(28)(30)(31)(36)(38)(40)(42)(43)(49)(54)(58)のアンチセンスRNAは、肝臓癌の組織中の発現量を非肝臓癌の組織中の発現量で除した値(Fold change)が大きいので、このFold changeの大きいマーカーを用いて判定を行う場合は、(25)(26)(28)(30)(31)(36)(38)(40)(42)(43)(49)(54)(58)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。(24)(27)(29)(31)(36)(43)(47)(48)(53)(56)(57)のアンチセンスRNAは、非肝臓癌の組織中の発現量が多いので、この発現量の多いマーカーを用いて判定を行う場合は、(24)(27)(29)(31)(36)(43)(47)(48)(53)(56)(57)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。(31)と(36)のアンチセンスRNAは、いずれの観点においても優れたマーカーである。
以上の点に鑑みれば、(7)のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも多く、かつ、(31)および/または(36)のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも少ない場合に肝臓癌であると判定することが、高い精度での判定を行うことができる点において望ましい。特定のアンチセンスRNAの発現量のみを測定して肝臓癌か否かを判定してもよいが、複数のアンチセンスRNAの発現量を測定して判定を行うことで、判定の精度を高めることができる。なお、非肝臓癌の組織中におけるアンチセンスRNAの発現量は、判定が必要な患者(対象動物)の肝臓の非癌部から採取した組織を用いて測定された数値であってもよいし、過去の症例において測定された数値やその平均値などであってもよい。
本発明の肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌の分化度の判定方法において用いるアンチセンスRNAは、下記の(60)〜(111)から選択される1種以上のアンチセンスRNAである。それぞれのアンチセンスRNAに対する遺伝子の配列情報は、ゲノム情報としてデータベースから取得することができる(表2参照)。
上記の52種のアンチセンスRNAの中で、(66)〜(77)のアンチセンスRNAは、肝臓癌の組織中において、高分化型、中分化型、低分化型の3群間での発現量の統計学的有意差が大きいので、(66)〜(77)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定することが望ましい。特定のアンチセンスRNAの発現量のみを測定して肝臓癌の分化度を判定してもよいが、複数のアンチセンスRNAの発現量を測定して判定を行うことで、判定の精度を高めることができる。例えば、望ましくは5種以上、より望ましくは10種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定し、それぞれのアンチセンスRNAの発現量から把握される全体としての発現傾向を、過去の症例から標準化されたそれぞれの分化度における発現傾向と比較することによってどの分化度に該当するのか判定するのがよい。
本発明において用いる上記のアンチセンスRNAは、それぞれの配列番号で表される塩基配列に相補的な60merの塩基配列とハイブリダイズし得るものである。従って、上記のアンチセンスRNAは、それぞれの配列番号で表される塩基配列の全部または一部を含んでなる。実質的に同一の塩基配列には、例えば天然のアレル変異体や多型などが含まれる。
本発明において用いる上記のアンチセンスRNAは、これとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸をプローブやプライマーとして用い、例えばハイブリダイゼーション法やPCR法を利用した自体公知のRNA検出方法によって検出することができる。従って、上記のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸は、肝臓癌か否かの判定のための試薬または肝臓癌の分化度の判定のための試薬として用いることができる。上記のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸は、ストリンジェントな条件下で上記のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸が望ましい。ここでストリンジェントな条件とは、例えば、上記のアンチセンスRNAの塩基配列に対して完全相補的な塩基配列と95%以上、好ましくは97%以上、より好ましくは99%以上が同一である塩基配列を有する核酸のみがハイブリダイズし得る条件を意味する。また、上記のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸のセットを、自体公知の方法によって固相に固定化し、アレイの形態で用いてもよい(必要であれば特許文献1を参照のこと)。
上記のアンチセンスRNAの肝臓組織中の発現量を測定することにより、ヒトを含む哺乳動物の肝臓癌か否かの判定または肝臓癌の分化度の判定を行うことができる。上記のアンチセンスRNAは、肝臓組織に特異的なマーカーである。肝臓組織中における上記のアンチセンスRNAの発現量を測定するための試料の調製は、RNAを検出するための自体公知の方法によって行うことができる。肝臓組織は、外科手術やバイオプシーによって採取したものでよい。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
実施例1:肝臓癌に特異的な発現挙動を示すアンチセンスRNA
(A)マイクロアレイの作製
ヒト遺伝子の転写配列について、既知の転写領域または予想される転写領域から個々の遺伝子に特異な領域を得る作業を行った。transcript variantが存在する遺伝子については、variantを識別できるような設計とした。転写の可能性のない領域に対しても、相互に相同性を持たないようにプローブ領域を設定した。このようにして選んだポリヌクレオチド(120mer)の中から、アレイ用のプローブとして60merのポリヌクレオチドを選び、センスプローブとした。アンチセンスプローブには、センスプローブと相補な配列を用いた。そして各種プローブをAgilent Technologies社のシステムを利用してアレイ上に搭載し、目的とするマイクロアレイ(44Kアレイ:40000以上のプローブセットを搭載したアレイ)を得た。
(A)マイクロアレイの作製
ヒト遺伝子の転写配列について、既知の転写領域または予想される転写領域から個々の遺伝子に特異な領域を得る作業を行った。transcript variantが存在する遺伝子については、variantを識別できるような設計とした。転写の可能性のない領域に対しても、相互に相同性を持たないようにプローブ領域を設定した。このようにして選んだポリヌクレオチド(120mer)の中から、アレイ用のプローブとして60merのポリヌクレオチドを選び、センスプローブとした。アンチセンスプローブには、センスプローブと相補な配列を用いた。そして各種プローブをAgilent Technologies社のシステムを利用してアレイ上に搭載し、目的とするマイクロアレイ(44Kアレイ:40000以上のプローブセットを搭載したアレイ)を得た。
(B)RNAの抽出
