KR20160069949A

KR20160069949A - 치주 재생용 멤브레인 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20160069949A
Application number: KR1020140176221A
Authority: KR
Inventors: 최다미; 김진래; 송주동; 엄태관; 최규옥; 김병국; 문종훈; 정시영
Original assignee: 오스템임플란트 주식회사
Priority date: 2014-12-09
Filing date: 2014-12-09
Publication date: 2016-06-17
Also published as: KR101649125B1

Abstract

본 발명은 치주 재생용 멤브레인 및 이의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 부족한 치조골이 정상 수준으로 회복되는 기간 동안 골이식재 내부로 연조직 세포의 침투를 막음으로써 골형성 공간을 제공하는 치주 재생용 멤브레인에 대한 것으로서, 생분해성 고분자에 생체재료를 적층시켜 제조함으로써 생분해성 고분자가 충분히 체내에서 골형성이 완료되는 시점까지 지속되므로, 높은 공간유지능이 기대되고, 생체재료로 인하여 치은 내 이식 후 연조직 침투를 효과적으로 차단할 수 있으며, 연조직의 침투를 차단함으로써 골유도 재생술의 긍정적인 예후를 기대할 수 있는 장점이 있고, 본 발명의 치주 재생용 멤브레인은 골형성이 완료되는 시점에서 완전히 분해됨으로 인하여 이차수술을 통하여 제거할 필요가 없는 장점이 있다.

Description

치주 재생용 멤브레인 및 이의 제조방법{MEMBRANE FOR GUIDED BONE REGENERATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF}

본 발명은 치주 재생용 멤브레인 및 이의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 부족한 치조골이 정상 수준으로 회복되는 기간 동안 골이식재 내부로 연조직 세포의 침투를 막음으로써 골형성 공간을 제공하는 치주 재생용 멤브레인에 대한 것이다.

치과에서 임플란트의 시술 시 성공적인 골 유착과 초기 안정을 위한 전제 조건으로 임플란트 식립체 주위에 적당량의 골이 요구된다. 임플란트 식립 전 골량-골부피의 부족이 예상될 경우, 임플란트 식립 시 정상적인 보철물 제작을 위한 식립체의 위치 설정에 따른 식립체 노출의 경우, 또는 임플란트 식립 후에 다양한 이유로 식립체의 일부가 골 밖으로 노출되었을 경우 등에 골유도 재생술(GBR, Guided Bone Regeneration)이 이용된다.

상기 골유도 재생술에서 많은 경우에 흡수성, 비흡수성 치주 재생용 멤브레인과 다양한 골재료(자가골, 동종골, 이종골, 합성골)가 이용된다,

치주 재생용 멤브레인은 재생이 빠른 치은 상피가 손상부로 먼저 자라면서 들어가지 못하게 막아주고, 적당한 공간유지 능력이 있어 결합 조직의 분화와 골재생에 도움을 주는 것으로 알려져 있다.

치주 재생용 멤브레인은 물리적 성질에 따라 크게 비흡수성 치주 재생용멤브레인과 흡수성 치주 재생용 멤브레인으로 나뉘게 된다.

비흡수성 치주 재생용 멤브레인에는 e-PTFE (Expanded-polyetrafluoroehtylene)과 티타늄메쉬 (Titanium mesh)가 있는데, e-PTFE는 오랫동안 연구되고 사용되어 왔던 치주 재생용 멤브레인으로 안정성과 그 효과는 이미 증명되어 있으므로 골유도 재생술에 사용되는 멤브레인의 기준으로 생각되고 있다. 그러나 이차수술을 통해 치주 재생용 멤브레인을 제거해야 하고, 치주 재생용 멤브레인이 노출되는 경향이 많으며, 일단 노출되는 치태의 침착이 많아 감염의 가능성이 매우 높은 단점이 있다.

