JP2012024384A - 生体吸収性骨再生用フィルム及びgbr用メンブレン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】複数の貫通孔を有し、かつ、構成セグメントのモル比がL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトン=73〜77:0.5〜1.5:22〜26であるL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体からなる生体吸収性骨再生用フィルム。
【選択図】図1
Description
これに対して、組織再生誘導法(Guided Tissue Regenaration、GTR)用に開発された生体吸収性メンブレン(例えば、特許文献1)がGBR法用に流用されることがあった。しかしながら、生体吸収性のGTR用メンブレンをGBR法に用いても、強度が弱く、強度保持期間も短いことから、骨が再生するまで形態を維持できず骨再生に失敗してしまうことが多かった。
そこで、生体吸収性で、顎部の湾曲に容易に追随できる柔軟性を有し、組織為害性がなく、かつ、骨が再生するまで形態を維持できる強度を有する、GBR用メンブレンとして好適な生体吸収性骨再生用フィルムが求められていた。
以下に本発明を詳述する。
本発明者は、更に鋭意検討した結果、複数の貫通孔を有するフィルムとするとともに、特定のL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体を材料として用いることにより、骨が再生するまで形態を確実に維持することができ、顎部の湾曲に容易に追随できる柔軟性を有する生体吸収性骨再生用フィルムを提供できることを見出し、本発明を完成した。
生体吸収性樹脂からなるGBR用メンブレンを、骨再生誘導法による歯槽骨の再生のために組織に埋稙した場合、時間の経過とともに柔軟性および強度が低下し、破折が生じやすくなるのは不可避である。この破折がメンブレンの全体に及んだときは、もはや形態を維持できず、歯肉等の軟組織が侵入して骨再生は失敗する。
これに対して貫通孔を有する本発明の生体吸収性骨再生用フィルムをGBR用メンブレンとして用いた場合には、破折が生じた場合でも、貫通孔間での破折に留まり、メンブレン全体の形態が崩壊するのを防止することができる。これは、貫通孔により比較的破折が生じやすいところを設けることにより、破折発生時の応力を緩和して、破折がメンブレン全体に及ぶのを防止できるためであると考えられる。更に、貫通孔を有することにより、血管を再生骨側に誘導して骨再生を促進する効果も発揮される。
上記貫通孔の孔径の好ましい下限は0.2mm、好ましい上限は0.5mmである。上記貫通孔の孔径が0.2mm未満であると、充分な破折防止効果を発揮できないことがあり、0.5mmを超えると、フィルム全体の強度が低下してしまうことがある。上記貫通孔の孔径のより好ましい下限は0.25mm、より好ましい上限は0.45mmである。
L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体を構成する構成セグメントのモル比を特定の範囲として、上記貫通孔を有することと組み合わせることにより、GBR用メンブレンに求められる柔軟性、非組織為害性、及び、形態の持続性を全て達成することができる。
なお、上記L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体における各構成セグメントの比率は、核磁気共鳴分光装置等を用いた方法により測定することができる。
なお、上記L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー法等で測定することができる。
本発明の生体吸収性骨再生用フィルムからなるGBR用メンブレンもまた、本発明の1つである。
なお、本発明のGBR用メンブレンの形状はフィルム状体を基本とするが、適用する部位の形状にあわせて、予め湾曲加工等を施して三次元形状に成形して用いてもよい。
(1)共重合体の合成
L−ラクチド791.0g、グリコリド8.5g及びε−カプロラクトン200.5gをフラスコに入れ、触媒として2−エチルヘキサン酸スズを用いて130℃、窒素雰囲気下において7日間塊状重合を行った。重合後、容器から取り出した共重合体を粉砕・精製を行い、L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を得た。