HBV(−),HCV(−)の肝細胞癌患者8名、HBV(+),HCV(+)の肝細胞癌患者1名、HBV(+),HCV(−)の肝細胞癌患者4名、HBV(−),HCV(+)の肝細胞癌患者16名、合計29名の肝細胞癌患者の同意を得て、それぞれの外科手術の際に切除した肝臓検体の癌部から組織を採取した。採取した組織から、ISOGEN(ニッポンジーン社)を用い、組織中のTotal RNAを抽出した。また、大腸癌の肝転移を伴う患者7名の同意を得て、それぞれの外科手術の際に切除した肝臓検体の非癌部から組織を採取し、同様の方法で組織中のTotal RNAを抽出した(肝臓非癌部の組織を大腸癌の肝転移を伴う患者から採取したのは肝炎ウイルスの影響を排除するため)。
HBV(−),HCV(−)の肝細胞癌患者8名、HBV(+),HCV(+)の肝細胞癌患者1名、HBV(+),HCV(−)の肝細胞癌患者4名、HBV(−),HCV(+)の肝細胞癌患者16名、合計29名の肝細胞癌患者の同意を得て、それぞれの外科手術の際に切除した肝臓検体の癌部から組織を採取した。採取した組織から、ISOGEN(ニッポンジーン社)を用い、組織中のTotal RNAを抽出した。また、大腸癌の肝転移を伴う患者7名の同意を得て、それぞれの外科手術の際に切除した肝臓検体の非癌部から組織を採取し、同様の方法で組織中のTotal RNAを抽出した(肝臓非癌部の組織を大腸癌の肝転移を伴う患者から採取したのは肝炎ウイルスの影響を排除するため)。
(C)RNA発現の測定
LabelStar Array Kit(QIAGEN社)とCy3蛍光色素(GE Healthcare社)を用い、製品説明書に記載のプロトコルに従って、(B)の方法で抽出したTotal RNA5μgからCy3蛍光色素にて標識したターゲットcDNAを作製し、Agilent Technologies社が推奨するプロトコルに従って、(A)で作製したマイクロアレイにハイブリダイズさせた後、Agilent DNAマイクロアレイスキャナ(Agilent Technologies社)を用いて蛍光強度を測定した。得られた測定値は、Feature Extractionソフトウェア(Agilent Technologies社)を用いてデータの補正を行い、シグナル値(proceed signal)を算出した。
LabelStar Array Kit(QIAGEN社)とCy3蛍光色素(GE Healthcare社)を用い、製品説明書に記載のプロトコルに従って、(B)の方法で抽出したTotal RNA5μgからCy3蛍光色素にて標識したターゲットcDNAを作製し、Agilent Technologies社が推奨するプロトコルに従って、(A)で作製したマイクロアレイにハイブリダイズさせた後、Agilent DNAマイクロアレイスキャナ(Agilent Technologies社)を用いて蛍光強度を測定した。得られた測定値は、Feature Extractionソフトウェア(Agilent Technologies社)を用いてデータの補正を行い、シグナル値(proceed signal)を算出した。
(D)RNA発現の解析
試料中のセンスRNAとアンチセンスRNAの発現量を測定し、癌部と非癌部の間での統計学的有意差の条件をp<0.001(T−test)、Fold change>4.0として該当するセンスRNAとアンチセンスRNAを調べたところ、119種のセンスRNAと59種のアンチセンスRNAを同定することができた。同定された59種のアンチセンスRNAは、上記の(1)〜(59)のアンチセンスRNAの相当するものであり、このうち、(1)〜(23)のアンチセンスRNAは、その発現量が非癌部よりも癌部の方が多いものであった。これに対し、(24)〜(59)のアンチセンスRNAは、その発現量が非癌部よりも癌部の方が少ないものであった。同定された59種のアンチセンスRNAについて、それぞれGene Spring GX10(Agilent Technologies社)を用いてクラスタリング解析を行った。結果を図1に示す。図1から明らかなように、同定された59種のアンチセンスRNAは、色分布による識別から癌部と非癌部の間でクラスター分類が可能であり、肝臓癌か否かの判定を行うためのマーカーとして用いることができるものであることがわかった。(7)(31)(36)のアンチセンスRNAの発現量を図2に示す。図2から明らかなように、(7)のアンチセンスRNAは非癌部(non−cancer)よりも癌部(cancer)の方が発現量が顕著に多く、(31)(36)のアンチセンスRNAは非癌部よりも癌部の方が発現量が顕著に少なかった。
試料中のセンスRNAとアンチセンスRNAの発現量を測定し、癌部と非癌部の間での統計学的有意差の条件をp<0.001(T−test)、Fold change>4.0として該当するセンスRNAとアンチセンスRNAを調べたところ、119種のセンスRNAと59種のアンチセンスRNAを同定することができた。同定された59種のアンチセンスRNAは、上記の(1)〜(59)のアンチセンスRNAの相当するものであり、このうち、(1)〜(23)のアンチセンスRNAは、その発現量が非癌部よりも癌部の方が多いものであった。これに対し、(24)〜(59)のアンチセンスRNAは、その発現量が非癌部よりも癌部の方が少ないものであった。同定された59種のアンチセンスRNAについて、それぞれGene Spring GX10(Agilent Technologies社)を用いてクラスタリング解析を行った。結果を図1に示す。図1から明らかなように、同定された59種のアンチセンスRNAは、色分布による識別から癌部と非癌部の間でクラスター分類が可能であり、肝臓癌か否かの判定を行うためのマーカーとして用いることができるものであることがわかった。(7)(31)(36)のアンチセンスRNAの発現量を図2に示す。図2から明らかなように、(7)のアンチセンスRNAは非癌部(non−cancer)よりも癌部(cancer)の方が発現量が顕著に多く、(31)(36)のアンチセンスRNAは非癌部よりも癌部の方が発現量が顕著に少なかった。
実施例2:肝臓癌の分化度に特異的な発現挙動を示すアンチセンスRNA
高分化型の肝細胞癌患者5名、中分化型の肝細胞癌患者7名、低分化型の肝細胞癌患者3名、合計15名の肝細胞癌患者(全員HBV(−),HCV(+))の同意を得て、それぞれの外科手術の際に切除した肝臓検体の癌部から採取した組織を用いて実験を行うこと以外は実施例1と同様にしてRNA発現の解析を行った。なお、肝臓癌の分化度は病理組織学的検査によって予め判定しておいた。試料中のセンスRNAとアンチセンスRNAの発現量を測定し、3群間での統計学的有意差の条件をp<0.001(Anova)として該当するセンスRNAとアンチセンスRNAを調べたところ、74種のセンスRNAと52種のアンチセンスRNAを同定することができた。同定された52種のアンチセンスRNAは、上記の(60)〜(111)のアンチセンスRNAの相当するものであり、なかでも、(60)〜(77)のアンチセンスRNAは、3群間での統計学的有意差が大きいものであった。同定された52種のアンチセンスRNAについて、それぞれGene Spring GX10(Agilent Technologies社)を用いてクラスタリング解析を行った。結果を図3に示す。図3から明らかなように、同定された52種のアンチセンスRNAは、色分布による識別から高分化型と中分化型と低分化型の間でクラスター分類が可能であり、肝臓癌の分化度の判定を行うためのマーカーとして用いることができるものであることがわかった。(60)〜(77)のアンチセンスRNAの発現量を図4に示す。図4から明らかなように、(60)〜(77)のアンチセンスRNAは、それぞれ高分化型(w)、中分化型(m)、低分化型(p)の癌部において特異的な発現挙動を示した。