티타늄메쉬는 티타늄을 얇은 판의 형태로 제작하여 구멍을 천공하여 가공한 치주 재생용 멤브레인으로서 골이식재를 고정하고 지지하는 공간 유지능은 탁월하나, 골형성 완료 시점에서 치주 재생용 멤브레인 제거를 위한 이차수술이 필요하다는 번거로움과 천공으로 연조직 세포의 침투가 불가피하여 제거 편의성 및 효과적인 골형성을 기대하기 어렵다는 단점이 있다. 따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 생분해성 고분자를 이용하여 흡수성 치주 재생용 멤브레인을 제조하기 위한 다양한 연구가 진행되고 있으며, 생분해성 고분자를 사용하여 흡수성 치주 재생용멤브레인을 이용하면 치주 재생용 멤브레인을 제거하기 위한 이차수술이 필요 없고 비흡수성 재료로 제조된 치주 재생용 멤브레인과 비교하여 조직을 재생하는데에 큰 차이가 없는 것으로 예상된다.

등록특허 제0464930호 (2005.01.05)에서는 키토산 부직포 사이에 미세공이 형성된 다공성 생분해성 고분자막이 샌드위치된 조직재생 유도용 차폐막 및 그의 제조방법이 제시되어 있다.

등록특허 제0564366호 (2006.04.07)에서는 키토산, 콜라겐 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 천연 고분자와, 락트산의 단일 중합체, 락트산과 글리코산의 공중합체, 글리코산의 단일 중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 합성 고분자의 혼합물로부터 제조되는 나노섬유가 부직포 형태로 되어 있는 조직 재생용 차폐막이 제시되어 있다.

그러나 상기와 같이 고분자로만 이루어진 차폐막을 치주 재생용 멤브레인으로 사용하기에는 골조직을 재생시키는데 효과적이 못한 단점이 있다. 또한 생분해성 재료를 이용하여 제조된 치주 재생용 멤브레인을 임상에 적용하는 경우에도 충분한 강도를 가지지 못하여 일정 형태를 유지하지 못하고, 조직이 자랄 수 있는 공간을 확보하지 못하여 재료에 의한 2차적인 염증을 발생시키는 또 다른 문제가 발생할 수 있다.

등록특허 제0464930호 (2005.01.05) 등록특허 제0564366호 (2006.04.07)

본 발명은 이러한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 생분해성 고분자 위에 생체재료가 적층된 치주 재생용 멤브레인을 제시하여 골형성이 완료되는 시점까지 공간유지능력이 탁월하고, 체내 이물반응 없이 완전히 분해/흡수되는 흡수성 멤브레인으로 이차 수술의 번거러움이 없는 치주 재생용 멤브레인의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명의 치주 재생용 멤브레인을 치은 아래에 삽입 시, 연조직 차단능력이 우수하고 얇아진 치은 부위로 멤브레인이 노출될 우려가 적다.

상술한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시형태는, 생분해성 고분자를 가열하여 녹이는 용융단계, 상기 용융단계에서 용융된 생분해성 고분자를 사출성형하여 생분해성 고분자 판재를 제조하는 사출 성형단계, 상기 생분해성 고분자 판재의 일 측면 또는 양 측면에 생체재료를 적층시키는 생체재료 적층단계, 상기 생체재료 적층단계에서 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 가열하면서 밴딩(Bending)구조로 성형시키는 열성형단계 및 상기 열성형단계를 거쳐 제조된 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 멸균시킨 뒤 밀폐포장하는 포장단계를 포함하는 치주 재생용 멤브레인 제조방법이다.

상기 열성형단계 후에, 상기 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 성장인자가 포함된 용액에 담지시킴으로써, 상기 생체재료에 성장인자를 수화시키는 성장인자 함침단계를 더 포함한다.

상기 성장인자는, 뼈형성단백질(BMP), 상피세포성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 전환성장인자(TGF-beta), 혈소판유래증식인자(PDGF), 혈관내피세포증식인자(VEGE), 인슐린 유사 성장인자(IGF-1), 티오레독신(TRX), 줄기세포인자(SCF), 간세포 증식인자(HGF), 인간 성장 호르몬(Human Growth Hormone) 및 엔지오제닌(Angiogenin)으로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택된 것이다.