得られたL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体20gを、190℃で5分間予熱して融解し、次いで190℃、196N/m2の荷重を1分間加えて、厚さ300μmのフィルムを調製した。なお、このフィルムを後述する加水分解試験用サンプルとした。
得られたフィルムの全面に、マシニングセンタを用いて直径0.4mmの貫通孔を、中心間距離1.2mmで格子状に開けて、GBR用メンブレンを得た。
L−ラクチド790.8g、グリコリド25.5g及びε−カプロラクトン183.7gをフラスコに入れ、触媒として2−エチルヘキサン酸スズを用いて130℃、窒素雰囲気下において7日間重合を行った。重合後、容器から取り出した共重合体を粉砕・精製を行い、L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を得た。
得られたL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を用いた以外は実施例1と同様にして、加水分解試験用サンプル及びGBR用メンブレンを製造した。
L−ラクチド834.6g、グリコリド8.4g及びε−カプロラクトン157.0gをフラスコに入れ、触媒として2−エチルヘキサン酸スズを用いて130℃、窒素雰囲気下において7日間重合を行った。重合後、容器から取り出した共重合体を粉砕・精製を行い、L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を得た。
得られたL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を用いた以外は実施例1と同様にして、加水分解試験用サンプル及びGBR用メンブレンを製造した。
L−ラクチド834.4g、グリコリド25.2g及びε−カプロラクトン140.4gをフラスコに入れ、触媒として2−エチルヘキサン酸スズを用いて130℃、窒素雰囲気下において7日間重合を行った。重合後、容器から取り出した共重合体を粉砕・精製を行い、L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を得た。
得られたL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン共重合体を用いた以外は実施例1と同様にして、加水分解試験用サンプル及びGBR用メンブレンを製造した。
L−ラクチド791.2g及びε−カプロラクトン208.8gをフラスコに入れ、触媒として2−エチルヘキサン酸スズを用いて130℃、窒素雰囲気下において7日間重合を行った。重合後、容器から取り出した共重合体を粉砕・精製を行い、L−ラクチド/ε−カプロラクトン共重合体を得た。
得られたL−ラクチド/ε−カプロラクトン共重合体を用いた以外は実施例1と同様にして、加水分解試験用サンプル及びGBR用メンブレンを製造した。
貫通孔を開けないフィルムをGBR用メンブレンとした以外は実施例1と同様にして、加水分解試験用サンプル及びGBR用メンブレンを製造した。
実施例及び比較例で得られた共重合体、加水分解試験用サンプル及びGBR用メンブレンについて、以下のようにして評価を行った。
得られた共重合体の組成を、核磁気共鳴分光装置(日本電子社製、ESD−400)を用いて以下の測定条件により測定した。
測定核:1H
溶媒 :重クロロホルム
濃度 :0.03g/mL
温度 :25℃
積算 :128回
カラム :Shim Pack−803C, Shim Pack−804C, Shim Pack−805C,
溶離液 :クロロホルム
流速 :1mL/min
標準試料 :ポリスチレン
検出 :RI
GBR用メンブレンを10mm×50mmの短冊状にカットして試験片とした。オートグラフ(島津製作所社製、EZ−GLAPH)を用いて初期変形時(変形率1−3%)の弾性率を測定した。得られた弾性率の値を、柔軟性の評価の判断基準とした。
加水分解試験用サンプルを10mm×50mmの短冊状にカットして試験片とした。
試験片をリン酸バッファー溶液(PBS)に浸漬し、37℃に保持した。所定時間経過後、フィルムをPBSから取出し、オートグラフ(島津製作所社製、EZ−GLAPH)を用いて引張強度を測定した。そして、引張強度が試験開始時(初期強度)の1/2になるまでの期間を「37℃加水分解強度保持期間」とした。例えば、1−2wと記載している場合、37℃PBS条件下で1週間から2週間の間に引張強度が半減することを意味する。