高分化型の肝細胞癌患者5名、中分化型の肝細胞癌患者7名、低分化型の肝細胞癌患者3名、合計15名の肝細胞癌患者(全員HBV(−),HCV(+))の同意を得て、それぞれの外科手術の際に切除した肝臓検体の癌部から採取した組織を用いて実験を行うこと以外は実施例1と同様にしてRNA発現の解析を行った。なお、肝臓癌の分化度は病理組織学的検査によって予め判定しておいた。試料中のセンスRNAとアンチセンスRNAの発現量を測定し、3群間での統計学的有意差の条件をp<0.001(Anova)として該当するセンスRNAとアンチセンスRNAを調べたところ、74種のセンスRNAと52種のアンチセンスRNAを同定することができた。同定された52種のアンチセンスRNAは、上記の(60)〜(111)のアンチセンスRNAの相当するものであり、なかでも、(60)〜(77)のアンチセンスRNAは、3群間での統計学的有意差が大きいものであった。同定された52種のアンチセンスRNAについて、それぞれGene Spring GX10(Agilent Technologies社)を用いてクラスタリング解析を行った。結果を図3に示す。図3から明らかなように、同定された52種のアンチセンスRNAは、色分布による識別から高分化型と中分化型と低分化型の間でクラスター分類が可能であり、肝臓癌の分化度の判定を行うためのマーカーとして用いることができるものであることがわかった。(60)〜(77)のアンチセンスRNAの発現量を図4に示す。図4から明らかなように、(60)〜(77)のアンチセンスRNAは、それぞれ高分化型(w)、中分化型(m)、低分化型(p)の癌部において特異的な発現挙動を示した。
参考例1:
血液を試料とした場合、上記のアンチセンスRNAは、肝臓癌か否かの判定または肝臓癌の分化度の判定を行うためのマーカーとして機能しなかった。従って、上記のアンチセンスRNAは、肝臓組織に特異的なマーカーであることがわかった。
血液を試料とした場合、上記のアンチセンスRNAは、肝臓癌か否かの判定または肝臓癌の分化度の判定を行うためのマーカーとして機能しなかった。従って、上記のアンチセンスRNAは、肝臓組織に特異的なマーカーであることがわかった。
本発明は、肝臓組織中のアンチセンスRNAの発現量を測定することによる肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
Claims (12)
- 哺乳動物から採取した肝臓組織中における下記の(1)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定し、肝臓癌における発現挙動を示すか否かを調べることによる肝臓癌か否かを判定する方法。
(1)配列番号1で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSFXN4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(2)配列番号2で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDDEF1IT1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(3)配列番号3で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ46026遺伝子に対するアンチセンスRNA
(4)配列番号4で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOXCT1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(5)配列番号5で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKIAA1430遺伝子に対するアンチセンスRNA
(6)配列番号6で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC17orf59遺伝子に対するアンチセンスRNA
(7)配列番号7で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC16orf24遺伝子に対するアンチセンスRNA
(8)配列番号8で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ32951遺伝子に対するアンチセンスRNA
(9)配列番号9で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDNAJB12遺伝子に対するアンチセンスRNA
(10)配列番号10で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDYDC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(11)配列番号11で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOAZ3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(12)配列番号12で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC20orf134遺伝子に対するアンチセンスRNA
(13)配列番号13で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のNFKBIL2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(14)配列番号14で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のZNF93遺伝子に対するアンチセンスRNA
(15)配列番号15で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC441177遺伝子に対するアンチセンスRNA
(16)配列番号16で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKIAA1772遺伝子に対するアンチセンスRNA
(17)配列番号17で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC728157遺伝子に対するアンチセンスRNA
(18)配列番号18で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC375010遺伝子に対するアンチセンスRNA
(19)配列番号19で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLFNG遺伝子に対するアンチセンスRNA
(20)配列番号20で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRAB41遺伝子に対するアンチセンスRNA
(21)配列番号21で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLRFN5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(22)配列番号22で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTRIM52遺伝子に対するアンチセンスRNA
(23)配列番号23で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC647500遺伝子に対するアンチセンスRNA
(24)配列番号24で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC732271遺伝子に対するアンチセンスRNA