상기 성장인자 함침단계 후에, 수분을 제거하기 위하여 동결건조단계를 더 포함할 수 있다.

상기 생분해성 고분자는 PGA(Polyglycolic acid), PLA(Polylactic acid), PLGA(poly-lactic-co-glycolic acid), PLLA( poly(L-lactic acid)), PCL(Polycaprolactone), PHB(Polyhydroxybutyrate), PHV(Polyhydroxyvalerate), PDO(Polydioxanone) 및 PTMC(Polytrimethylenecarbonate)로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택된다.

상기 생체재료는 콜라겐, 키토산, 히알루론산, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 헤파란 설페이트, 덱스트란 및 알지네이트로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택되고, 상기 생분해성 고분자 판재는, 천공이 포함된 판상(Sheet) 형태로서, 0.1 ~ 0.35 mm의 두께이다.

상기 생분해성 고분자 용융단계는, 180 ~ 220 ℃의 온도에서 생분해성 고분자를 용융시킨다.

상기 생체재료 적층단계는, 상기 생분해성 고분자 판재의 일 측면 또는 양 측면에 생체재료는 적층시켜 열압착하는 것으로, 상기 생분해성 고분자 판재에 상기 생체재료를 적층한 뒤, 80 ~ 100 ℃온도로, 5 ~ 10 kgf의 하중 압력을 가한다.

상기 열성형 단계는, 3차원 구조를 갖는 열압착기의 몰딩부에 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 적재하고, 80 ~ 100 ℃로 가열하고, 상기 포장단계는, 상기 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 진공상태에서 감마멸균 또는 EO(Ethylene Oxide) 가스멸균을 한 뒤, 밀폐포장한다.

본 발명의 또 다른 실시 형태는 상기 언급된 제조방법으로 제조된 치주 재생용 멤브레인이다.

본 발명의 치주 재생용 멤브레인은 생분해성 고분자에 생체재료를 적층시켜 제조함으로써 생분해성 고분자가 충분히 체내에서 골형성이 완료되는 시점까지 지속되므로, 높은 공간유지능이 기대되고, 생체재료로 인하여 치은 내 이식 후 연조직 침투를 효과적으로 차단할 수 있으며, 연조직의 침투를 차단함으로써 골유도 재생술의 긍정적인 예후를 기대할 수 있는 장점이 있다.

또한, 본 발명의 치주 재생용 멤브레인은 골형성이 완료되는 시점에서 완전히 분해됨으로 인하여 이차수술을 통하여 제거할 필요가 없는 장점이 있다.

도 1은 본 발명의 치주 재생용 멤브레인의 제조방법에 관한 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 이중충 치주 재생용 멤브레인의 단면을 도시한 모식도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 삼중층 치주 재생용 멤브레인의 단면을 도시한 모식도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 성장인자가 포함된 삼중층 치주 재생용 멤브레인의 단면을 도시한 모식도이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 생분해성 고분자 판재를 도시한 모식도이다
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 생분해서 고분자 판재를 도시한 모식도이다.
도 7은 도 5의 생분해성 고분자 판재를 이용한 치주 재생용 멤브레인을 도시한 사시도이다.
도 8은 도 6의 생분해성 고분자 판재를 이용한 치주 재생용 멤브레인을 도시한 사시도이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 열성형 전후의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 실험예 2의 공간유지능 비교 실험을 나타낸 사진이다.
도 11은 본 발명의 공간유지능을 측정한 비교예 1,2 및 실시예 1의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 토끼 두개골에 비교예 1,2 및 실시예 1을 적용한 시험과정을 나타낸 사진이다.
도 13은 본 발명의 비교예 1,2 및 실시예 1을 적용한 토끼 두개골의 12주차의 조직 mCT(Micro Computed Tomography) 촬영사진이다.

이하 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정하여 해석되어서는 아니 되며, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 한다.

