JP2012026852A - 成分濃度測定方法および装置 - Google Patents

Abstract

【課題】正確かつ境界状態の影響を受けない成分濃度測定を実現する。
【解決手段】レーザダイオード１は、被測定物１１に光を照射する。音響センサ５は、被測定物１１から発生する光音響信号を検出する。情報処理装置１０は、第１の時刻で得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として位相を測定すると共に、任意の時間経過後の基準周波数の信号を測定信号として位相を測定する。情報処理装置１０は、任意の時間経過後に測定される位相が第１の時刻において測定された位相と等しくなる測定信号の周波数を探索し、探索した周波数と基準周波数との変化量から、任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出する。
【選択図】 図３

Description

本発明は、被測定物に含まれる血液グルコース等の成分の濃度を連続モニターするための成分濃度測定方法および装置に関するものである。より詳細には、測定信号の位相情報に基づいて測定信号の周波数の変化量を求め、実質的に音速の変化量を求めることによって、ＣＷ測定系に固有の測定信号の強いバイアスを取り除き、ＣＷ測定系の主たる問題を無くす技術に関する。

糖尿病患者の血糖値を連続モニターするための方法として光音響法があり、簡単にまとめると、以下のような特徴がある。
（ａ）光音響法は、連続的な血液グルコース監視を提供する。
（ｂ）糖尿病患者にとって無痛で、血液サンプルを必要とせず、糖尿病患者に不快感を与えることがない。
（ｃ）他の光学的な技術と比べて、散乱メディアによる効率の悪化がない。
（ｄ）光学と音響学の結合により高感度の特性を得ることができる。

光音響法には、パルス（pulse）法と連続波（continuous-wave、以下ＣＷとする）法の二つの方式がある。パルス法には、高感度を得るために高い光パワーを使わなければいけないという欠点があった。一方、ＣＷ法には、反射表面のところの特性が変わると信号強度も変わる、すなわち再現性がないという欠点があった。しかし、高い光パワーは人体にとって安全性の面で問題になる可能性があるので、ＣＷ法を採用することが好ましい（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。

特開２００８−１２５５４２号公報 特開２００８−１２５５４３号公報 特開２００８−１４５２６２号公報

ＣＷ法を採用する場合の主たる問題は、測定感度が境界条件への依存を示すことである。ここで、境界とは、人体の中で弾性波が反射される表面のことを言う。このような弾性波の反射は、音響インピーダンスＺ１と異なる音響インピーダンスＺ２との間の界面（例えば肉と骨の間の界面、液体と空気との間の界面）を波が伝播する度に生じる。ＣＷ法では、このような境界が存在すると、局所的な共鳴腔となり、結果的に光照射された領域の近くの内部で定在波が生じる。さらに、この定在波または共鳴のモードは、共鳴腔の寸法とその特性に強く依存する。

境界条件の正確かつ再現可能な制御は困難である。なぜならば、寸法は患者毎に変化し、また音響センサの検出部が数ミリメートル動くことは容易だからである。
以上のように、従来のＣＷ法では、人体の血糖値等をモニタリングする際に、光音響波が人体の表面で多重反射するため、測定中の人体のインピーダンスや形状変化によって反射状態が変化し、測定信号にバイアスが生じる結果、算出した血糖値に誤差が生じるという問題点があった。

このような問題のため、光音響法を扱うほとんど全ての出版物ではパルス法の仕組みを開示しているが、前述のとおり、パルス法では高感度を得るために高い光パワーを使わなければならず、人体にとって安全性の面で問題になる可能性があった。

本発明は、上記課題を解決するためになされたもので、高い光パワーを使わなくて済むというＣＷ測定系の利点を維持しつつ、正確かつ境界状態の影響を受けない成分濃度測定を実現することができる成分濃度測定方法および装置を提供することを目的とする。

本発明の成分濃度測定方法は、測定対象の成分の濃度が既知の被測定物に対して光を照射する第１の光照射ステップと、この第１の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第１の光音響信号検出ステップと、この第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第１の位相測定ステップと、任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射する第２の光照射ステップと、この第２の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第２の光音響信号検出ステップと、この第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第２の位相測定ステップと、この第２の位相測定ステップで測定する位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しくなる測定信号の周波数を探索する周波数探索ステップと、この周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数との変化量から、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出する濃度導出ステップとを備えることを特徴とするものである。

また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例において、前記第１、第２の位相測定ステップと前記周波数探索ステップとは、参照信号を発生する関数発生器とこの参照信号を入力とするロックインアンプとを用いることにより、前記第１、第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号から所望の周波数の測定信号を検出することを特徴とするものである。
また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例において、前記濃度導出ステップは、前記周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数とから周波数変化率を算出し、この周波数変化率と測定対象の成分濃度が単位量変化したときの既知の周波数変化率とから、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することを特徴とするものである。

また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例は、さらに、前記第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定する第１の振幅測定ステップと、前記第２の位相測定ステップで測定した位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しい場合に、前記第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定する第２の振幅測定ステップと、この第２の振幅測定ステップで測定した振幅が前記第１の振幅測定ステップで測定した振幅と異なる場合に、前記基準周波数に最も近い周波数の振幅のピークを探索して、この探索したピークの周波数を新たな基準周波数とする周波数シフト校正手段とを備えることを特徴とするものである。
また、本発明の成分濃度測定方法の１構成例は、さらに、前記第１の位相測定ステップで測定する位相が０になるように位相にオフセットを加える位相オフセット調整ステップを備えることを特徴とするものである。