(25)配列番号25で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAMOTL1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(26)配列番号26で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC1orf157遺伝子に対するアンチセンスRNA
(27)配列番号27で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のJUNB遺伝子に対するアンチセンスRNA
(28)配列番号28で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTP73L遺伝子に対するアンチセンスRNA
(29)配列番号29で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPNRC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(30)配列番号30で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCRHBP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(31)配列番号31で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFOS(Transcript variant)遺伝子に対するアンチセンスRNA
(32)配列番号32で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPDK1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(33)配列番号33で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCHMP7遺伝子に対するアンチセンスRNA
(34)配列番号34で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ10986遺伝子に対するアンチセンスRNA
(35)配列番号35で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMARCO遺伝子に対するアンチセンスRNA
(36)配列番号36で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAXIN1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(37)配列番号37で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDNASE1L3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(38)配列番号38で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRASGEF1B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(39)配列番号39で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCAPS2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(40)配列番号40で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSTEAP4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(41)配列番号41で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCETP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(42)配列番号42で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMT1E遺伝子に対するアンチセンスRNA
(43)配列番号43で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC7遺伝子に対するアンチセンスRNA
(44)配列番号44で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のATF3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(45)配列番号45で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTRIB1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(46)配列番号46で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のG6PC2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(47)配列番号47で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCYP1A2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(48)配列番号48で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のDUSP1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(49)配列番号49で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAVPR1A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(50)配列番号50で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHTR2A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(51)配列番号51で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のETS2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(52)配列番号52で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMS4A6A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(53)配列番号53で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のIGFBP3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(54)配列番号54で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のADRA1A遺伝子に対するアンチセンスRNA
(55)配列番号55で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAGPAT5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(56)配列番号56で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTLR8遺伝子に対するアンチセンスRNA