본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

각 단계들은 문맥상 명백하게 특정 순서를 기재하지 않는 이상 명기된 순서와 다르게 실시될 수 있다. 즉, 각 단계들은 명기된 순서와 동일하게 실시될 수도 있고 실질적으로 동시에 실시될 수도 있으며 반대의 순서대로 실시될 수도 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 치주 재생용 멤브레인의 제조방법에 관한 흐름도(Flow chart)인 도 1을 참조하면, 치주 재생용 멤브레인의 제조방법은 생분해성 고분자를 가열하여 녹이는 용융단계(S10), 상기 용융단계에서 용융된 생분해성 고분자를 사출성형하여 생분해성 고분자 판재를 제조하는 사출 성형단계(S20), 상기 생분해성 고분자 판재의 일 측면 또는 양 측면에 생체재료를 적층시키는 생체 재료 적층단계(S30), 상기 생체재료 적층단계에서 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 가열하면서 밴딩(Bending)구조로 성형시키는 열성형단계(S40) 및 상기 열성형단계를 거쳐 제조된 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 멸균한 뒤에 밀폐 포장하는 포장단계(S50)를 포함한다.

생분해성 고분자를 가열하여 녹이는 용융단계(S10)는 상기 생분해성 고분자를 유동액상태로 만들기 위하여 180 ~ 220 ℃의 온도에서 가열한다. 온도가 180 ℃미만으로 가열하게 되면 고분자가 용융되지 않아 유동액상태가 되지 않고, 220 ℃를 초과하게 되면 생분해성 고분자의 분해 또는 변성을 초래한다.

생분해성 고분자는 α-hydroxy acid를 단위로 하는 1성분계 폴리에테르, 그 중에서도 glycolic acid(GA) 및 lactic acid(LA)를 구성 단위로 하는 생분해성 고분자를 포함한다.

생분해성 고분자는 가수분해형 생분해성 고분자로, PGA(Polyglycolic acid), PLGA(poly-lactic-co-glycolic acid), PLA(Polylactic acid), PLLA(poly(L-lactic acid)), PCL(Polycaprolactone), PHB(Polyhydroxybutyrate), PHV(Polyhydroxyvalerate), PDO(Polydioxanone) 및 PTMC(Polytrimethylenecarbonate)로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택된 것으로서, 바람직하게는 4 ~ 6 개월 동안 체내에서 분해되지 않고 유지기간을 만족하는 PLGA(poly-lactic-co-glycolic acid)을 사용할 수 있다.

상기 생분해성 고분자는 분자량이 100,000 ~ 1,000,000이고, 밀도는 0.8 ~ 7.0 dL/g가 바람직하다. 일반적으로 생분해성 고분자는 분자량 및 밀도가 높을수록 용융 단계에 용융 점도가 높아지게 되는데, 이때 생분해성 고분자의 용융 점도가 너무 높을 경우에는 고온ㆍ고압의 조건에서 진행되는 사출 성형의 특성상, 사출 성형 공정의 운전에 제한이 따르게 된다.

즉 생산성 측면에서 분자량 및 밀도가 너무 높은 생분해성 고분자의 완전 용융을 위해서는 사출 성형기 내 체류시간(가열시간)이 길어지므로, 제조시 시간적/경제적 효율성이 감소하므로 상기 분자량 및 밀도를 갖는 생분해성 고분자를 사용하는 것이 사출 성형 운전 조건에 바람직하다.

또한 유효성 측면에서도 치주 재생용 멤브레인은 체내 유지기간이 약 4 ~ 6 개월 정도를 나타내어야 하는데, 분자량이 증가할수록 체내 유지기간이 길어지게 된다. 이러한 측면을 고려할 때, 본 발명에서 사용되는 생분해서 고분자의 분자량은 중량 평균 분자량을 기준으로 약 100,000 ~ 1,000,000의 범위를 갖는 것이 치주 재생용 멤브레인의 재질로서 바람직하다.