また、本発明の成分濃度測定装置は、被測定物に対して光を照射する光照射手段と、この光照射によって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する光音響信号検出手段と、前記電気信号に含まれる測定信号の位相を測定する位相測定手段と、任意の時間経過後の前記測定信号の周波数を探索する周波数探索手段と、前記任意の時間経過後の前記測定信号の周波数の変化量から、測定対象の成分濃度を導出する濃度導出手段とを備え、前記光照射手段は、第１の時刻において測定対象の成分濃度が既知の前記被測定物に対して光を照射すると共に、任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射し、前記位相測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定すると共に、前記任意の時間経過後の電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定し、前記周波数探索手段は、前記任意の時間経過後に測定される位相が前記第１の時刻において測定された位相と等しくなる測定信号の周波数を探索し、前記濃度導出手段は、前記周波数探索手段が探索した周波数と前記基準周波数との変化量から、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することを特徴とするものである。

また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例は、さらに、参照信号を発生する関数発生器と、前記参照信号を入力とし、前記電気信号から所望の周波数の測定信号を検出するロックインアンプとを備えることを特徴とするものである。
また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例において、前記濃度導出手段は、前記周波数探索手段が探索した周波数と前記基準周波数とから周波数変化率を算出し、この周波数変化率と測定対象の成分濃度が単位量変化したときの既知の周波数変化率とから、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することを特徴とするものである。

また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例は、さらに、前記電気信号に含まれる測定信号の振幅を測定する振幅測定手段と、前記測定信号の周波数シフトを校正する周波数シフト校正手段とを備え、前記振幅測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定すると共に、前記任意の時間経過後に測定された位相が前記第１の時刻において測定された位相と等しい場合に、前記任意の時間経過後の電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定し、前記周波数シフト校正手段は、前記任意の時間経過後に測定された振幅が前記第１の時刻において測定された振幅と異なる場合に、前記基準周波数に最も近い周波数の振幅のピークを探索して、この探索したピークの周波数を新たな基準周波数とすることを特徴とするものである。
また、本発明の成分濃度測定装置の１構成例は、さらに、前記第１の時刻において測定する位相が０になるように位相にオフセットを加える位相オフセット調整手段を備えることを特徴とするものである。

本発明によれば、測定信号の位相情報に基づいて測定信号の周波数の変化量を求め、この周波数の変化量から測定対象の成分濃度を導出することにより、ＣＷ法の測定系に固有の周波数シフトというバイアスを無くすことができ、高い光パワーを使わなくて済むというＣＷ測定系の利点を維持しつつ、正確かつ境界状態の影響を受けない測定を実現することができる。本発明では、被測定物の中の境界状態がどのような状態であっても対応することができる。そして、本発明では、成分濃度を連続して測定することができ、また複数の光波長を用いた多変量解析の場合にいくつかの異なった周波数で利用することができる。本発明では、例えば血液グルコース濃度の非侵襲で連続した測定を行う場合に、ロバスト性を向上させることができる。

また、本発明では、関数発生器とロックインアンプとを用いることにより、高い周波数精度を得ることができ、正確かつ境界状態の影響を受けない成分濃度測定を実現することができる。

また、本発明では、周波数探索ステップで探索した周波数と基準周波数とから周波数変化率を算出することにより、この周波数変化率と測定対象の成分濃度が単位量変化したときの既知の周波数変化率とから、任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することができる。

また、本発明では、第２の振幅測定ステップで測定した振幅が第１の振幅測定ステップで測定した振幅と異なる場合に、基準周波数に最も近い周波数の振幅のピークを探索して、この探索したピークの周波数を新たな基準周波数とすることにより、測定対象の成分濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。

また、本発明では、第１の位相測定ステップで測定する位相が０になるように位相にオフセットを加えることにより、周波数探索ステップの処理を容易にすることができる。

音響センサから出力される測定信号の振幅と血液グルコース濃度との関係を示す図である。 ２つの異なった血液グルコース濃度における測定信号の変化を示す図である。 本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の構成を示すブロック図である。 本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の情報処理装置の構成を示すブロック図である。 本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の動作を示すフローチャートである。 本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置による実験結果の１例を示す図である。

［発明の原理］
図１に、音響センサから出力される測定信号の振幅と血液グルコース濃度との関係を示す。ここでは、人体または人体の一部である被測定物に光を照射したときに、光音響効果によって被測定物から発生する光音響信号を音響センサで検出し、音響センサから出力される電気信号（測定信号）を得ている。図１において、１００，１０１，１０２，１０３はそれぞれ測定信号の周波数が４７９ｋＨｚ、４８０ｋＨｚ、４８１ｋＨｚ、４８２ｋＨｚの場合の特性である。

従来のように、血液グルコース濃度の測定に、任意の固定された周波数の測定信号を使用する場合では、図１に示すように、血液グルコース濃度の測定感度と、測定信号振幅−血液グルコース濃度特性の直線性とは、測定信号の周波数に強く依存する。すなわち、測定信号の選ばれた周波数によって、音響センサの応答は強く異なる。図１の結果は１つの光波長だけで得た結果であるが、ＣＷ法を採用する場合は、いつも同じような現象が現れる。