(57)配列番号57で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のPGEA1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(58)配列番号58で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMT1M遺伝子に対するアンチセンスRNA
(59)配列番号59で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のGRIK3遺伝子に対するアンチセンスRNA - (1)〜(23)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも多い場合に肝臓癌であると判定する請求項1記載の方法。
- (24)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも少ない場合に肝臓癌であると判定する請求項1または2記載の方法。
- (7)のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも多く、かつ、(31)および/または(36)のアンチセンスRNAの発現量が非肝臓癌の組織中における発現量よりも少ない場合に肝臓癌であると判定する請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物から採取した肝臓組織中における下記の(60)〜(111)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定し、肝臓癌における高分化型、中分化型、低分化型のいずれの発現挙動を示すかを調べることによる肝臓癌の分化度を判定する方法。
(60)配列番号60で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のIPPK遺伝子に対するアンチセンスRNA
(61)配列番号61で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKRAS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(62)配列番号62で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC1orf76遺伝子に対するアンチセンスRNA
(63)配列番号63で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCRHBP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(64)配列番号64で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H2BJ遺伝子に対するアンチセンスRNA
(65)配列番号65で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTPR遺伝子に対するアンチセンスRNA
(66)配列番号66で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のUSP3遺伝子に対するアンチセンスRNA
(67)配列番号67で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC728732遺伝子に対するアンチセンスRNA
(68)配列番号68で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTDO2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(69)配列番号69で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSEC23B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(70)配列番号70で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のRPL7L1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(71)配列番号71で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSTK11IP遺伝子に対するアンチセンスRNA
(72)配列番号72で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLIN28B遺伝子に対するアンチセンスRNA
(73)配列番号73で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H4E遺伝子に対するアンチセンスRNA
(74)配列番号74で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のAPTX遺伝子に対するアンチセンスRNA
(75)配列番号75で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTEX2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(76)配列番号76で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のKRAS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(77)配列番号77で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のFLJ14397遺伝子に対するアンチセンスRNA
(78)配列番号78で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のC17orf62遺伝子に対するアンチセンスRNA
(79)配列番号79で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST2H2AB遺伝子に対するアンチセンスRNA
(80)配列番号80で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のATP1A1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(81)配列番号81で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCDCA5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(82)配列番号82で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCOBRA1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(83)配列番号83で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTCN2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(84)配列番号84で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLGALS8遺伝子に対するアンチセンスRNA
(85)配列番号85で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC391640遺伝子に対するアンチセンスRNA