용융된 생분해성 고분자를 사출성형하여 생분해성 고분자 판재를 제조하는 사출성형단계(S20)는 1500 ~ 2500 bar에서 180 ~ 220 ℃온도로 성형시키는 것이 바람직하다. 사출된 생분해성 고분자 판재는 상온(10 ~ 30 ℃)에서 5 ~ 15초간 냉각시킨다. 상기 사출된 생분해성 고분자 판재는 도 5와 도 6에 도시된 바와 같이 그 형상은 골 결손 형태를 미리 분류하에 이에 맞게 트리밍되어 있는 형상이고, 천공(1)을 갖는 판상(Sheet) 형태로서 종래의 티타늄 메쉬 상품(Osteo-mesh, Osteogenics.co)와 동등한 강도를 가지기 위해서는 0.1 ~ 0.35 mm의 두께가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.2 ~ 0.35 mm 이다.

상기 생분해성 고분자 판재에 많은 천공(1)이 형성됨에 따라서 전체적인 유연성이 증가되고 열성형시 밴딩(bending)이 용이하게 될 수 있고, 천공의 크기가 작을수록 열성형단계에서 유연성을 극대화하여 곡률반경이 큰 경우에도 유연하게 밴딩되어 구부려질 수 있도록 하기 위함이다.

사출된 생분해성 고분자 판재의 두께가 0.1 mm 미만이면 강도가 낮아 공간유지능이 떨어져 시술 후 충분한 공간을 확보하기가 어렵고, 0.35 mm를 초과하면 생체 내에서 분해하는데 오랜 기간이 걸린다.

생체재료 적층단계(S30)는, 생분해성 고분자 판재의 일 측면 또는 양 측면에 생체재료를 적층시키는 단계로서, 판상(Sheet)타입의 생체재료를 상기 생분해성 고분자 판재에 적층하여 판상형 열압착기로 열압착을 한다. 판상형 열압착기의 상판과 하판의 온도는 생분해성 고분자의 유리전이온도로 가온하는 것이고, 바람직하게는 80 ~ 100 ℃에서 5 ~ 15 kgf의 하중 압력을 10 ~ 20 초 동안 가하여 생분해성 고분자 판재 위에 생체재료를 적층시킨다.

생체재료는 콜라겐, 키토산, 히알루론산, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 헤파란 설페이트, 덱스트란 및 알지네이트로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택되는 것으로, 바람직하게는 콜라겐이다.

생분해성 고분자 판재에 생체재료를 적층시키면, 상기 생분해성 고분자 판재의 천공(1)을 생체재료가 차폐함으로써 체내 이식 후 연조직이 천공(1)을 통해서 골이식재 내부로 침투되는 것을 방지하는 효과가 있다. 강도를 갖는 생분해성 고분자 판재를 아무런 가공 없이 체내에 이식하게 되면 상대적으로 연성을 갖는 치은조직이 마찰력에 의해 조직의 두께가 얇아지는 경향이 있는데 상기 생분해성 고분자 판재에 생체재료를 적층시킴으로써 이러한 문제점을 해결할 수 있다.

상기 판상형 열압착기로 열압착된 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재는 상기 생체재료가 생분해성 고분자 판재의 형태보다 돌출되어 있는 부분은 상기 생분해성 고분자 판재와 동일한 형태로 재단한다.

열성형 단계(S40)는 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 3차원 형상으로 밴딩(Bending)된 구조로 성형하기 위해 열압착기의 몰딩부(자체 금형 제작된 3차원 구조를 갖는 몰딩부)에 상기 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 넣고, 80 ~ 100 ℃ 온도에서 10 ~ 20 초 동안 가온한 뒤, 20 ~ 40 초 동안 냉각하여 시료를 수득한다.

밴딩된 구조의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재는 치조골 결손부위의 열린 벽을 감싸서 치조골 결손부에서 치조골 재생을 유도하기 위한 것이다. 이러한 밴딩된 구조의 치주 재생용 멤브레인은 바람직하게는 도 7 및 도 8에 도시된 바와 같은 구조이다.

상기 열성형 단계(S40)을 거쳐 밴딩된 구조의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재는 시술 후 빠른 치은 조직의 회복과 시술 부위의 열개(시술 부위의 봉합이 벌어지는 경우)를 방지하기 위하여 성장인자를 더 포함하는 성장인자 함침단계(S41)를 더 포함할 수 있다.