本発明では、測定信号の周波数を調整する手段として、新たに関数発生器（ファンクションジェネレータ）を用いることを特徴とする。この関数発生器は、最高で１ＭＨｚの周波数の参照信号を発生し、またｍＨｚオーダーの高い周波数精度を有することが好ましい。

次に、時間と共に血液グルコース濃度が変化すると、測定信号は以下のように変化する。図２（Ａ）、図２（Ｂ）に、２つの異なった血液グルコース濃度Ｏｗ，Ｏｇにおける測定信号の変化を示す。図２（Ａ）、図２（Ｂ）において、２００は血液グルコース濃度Ｏｗの場合の測定信号の特性を示し、２０１は血液グルコース濃度Ｏｇの場合の測定信号の特性を示している。

測定信号の振幅情報に関しては、血液グルコース濃度の変化に応じて振幅のピーク周波数がΔｆだけシフトし、また振幅のピーク値がΔＶだけシフトする。時間と共に血液グルコース濃度が増加した場合には、ピーク周波数は高周波側へとシフトし、血液グルコース濃度が減少した場合には、ピーク周波数は低周波側へとシフトする。また、Δｆは光学波長に依存する。

一方、測定信号の位相情報は、血液グルコース濃度の変化に応じて周波数軸に沿ってシフトする。時間の経過と共に血液グルコース濃度が減少した場合には、位相情報は低周波側へとシフトし、血液グルコース濃度が増加した場合には、位相情報は高周波側へとシフトする。

このように、グルコース濃度の変化には２つのシフトをもたらす効果がある。すなわち、振幅と位相の両方に現れるＸ軸（周波数）に沿ってシフトする効果と、振幅だけに現れるＹ軸（振幅）に沿ってシフトする効果である。振幅情報において２つのシフトを区別することは困難であるが、位相情報は周波数シフトだけを受ける。
そこで、本発明の成分濃度測定方法では、測定信号の位相情報に基づいて測定信号の周波数の変化量を求め、この周波数の変化量から血液グルコース濃度の正確な測定を実行する。

次に、本発明の成分濃度測定の手順について説明する。まず、最初の測定においては、被測定物にレーザ光を照射し、光音響効果によって被測定物から発生する光音響信号を音響センサで検出する際に、音響センサの広い周波数測定スパン（例えば２００−６００ｋＨｚの範囲）で光音響信号の測定を実施する。

光音響信号の多重反射により、音響センサから出力される測定信号の振幅情報には複数のピークが現れる。これらのうちの１つのピークを選択して、この選択したピークの周波数の近くに、関数発生器から発生する参照信号の周波数を決める。このピークの周波数を基準周波数ｆ₀と呼ぶ。ここで、重要なパラメータは、基準周波数ｆ₀における測定信号の振幅Ａ₀と基準周波数ｆ₀における測定信号の位相Ｐ₀である。このとき、測定信号の位相Ｐ₀を０に設定するために、後述のように被測定物に照射するレーザ光の位相にオフセットを加えることが好ましい。そして、振幅Ａ₀と位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と周波数ｆ₀とを記録しておく。

ここで、本当のグルコース濃度値は分からないので、同時に血液グルコース濃度を確認するために標準測定を実行して、基準濃度Ｇ₀（ｇ／ｄｌ）を得る。これで、基準濃度Ｇ₀（ｇ／ｄｌ）で基準周波数ｆ₀における振幅Ａ₀と位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）とが得られたことになる。

次に、任意の時間経過後の時刻ｔにおいて基準周波数ｆ₀における測定を実施する。測定信号の位相は基準周波数ｆ₀において０に設定されたので、時刻ｔにおいてグルコース濃度がＧ₁（ｇ／ｄｌ）に変化すれば、基準周波数ｆ₀における測定信号の位相Ｐ₁は０ではなくなる。ここで、位相Ｐ₀に対して位相Ｐ₁が大きい場合は測定信号の周波数を増加すべきことを意味し、位相Ｐ₀に対して位相Ｐ₁が小さい場合は測定信号の周波数を減少すべきことを意味している。そこで、時刻ｔにおける測定信号の位相Ｐ₁がＰ₀と等しくなるように（ここでは、０になるように）関数発生器で測定周波数を変更する。位相Ｐ₁がＰ₀と等しくなる周波数をｆ₁とする。そして、周波数ｆ₁における測定信号の振幅Ａ₁と位相Ｐ₁（Ｐ₁＝Ｐ₀＝０）とを記録しておく。

グルコース濃度の変化に伴う測定信号の周波数変化率Δｆ／ｆ＝（ｆ₁−ｆ₀）／ｆ₀は、グルコース濃度の変化に伴う光音響信号の音速変化率Δｖ／ｖ＝（ｖ（Ｇ₁）−ｖ（Ｇ₀））／ｖ（Ｇ₀）に比例する。ここで、ｖ（Ｇ₀）はグルコース濃度Ｇ₀（ｇ／ｄｌ）のときの音速、ｖ（Ｇ₁）はグルコース濃度Ｇ₁（ｇ／ｄｌ）のときの音速である。そして、後述のように測定信号の周波数変化率Δｆ／ｆから、血液グルコース濃度を推定することができる。