(86)配列番号86で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のOR5BF1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(87)配列番号87で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTMLHE遺伝子に対するアンチセンスRNA
(88)配列番号88で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMBD1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(89)配列番号89で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCAMKK1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(90)配列番号90で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTXNDC4遺伝子に対するアンチセンスRNA
(91)配列番号91で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLGTN遺伝子に対するアンチセンスRNA
(92)配列番号92で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTYMS遺伝子に対するアンチセンスRNA
(93)配列番号93で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のANAPC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(94)配列番号94で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTNFAIP8L2遺伝子に対するアンチセンスRNA
(95)配列番号95で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIRIP5遺伝子に対するアンチセンスRNA
(96)配列番号96で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTOMM22遺伝子に対するアンチセンスRNA
(97)配列番号97で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のGGN遺伝子に対するアンチセンスRNA
(98)配列番号98で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のHIST1H1C遺伝子に対するアンチセンスRNA
(99)配列番号99で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のSESTD1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(100)配列番号100で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC441878遺伝子に対するアンチセンスRNA
(101)配列番号101で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTUBG1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(102)配列番号102で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMYOC遺伝子に対するアンチセンスRNA
(103)配列番号103で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC401650遺伝子に対するアンチセンスRNA
(104)配列番号104で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC644881遺伝子に対するアンチセンスRNA
(105)配列番号105で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のZNF704遺伝子に対するアンチセンスRNA
(106)配列番号106で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のTCF20遺伝子に対するアンチセンスRNA
(107)配列番号107で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLOC126248遺伝子に対するアンチセンスRNA
(108)配列番号108で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLRRC1遺伝子に対するアンチセンスRNA
(109)配列番号109で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のMUC5AC遺伝子に対するアンチセンスRNA
(110)配列番号110で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のCEBPG遺伝子に対するアンチセンスRNA
(111)配列番号111で表される塩基配列と同一または実質的に同一の塩基配列を含んでなる、哺乳動物のLBR遺伝子に対するアンチセンスRNA - (60)〜(77)から選択される1種以上のアンチセンスRNAの発現量を測定する請求項5記載の方法。
- 請求項1記載の(1)〜(59)から選択される肝臓癌か否かを判定するためのアンチセンスRNA。
- 請求項5記載の(60)〜(111)から選択される肝臓癌の分化度を判定するためのアンチセンスRNA。
- 請求項1記載の(1)〜(59)から選択される1種以上のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸を少なくとも含んでなる肝臓癌か否かを判定するための試薬。
- 請求項5記載の(60)〜(111)から選択される1種以上のアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸を少なくとも含んでなる肝臓癌の分化度を判定するための試薬。
- 請求項1記載の(1)〜(59)から選択されるアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸のセットが固相化されてなる肝臓癌か否かを判定するためのアレイ。
- 請求項5記載の(60)〜(111)から選択されるアンチセンスRNAとハイブリダイズし得る塩基配列を有する核酸のセットが固相化されてなる肝臓癌の分化度を判定するためのアレイ。
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JP2010199297A JP2012055194A (ja) | 2010-09-06 | 2010-09-06 | 肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法 |
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JP2010199297A JP2012055194A (ja) | 2010-09-06 | 2010-09-06 | 肝臓癌か否かの判定方法および肝臓癌の分化度の判定方法 |
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2010
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