성장인자 함침단계(S41)은, 밴딩된 구조의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 2 ml의 PBS(Phosphate-buffered saline)에 0.5 ~ 1.5 mg의 성장인자가 포함된 상피세포 성장인자용액에 30 ~ 60 초가량 담지시켜 상기 생체재료에 성장인자를 수화시키는 단계이다.

성장인자는 뼈형성단백질(BMP), 상피세포성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 전환성장인자(TGF-beta), 혈소판유래증식인자(PDGF), 혈관내피세포증식인자(VEGE), 인슐린 유사 성장인자(IGF-1), 티오레독신(TRX), 줄기세포인자(SCF), 간세포 증식인자(HGF), 인간 성장 호르몬(Human Growth Hormone) 및 엔지오제닌(Angiogenin)으로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택되는 것이다.

상기 성장인자 함침단계(S41) 후에 수분을 제거하기 위하여 -30 ~ -50 ℃에서 24 ~ 72 시간동안 동결한 뒤 15 ~ 25 ℃에서 10 ~ 15 시간동안 건조시키는 동결건조단계(S42)를 더 포함할 수 있다.

상기 동결건조단계(S42)를 통하여 수분 제거뿐만 아니라, 상기 성장인자가 상기 생체재료에 효과적으로 부착되어 함침될 수 있으며, 이로 인하여 성장인자의 유효성이 입증되는 1 ㎎이상 본 발명의 치주 재생용 멤브레인에 성장인자가 함침될 수 있다.

상기 동결건조된 밴딩구조의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재 또는 밴딩구조의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 멸균하여 밀폐포장하는 포장단계(S50)을 거쳐 치주 재생용 멤브레인을 제조한다.

상기 멸균방법은 공지된 멸균방법 중 어느 것이라도 적용 가능하므로 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 감마멸균 또는 EO(Ethylene Oxide) 가스 멸균방법이다.

감마멸균(gamma irradiation)은 세포에 대한 면역거부 반응을 감소시키고, 바이러스의 제거 및 불활화하는 효과가 있고, 바람직하게는 5 ~ 30 kGy이고, 더욱 바람직하게는 25 kGy의 감마선을 쏘여 멸균하는 것이다.

도 2 내지 도 4는 상기 치주 재생용 멤브레인의 제조방법으로 제조된 치주 재생용 멤브레인의 단면을 도시한 모식도이다.

도 2는 생분해성 고분자 상부에 생체재료가 적층되어 있고, 도 3은 생분해성 고분자 상 하부에 생체재료가 적층되어 있으며, 도 4는 생분해성 고분자 상하부에 생체재료에 성장인자가 함침된 치주 재생용 멤브레인의 단면을 도시한 모식도이다.

도 5 및 도 6은 사출성형단계(S20)에서 제조된 생분해성 고분자 판재를 도시한 평면도이고, 도 7 및 도 8은 상기 도 5 및 도 6의 생분해성 고분자 판재에 생체재료를 적층한 뒤, 열성형을 통해 3차원인 밴딩구조의 모습을 각각 도시한 모식도이다.

본 발명의 치주 재생용 멤브레인은 시술 직전에 시술자가 환자의 형상에 맞게 즉각적으로 트리밍 및 밴딩을 하는 것이 아니라, 미리 3차원으로 열성형하여 트리밍 및 밴딩을 수행하여 제작되는 것으로서, 재생되어야 하는 치조골의 형상에 맞게 치조골 방향으로 입체적인 곡면형상으로 미리 포밍되어 있다. 미리 포밍된 곡면형상이 골 결손부 형상과 맞지 않으면 생분해성 고분자는 열가소성 고분자이기 때문에 열을 가하여 재성형도 가능하다.

상기 재성형은 55 ~ 70 ℃ 이상으로 가온된 멸균 증류수에 3 ~ 7 초 정도 침지시키면 본 발명의 치주 새생용 멤브레인에 포함된 생분해성 고분자는 유리전이온도에 도달하여 연성을 갖는 상태가 되어 추가적인 형태 성형이 가능하게 된다.