音速を利用して血液グルコース濃度を推定する場合、この推定の過程は共鳴腔の寸法や共鳴モードの影響を受けない。光学波長は、共鳴腔の寸法や共鳴モードと関係するが、何らかの明確な目的があれば、自由に光学波長を選択することもできる。

光学波長の選択に関して説明する。音速を利用した血液グルコース濃度の測定は有効な測定法であるが、血しょう成分の変化も音速の変化に通じる可能性が高い。米国特許５１１９８１９号（G.H.Thomas et al.，“Method and apparatus for non-invasive monitoring of blood glucose”，1992）に開示された技術では、グルコース以外の血しょう成分濃度はゆっくりと変わるので、グルコース濃度測定の間、他の成分は一定の濃度レベルにあるという仮定をしている。この仮定は短時間の測定では成立する可能性があるが、本発明のように、血液グルコース濃度を連続的にモニターする場合にはドリフト（グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフト）が発生する可能性が高くなる。本発明では、このドリフトの問題の解決のため、次の２つのアプローチを提案する。

（Ａ）ドリフトを修正するために、定期的（数時間毎）に標準的な測定方法で血液グルコース濃度を測定し、血液成分の新しい値に従って成分濃度測定装置を再調整する。
（Ｂ）振幅信号を用いるために光学波長を慎重に選択し、血しょう成分を同時に検出する。

本発明では、校正測定を定期的に必要とするが、この校正は１日あたり数回以上必要なものではないので、上記の（Ｂ）の方法は好ましい。（Ｂ）の方法は、米国特許４５０６５４３号（A.J.Kamp et al.，“Analysis of salt concentrations”，1985）に開示された技術と類似のものであるが、本発明では、同じ実験データから両方の測定が同時にできる。

上述の方法では、Ｐ₁やＰ₀といった位相情報だけを考慮する。しかしながら、血液グルコース濃度が既知のときの周波数ｆ₀における測定信号の振幅Ａ₀と、周波数ｆ₁における測定信号の振幅Ａ₁とを比較すれば、主に光の吸収の変化による信号強度の違いから濃度測定を行うことができる。

例えば２個の化合物ａ，ｂが混ざり合っている被測定物の場合を考える。化合物ａ，ｂは、音速パラメータに影響を与える。しかし、２個の化合物ａ，ｂが異なる光吸収比を示す光学波長を選ぶならば、化合物ａ，ｂの濃度という２つの未知パラメータを有する２つの方程式が得られる。一方の方程式は、第１の時刻と第２の時刻との間の音速の差の方程式であり、もう１つの方程式は、第１の時刻と第２の時刻との間の信号振幅の差の方程式である。他のすべての化合物を一定濃度であると仮定すれば、化合物ａ，ｂの濃度を明確に決定することができる。

３個の化合物ａ，ｂ，ｃが混ざり合っている被測定物の場合、２つの異なる光学波長を必要とする。位相の測定は、２つの光学波長を用いる場合において１つの方程式だけをもたらすのと同じ結果を与える。しかしながら、３個の化合物ａ，ｂ，ｃが異なる光吸収比を示す２つの光学波長を選ぶことで、さらに２つの方程式を得ることができる。

このように、ｎ個の光学波長を使用すれば、（ｎ＋１）個の化合物の濃度を測定することができる。ただし、この測定は、測定時間が全ての化合物の一定の濃度を保証できるくらい短い場合に限る。

次に、グルコース濃度の変化に伴う測定信号の周波数変化が、グルコース濃度の変化に伴う光音響信号の音速変化と関係することについて説明する。被測定物に光を照射したときに音響センサで得られる電気信号には複数のピークが現れるが、このピークは小空間に光音響エネルギーが閉じ込められることによるものである。そして、共鳴モードは複数の反射により形成される。まず、光音響エネルギーが閉じ込められる空間のモデルとして、互いに平行で無限に長い２つの平面を用いる。２つの平面の距離はＬである。この単純な条件では、以下の式が成立する。
Ｌ＝（ｎλ）／２ ・・・（１）

ここで、ｎは正の整数、λは音響信号の波長である。音響信号の速度をｖ_ac、ｎ番目のモードの共振周波数をｆとすると、音響信号の波長λは次式で表される。
λ＝ｖ_ac／ｆ ・・・（２）

式（１）、式（２）より、次式が得られる。
ｆ＝（ｎｖ_ac）／２Ｌ ・・・（３）
式（３）より、共振周波数ｆは、音響信号の速度ｖ_acに比例することが分かる。

横方向閉じ込めを導入したときは、光音響エネルギーが閉じ込められる空間が円筒空洞の場合のみ共振周波数ｆ_jを以下のように表すことができる。

ここで、ｊ＝（ｎｍｑ）であり、ｎ，ｍ，ｑはそれぞれラジアル（radial）方位、方位（azimuth）、縦モードの番号である。Ｒは円筒の半径、Ｌは円筒の長さである。α_mnは方程式のｎ＋１番目の根である。

式（５）において、Ｊ_mはｍ次のベッセル関数である。ｍ＝ｎ＝０のとき、ｆ_00qはｑ番目の縦モードの共振周波数となる。重要な事実は、音響信号の共振周波数ｆが音響信号の速度ｖ_acに線形的に依存することである。つまり、音響信号の速度ｖ_acの変化の結果、音響信号の共振周波数ｆに変化が生じるので、次式の関係が得られる。
Δｆ／ｆ＝Δｖ_ac／ｖ_ac ・・・（６）