実施例1及び比較例5のGBR用メンブレンを30mm×30mmにカットして試験片とした。試験片を湾曲させて直径8mmのガラス棒に巻きつけた状態でリン酸バッファー溶液(PBS)に浸漬し、37℃に保持した。その後、GBR用メンブレンの状態を観察した。
図1(a)に実施例1のGBR用メンブレンを湾曲保持した場合のメンブレン形状の変化を、図1(b)に比較例5のGBR用メンブレンを湾曲保持した場合のメンブレン形状の変化を示す写真を示した。
図1(b)より、比較例5のGBR用メンブレンは浸漬後10日目には破折がメンブレンの全体に及び、形態を維持できなかった。これに対して図1(a)の実施例1のGBR用メンブレンは、部分的な破折が認められてもメンブレンの全体に及ぶことがなく、28日目でも全体の形態を維持することができた。
このことより、形態保持のためにはL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体の組成比を制御するだけでは不充分であり、複数の貫通孔を有するという形態も必要不可欠であることがわかる。
ビーグル成犬(体重9〜10kg)の下顎堤のP3部頬側とP4遠心根〜M1近心根部頬側の顎堤形成術を実施した。
該顎堤部に近遠心径×高さが10×7mmの楔状欠損を前後2か所ずつ、計4か所に作製した。左側の楔状欠損2か所に、各欠損部を覆うように実施例1のGBR用メンブレンを設置した。GBR用メンブレンの固定は頬側2か所でポリ乳酸製のピンを用いて行った。粘膜骨膜弁を復位し、VICRYL3−0で縫合した。右側下顎骨には左側と対称的に骨欠損のみを作製し、同様に粘膜骨膜弁を縫合し、コントロールとした。顎堤形成術は計4頭に行った。
術後1〜6か月間肉眼的観察を行い、3か月後および6か月後に頭部CT撮影(横河メディカル社製、hispeed NxiX線CT検査装置)を行った。術後6か月後に屠殺し、下顎骨を摘出してマイクロCT撮影(リガク社製、実験動物マイクロCTX線CT検査装置)及び組織学的観察を行った。
同様の実験を比較例3及び比較例5で作製したGBRフィルムを用いて行った。更に対照区として、同様の実験を貫通孔がなく、非吸収性であるチタン強化型ゴアテックス膜(ジャパンゴアテックス社製、TR6Y)を用いて行った。
ただし、比較例5で作製したGBRフィルムを用いた場合には、埋入後ごく短時間で破折してしまい、その時点で実験を中止した。
なお、比較例3のGBR用メンブレンを用いた場合には、埋設2週間後にメンブレンの破折に起因すると思われる炎症が認められたため、実験を中止した。図3に、比較例3のGBR用メンブレンを埋入2週間後に発生した炎症を示す写真を示した。
結果を表2に示した。
結果を表3に示した。
表2及び表3より、非吸収性の材料を用いた場合には、材料の存在によって周囲組織の進入がなく骨の体積の増加量は多くなるが、その一方で骨界面に血管が誘導されず、その結果として再生した骨が未成熟なものになってしまうことが明らかにわかる。
以上のことから、成熟した骨を再生させるためには、一定期間後に生体内で分解、吸収される材料であることが必要であることが明らかになった。
Claims (5)
- 複数の貫通孔を有し、かつ、構成セグメントのモル比がL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトン=73〜77:0.5〜1.5:22〜26であるL−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体からなることを特徴とする生体吸収性骨再生用フィルム。
- 貫通孔の形状が円形又は多角形であることを特徴とする請求項1記載の生体吸収性骨再生用フィルム。
- L−ラクチド/グリコリド/ε−カプロラクトン三元共重合体は、重量平均分子量が10万〜50万であることを特徴とする請求項1又は2記載の生体吸収性骨再生用フィルム。
- リン酸カルシウム系化合物からなる粒子を含有することを特徴とする請求項1、2又は3記載の生体吸収性骨再生用フィルム。
- 請求項1、2、3又は4記載の生体吸収性骨再生用フィルムからなることを特徴とするGBR用メンブレン。
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