音響信号の速度ｖ_acとグルコース濃度とは、線形関係にある。さらに、音響信号の速度ｖ_acの変化と共振周波数ｆの変化とには式（６）に示した関係があるので、グルコース濃度の変化が音響信号の周波数の変化に線形的につながることが分かる。
以上により、本発明では、測定信号の周波数の変化からグルコース濃度を導出する。

［実施の形態］
以下、本発明の実施の形態について図面を参照して説明する。図３は本発明の実施の形態に係る成分濃度測定装置の構成を示すブロック図である。
成分濃度測定装置は、レーザ光を放射する光照射手段となるレーザダイオード１と、レーザダイオード１を駆動するＬＤドライバ２と、レーザダイオード１から放射されたレーザ光を導く光ファイバ３と、光ファイバ３を固定して、人体または人体の一部である被測定物１１にレーザ光を照射する光ファイバホルダ４と、光音響効果によって被測定物１１から発生する光音響信号を検出し、音圧に比例した電気信号に変換する光音響信号検出手段となる音響センサ５と、音響センサ５から出力された電気信号を増幅する増幅器６と、参照信号を発生する関数発生器７と、増幅器６の出力信号と関数発生器７から出力された参照信号とを入力として、増幅器６の出力信号から所望の周波数の測定信号を検出するロックインアンプ８と、ＬＤドライバ２に駆動電流を供給する電圧−電流コンバータ９と、関数発生器７およびロックインアンプ８を制御すると共に、ロックインアンプ８が検出した測定信号を処理して血液グルコース濃度を導出するコンピュータからなる情報処理装置１０とから構成される。音響センサ５の例としては、マイクロホンがある。

図４は情報処理装置１０の構成を示すブロック図である。情報処理装置１０は、関数発生器７を制御する関数発生器制御部２０と、測定信号の振幅を測定する振幅測定部２１と、測定信号の位相を測定する位相測定部２２と、位相のオフセットを調整する位相オフセット調整部２３と、測定信号の振幅と位相と周波数の情報を記録する情報記録部２４と、測定信号の周波数の変化から血液グルコース濃度を導出するグルコース濃度導出部２５と、測定信号の周波数シフトを校正する周波数シフト校正部２６と、情報記憶のための記憶部２７とを有する。関数発生器制御部２０は、周波数探索手段を構成している。

以下、本実施の形態の成分濃度測定装置の動作について説明する。図５は成分濃度測定装置の動作を示すフローチャートである。
まず、ＬＤドライバ２から駆動電流が供給されると、レーザダイオード１はレーザ光を放射する。従来のＣＷ法と同様に、レーザダイオード１から放射されるレーザ光は連続波である。このレーザ光は、光ファイバ３によって導かれ、被測定物１１に照射される（図５ステップＳ１）。音響センサ５は、被測定物１１から発生する光音響信号を検出し、増幅器６は、音響センサ５から出力された電気信号を増幅する。ロックインアンプ８は、増幅器６の出力に含まれる信号のうち、関数発生器７から出力される参照信号によって決まる周波数の測定信号を検出する。

情報処理装置１０の関数発生器制御部２０は、関数発生器７が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ８が検出する測定信号の周波数を漸次変化させる周波数掃引を行う（図５ステップＳ２）。こうして、測定信号の共鳴ピークを探索する。

次に、測定信号の振幅のピークを見つけたときに、情報処理装置１０の振幅測定部２１は、このピークの周波数（基準周波数ｆ₀）における測定信号の振幅Ａ₀を測定し（図５ステップＳ４）、位相測定部２２は、基準周波数ｆ₀における測定信号の位相Ｐ₀を測定する（ステップＳ５）。

このような測定の前に、情報処理装置１０の位相オフセット調整部２３は、ロックインアンプ８を通じて電圧−電流コンバータ９を制御し、ＬＤドライバ２からレーザダイオード１に供給される駆動電流の位相を変化させ、被測定物１１に照射するレーザ光の位相を変化させることにより、測定信号の位相Ｐ₀を０に設定することが好ましい（図５ステップＳ３）。

情報記録部２４は、振幅測定部２１が測定した振幅Ａ₀と、位相測定部２２が測定した位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と、ピークの周波数（基準周波数ｆ₀）とを記憶部２７に記憶させる（図５ステップＳ６）。
次に、被測定物１１に対して標準的な血糖測定法を実施し、基準濃度Ｘ（ｇ／ｄｌ）を得る（図５ステップＳ７）。これで、基準濃度Ｘ（ｇ／ｄｌ）で基準周波数ｆ₀における振幅Ａ₀と位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）とが得られたことになる。標準的な血糖測定法を実施するには、血糖測定器の本体に、グルコースセンサーを差し込み、針を専用の機械（または本体）にセットして、指などから採血し、グルコースセンサーに血を吸収させる。標準的な血糖測定法は、既知濃度のグルコース液を標準校正液として機械動作確認用に用いる。初期動作時に機械が正常に動いているかを確認したり、血糖値が異常値にあるか（正常に機械が動作しているか）を確認したりするときに用いる。

ここで、異なる発振波長のレーザダイオード１を複数用いる場合には、各波長についてステップＳ２〜Ｓ６の処理をそれぞれ実施すればよい。

次に、ステップＳ１〜Ｓ６の最初の測定から任意の時間経過後の時刻ｔにおける測定について説明する。最初の測定の場合と同様に、被測定物１１にレーザ光を照射する（図５ステップＳ８）。ここでは、ＬＤドライバ２からレーザダイオード１に供給する駆動電流の位相をステップＳ３の場合と同じにすることにより、被測定物１１に照射されるレーザ光の位相をステップＳ３の場合と同じにしている。

情報処理装置１０の関数発生器制御部２０は、関数発生器７が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ８に基準周波数ｆ₀の測定信号を検出させる。情報処理装置１０の位相測定部２２は、基準周波数ｆ₀における測定信号の位相Ｐ₁を測定する（図５ステップＳ９）。測定信号の位相Ｐ₁が位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と等しい場合、時刻ｔにおける血液グルコース濃度は基準濃度Ｘ（ｇ／ｄｌ）と同じとなる。

一方、測定信号の位相Ｐ₁が位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と異なる場合、情報処理装置１０の関数発生器制御部２０は、関数発生器７が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、測定信号の位相Ｐ₁がＰ₀と等しくなる（ここでは、位相Ｐ₁が０になる）測定信号の周波数を探す（図５ステップＳ１０）。位相Ｐ₁がＰ₀と等しくなる周波数をｆ₁とする。

周波数ｆ₁を見つけたときに、情報処理装置１０の振幅測定部２１は、周波数ｆ₁における測定信号の振幅Ａ₁を測定する（図５ステップＳ１１）。
そして、情報記録部２４は、振幅測定部２１が測定した振幅Ａ₁と、測定信号の位相Ｐ₁（Ｐ₁＝Ｐ₀＝０）と、周波数ｆ₁とを記憶部２７に記憶させる（図５ステップＳ１２）。

情報処理装置１０の記憶部２７には、血液グルコース濃度が単位量（１（ｇ／ｄｌ））変化したときの測定信号の周波数変化率が予め記憶されている。このような周波数変化率のデータは、標準的な血糖測定法を実施することにより、予め求めることができる。本実施の形態では、記憶部２７に記憶されている周波数変化率を０．１８（％／ｇ／ｄｌ）とする。

情報処理装置１０のグルコース濃度導出部２５は、時刻ｔにおける血液グルコース濃度Ｙ（ｇ／ｄｌ）を導出する（図５ステップＳ１３）。まず、グルコース濃度導出部２５は、測定信号の周波数変化率（ｆ₁−ｆ₀）／ｆ₀×１００を算出する。そして、グルコース濃度導出部２５は、次式により時刻ｔにおける血液グルコース濃度Ｙ（ｇ／ｄｌ）を算出する。
Ｙ＝（（ｆ₁−ｆ₀）／ｆ₀×１００）／０．１８＋Ｘ ・・・（７）

つまり、測定信号から求めた周波数変化率を記憶部２７に記憶されている周波数変化率０．１８（％／ｇ／ｄｌ）で割ることにより、血液グルコース濃度の変化量を求めることができ、この変化量を基準濃度Ｘ（ｇ／ｄｌ）に加えることにより、時刻ｔにおける血液グルコース濃度Ｙを算出することができる。
以上で、本実施の形態の成分濃度測定装置の処理が終了する。図５のステップＳ８〜Ｓ１３の処理を繰り返し実施すれば、血液グルコース濃度を連続でモニターすることができる。なお、ステップＳ１〜Ｓ１３の処理の順番は１例であって、図５の例に限るものではない。

本実施の形態では、測定信号の振幅を測定しなくてもよい。ただし、血液グルコース濃度に変化が生じていない場合について、振幅Ａ₀と振幅Ａ₁とを使うことにより、グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。以下、この周波数シフトの校正について説明する。

グルコース濃度変化以外の他の成分が混合している場合において、グルコース濃度変化による測定信号の位相変化を打ち消され、ステップＳ９において測定信号の位相Ｐ₁を測定したときに位相Ｐ₁が位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）と等しい場合が生じる。この場合は、情報処理装置１０の振幅測定部２１は、基準周波数ｆ₀における測定信号の振幅Ａ₁を測定する。測定信号の振幅Ａ₁が振幅Ａ₀と異なる場合、測定信号の振幅Ａ₁からグルコース以外の他の成分、例えば、アルブミンなどの成分を推定することができる。

グルコース濃度変化以外の他の成分が混合している場合において、測定信号の位相Ｐ₁と位相Ｐ₀（Ｐ₀＝０）とが異なる場合は、情報処理装置１０の周波数シフト校正部２６は、関数発生器７が発生する参照信号の周波数を変化させることにより、ロックインアンプ８が検出する測定信号の周波数を漸次変化させる周波数掃引を行い、基準周波数ｆ₀に最も近いピークを探索する。

周波数シフト校正部２６は、測定信号の振幅のピークを見つけたときに、このピークの周波数を新たな基準周波数ｆ₀とする。こうして、基準周波数ｆ₀を更新することができ、グルコース濃度変化以外の他の影響によって生じる測定信号の周波数シフトを校正することができる。

血液グルコース濃度が変化してしまうと校正ができなくなるので、定期的（例えば数時間毎）にステップＳ１〜Ｓ７の処理を実施して、振幅Ａ₀と位相Ｐ₀と基準周波数ｆ₀とを適宜更新すればよい。

図６（Ａ）、図６（Ｂ）は本実施の形態の成分濃度測定装置による実験結果の１例を示す図である。
まず、最初に、純粋な水を被測定物１１として、図５のステップＳ１〜Ｓ６の処理を実施した。ここでは、被測定物１１を円柱状のガラスセルの中に封入した。言うまでもなく、水の血液グルコース濃度は０（ｇ／ｄｌ）である。このときの測定結果を図６（Ａ）に示す。図６（Ａ）における６００が純粋な水の場合の測定信号の位相を示している。ここでは、ステップＳ２で説明したとおり、測定信号の共鳴ピークを探索するために、測定信号の周波数を変化させる周波数掃引を行った。そして、１つのピークとして４８１ｋＨｚのピークを選択した。

続いて、血液グルコース濃度が２（ｇ／ｄｌ）の水液中グルコースを被測定物１１として、図５のステップＳ８，Ｓ９の処理を実施した。上記の純粋な水の場合と同様に、被測定物１１を円柱状のガラスセルの中に封入した。ここでは、測定信号の周波数の解像度を１ｋＨｚとした。図３に示した関数発生器７を設けない場合でも、実験結果を得ることはできるが、関数発生器７を設けない場合には、１ｋＨｚという高い周波数精度を得ることはできない。図６（Ａ）における６０１が２（ｇ／ｄｌ）の水液中グルコースの場合の測定信号の位相を示している。

図６（Ａ）から分かるように、純粋な水に対して２（ｇ／ｄｌ）の水液中グルコースの場合、一定に保たれた円柱セル寸法にもかかわらず、測定信号の位相情報の周波数シフトは明らかである。また、図６（Ａ）では図示していないが、測定信号の振幅情報も周波数シフトしている。

ステップＳ１０の処理により、２（ｇ／ｄｌ）の水液中グルコースの場合の測定信号の位相Ｐ₁が純粋な水の場合の測定信号の位相Ｐ₀と等しくなる測定周波数ｆ₁を探す。図６（Ａ）における６０２は、純粋な水の場合の測定信号の位相Ｐ₀と重なるように周波数シフトさせたときの、２（ｇ／ｄｌ）の水液中グルコースの測定信号の位相を示している。
周波数ｆ₁が確定すれば、図５のステップＳ１３の処理により、血液グルコース濃度を導出することができる。

次に、異なる血液グルコース濃度、異なる光学波長および異なる円柱状ガラスセルの寸法において測定信号の周波数変化率を測定した結果を図６（Ｂ）に示す。図６（Ｂ）における６０３は光学波長が１６１０ｎｍで被測定物１１を封入した円柱状ガラスセルの長さが１５．７ｍｍの場合の測定信号の周波数変化率を示し、６０４は光学波長が１３８０ｎｍでガラスセルの長さが７ｍｍの場合の測定信号の周波数変化率を示し、６０５は光学波長が１６１０ｎｍでガラスセルの長さが７ｍｍの場合の測定信号の周波数変化率を示している。

１ｋＨｚの周波数精度で６５（ｍｇ／ｄｌ）から２（ｇ／ｄｌ）まで血液グルコース濃度を測定できた。２つの光学波長１６１０ｎｍと１３８０ｎｍを選んだ理由は、水が２つの光学波長に対して等しい光吸収率を示し、グルコースが２つの光学波長に対して異なる光吸収率を示すからである。

図６（Ｂ）における６０６は、６０３〜６０５の測定結果の線形回帰から得られた直線であり、この直線の傾きは０．１８であった。情報処理装置１０の記憶部２７に記憶されている周波数変化率の値０．１８（％／ｇ／ｄｌ）は、以上のような実験によって予め得られたものである。この周波数変化率の値は、文献で報告されている値（０．１５−０．２８（％／ｇ／ｄｌ））とほぼ一致している。

以上のように、本実施の形態では、測定信号の位相情報に基づいて測定信号の周波数の変化量を求め、この周波数の変化量から血液グルコース濃度を導出することにより、高い光パワーを使わなくて済むというＣＷ測定系の利点を維持しつつ、正確かつ境界状態の影響を受けない測定を実現することができる。

なお、本実施の形態では、測定する成分の１例として血液グルコースを例に挙げて説明したが、これに限るものではなく、本発明は、被測定物に含まれる成分分析に幅広く適用可能である。

本実施の形態の情報処理装置１０は、例えばＣＰＵ、記憶装置およびインタフェースを備えたコンピュータとこれらのハードウェア資源を制御するプログラムによって実現することができる。このようなコンピュータを動作させるためのプログラムは、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、メモリカードなどの記録媒体に記録された状態で提供される。ＣＰＵは、読み込んだプログラムを記憶装置に書き込み、このプログラムに従って本実施の形態で説明した処理を実行する。

本発明は、血液グルコース等の成分の濃度を連続モニターする技術に適用することができる。

１…レーザダイオード、２…ＬＤドライバ、３…光ファイバ、４…光ファイバホルダ、５…音響センサ、６…増幅器、７…関数発生器、８…ロックインアンプ、９…電圧−電流コンバータ、１０…情報処理装置、２０…関数発生器制御部、２１…振幅測定部、２２…位相測定部、２３…位相オフセット調整部、２４…情報記録部、２５…グルコース濃度導出部、２６…周波数シフト校正部、２７…記憶部。

Claims (10)

1. 測定対象の成分の濃度が既知の被測定物に対して光を照射する第１の光照射ステップと、
   この第１の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第１の光音響信号検出ステップと、
   この第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第１の位相測定ステップと、
   任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射する第２の光照射ステップと、
   この第２の光照射ステップによって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する第２の光音響信号検出ステップと、
   この第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定する第２の位相測定ステップと、
   この第２の位相測定ステップで測定する位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しくなる測定信号の周波数を探索する周波数探索ステップと、
   この周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数との変化量から、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出する濃度導出ステップとを備えることを特徴とする成分濃度測定方法。
2. 請求項１記載の成分濃度測定方法において、
   前記第１、第２の位相測定ステップと前記周波数探索ステップとは、参照信号を発生する関数発生器とこの参照信号を入力とするロックインアンプとを用いることにより、前記第１、第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号から所望の周波数の測定信号を検出することを特徴とする成分濃度測定方法。
3. 請求項１または２記載の成分濃度測定方法において、
   前記濃度導出ステップは、前記周波数探索ステップで探索した周波数と前記基準周波数とから周波数変化率を算出し、この周波数変化率と測定対象の成分濃度が単位量変化したときの既知の周波数変化率とから、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することを特徴とする成分濃度測定方法。
4. 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の成分濃度測定方法において、
   さらに、前記第１の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定する第１の振幅測定ステップと、
   前記第２の位相測定ステップで測定した位相が前記第１の位相測定ステップで測定した位相と等しい場合に、前記第２の光音響信号検出ステップで得られた電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定する第２の振幅測定ステップと、
   この第２の振幅測定ステップで測定した振幅が前記第１の振幅測定ステップで測定した振幅と異なる場合に、前記基準周波数に最も近い周波数の振幅のピークを探索して、この探索したピークの周波数を新たな基準周波数とする周波数シフト校正手段とを備えることを特徴とする成分濃度測定方法。
5. 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の成分濃度測定方法において、
   さらに、前記第１の位相測定ステップで測定する位相が０になるように位相にオフセットを加える位相オフセット調整ステップを備えることを特徴とする成分濃度測定方法。
6. 被測定物に対して光を照射する光照射手段と、
   この光照射によって前記被測定物から発生する光音響信号を検出して電気信号を出力する光音響信号検出手段と、
   前記電気信号に含まれる測定信号の位相を測定する位相測定手段と、
   任意の時間経過後の前記測定信号の周波数を探索する周波数探索手段と、
   前記任意の時間経過後の前記測定信号の周波数の変化量から、測定対象の成分濃度を導出する濃度導出手段とを備え、
   前記光照射手段は、第１の時刻において測定対象の成分濃度が既知の前記被測定物に対して光を照射すると共に、任意の時間経過後に前記被測定物に対して光を照射し、
   前記位相測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定すると共に、前記任意の時間経過後の電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の位相を測定し、
   前記周波数探索手段は、前記任意の時間経過後に測定される位相が前記第１の時刻において測定された位相と等しくなる測定信号の周波数を探索し、
   前記濃度導出手段は、前記周波数探索手段が探索した周波数と前記基準周波数との変化量から、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することを特徴とする成分濃度測定装置。
7. 請求項６記載の成分濃度測定装置において、
   さらに、参照信号を発生する関数発生器と、
   前記参照信号を入力とし、前記電気信号から所望の周波数の測定信号を検出するロックインアンプとを備えることを特徴とする成分濃度測定装置。
8. 請求項６または７記載の成分濃度測定装置において、
   前記濃度導出手段は、前記周波数探索手段が探索した周波数と前記基準周波数とから周波数変化率を算出し、この周波数変化率と測定対象の成分濃度が単位量変化したときの既知の周波数変化率とから、前記任意の時間経過後の測定対象の成分濃度を導出することを特徴とする成分濃度測定装置。
9. 請求項６乃至８のいずれか１項に記載の成分濃度測定装置において、
   さらに、前記電気信号に含まれる測定信号の振幅を測定する振幅測定手段と、
   前記測定信号の周波数シフトを校正する周波数シフト校正手段とを備え、
   前記振幅測定手段は、前記第１の時刻において得られた電気信号のうち振幅が最大となる基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定すると共に、前記任意の時間経過後に測定された位相が前記第１の時刻において測定された位相と等しい場合に、前記任意の時間経過後の電気信号のうち前記基準周波数の信号を測定信号として、この測定信号の振幅を測定し、
   前記周波数シフト校正手段は、前記任意の時間経過後に測定された振幅が前記第１の時刻において測定された振幅と異なる場合に、前記基準周波数に最も近い周波数の振幅のピークを探索して、この探索したピークの周波数を新たな基準周波数とすることを特徴とする成分濃度測定装置。
10. 請求項６乃至９のいずれか１項に記載の成分濃度測定装置において、
    さらに、前記第１の時刻において測定する位相が０になるように位相にオフセットを加える位相オフセット調整手段を備えることを特徴とする成分濃度測定装置。

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