도 7을 살펴보면, 치조골 내에 삽입되는 임플란트용 삽입물이 관통될 수 있는 중앙홀(10)이 형성되어 있는 결합부(30)는 임플란트 삽입물과 결합이 되는 부분이다. 이러한 결합부(30)는 골 결손부위로서 이식재가 쌓여있는 부위의 상측을 덮는 것으로서 대략적으로 편평한 형태로 되어 있다.

결합측면부(31)은 상기 결합부(30)의 측면 가장자리로부터 돌출되는 것으로 이식재를 감싸도록 내측으로 절곡되어 있다. 상기 결합측면부(31)은 상기 결합부(30)의 측면 가장자리 중 일부로부터 돌출되어 형성될 수 있으며 이에 따라 밴딩이 용이하게 될 수 있다. 구체적으로 상기 결합측면부(31)은 치조골의 상부 안쪽 또는 바깥쪽을 덮도록 마련되는 것이다.

결합상측부(32)는 상기 결합부(30)의 상단에 배치되는 것으로서 이식재를 감싸도록 내측으로 절곡되어 있다. 이러한 결합상측부(32)는 재생되어야 할 치조골의 최종 형상에 맞게 열성형을 통해 3차원으로 미리 포밍되어 있다.

측면절곡부(33)은 내부에 이식재가 마련되어 있고 상기 결합부(30)로부터 하방으로 절곡되어 구부려지되, 전체적으로 완만한 곡면형상을 이루고 있게 된다. 이러한 완만한 곡면형상으로 이루어지는 이유는 밴딩라인을 자연스럽게 형성함으로써 밴딩시 일부 구간에서 국부적인 돌출이 없도록 하기 위함이다.

도 8은 골이식재가 채워진 치조골 결손부위의 상면을 감싸는 상측결합부(40)과 상기 상측결합부(40)으로부터 수평방향으로 연장되는 수평연장부(41)를 포함하여 이루어지는 밴딩구조의 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 도시한 모식도로서, 상기 상측결합부(40)의 중앙홀(20)을 통하여 임플란트와 결합할 수 있으며, 수평연장부(41)는 이식재를 감싸도록 절곡되어 있다.

본 발명의 치주 재생용 멤브레인은 도 7 및 도 8에 도시된 것과 같이 미리 맞춤화되어 3차원으로 미리 포밍되어 제작되기 때문에, 시술자가 시술현장에서 최소한의 트리밍 및 밴딩을 수행하거나 또는 트리밍 또는 밴딩없이 그대로 시술할 수가 있어 간편하다는 장점이 있다.

특히 치주 재생용 멤브레인이 미리 맞춤화된 형상을 가지고 있기 때문에, 시술현장에서 밴딩을 하는 과정 중 국부적으로 일부가 돌출되어 우는 형상을 방지할 수 있다는 장점이 있으며 임플란트 삽입물을 결합할 때 별도의 결합 스크류가 필요없게 될 수 있다.

또한 전체적으로 곡면이 골 결손부위에 적합하게 제작되고 별도의 우는 현상이 제거됨에 따라 골 재생 유도 기간 중 이식재에 완전히 치주 재생용 멤브레인이 밀착될 수 있도록 하고, 안정적인 가이드 역할을 할 수 있도록 함에 따라 치은 밖으로 멤브레인이 노출될 위험성도 극소할 수 있게 된다.

이하에서는 바람직한 실시예를 통해 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다.

[실험예 1]

치주 재생용 멤브레인 제조.

PLGA를 사출성형기(Fanuc, i30A-injection molding machine)의 배럴 내로 이동하기 전에 200 ℃온도로 용융시킨 뒤, sheet 형태의 몰딩부에 넣고 1800 bar의 압력으로 200 ℃의 온도로 사출성형하였다. 사출성형된 PLGA 를 25 ℃에서 10초간 냉각 후 몰딩부에서 떼어내어 PLGA 판재를 얻었다. 상기 PLGA를 0.2 mm의 두께의 sheet 형태의 콜라겐을 적층하여 판상형 열압착기(규머시스, QM900M)으로 열압착시켰다. 열압착된 콜라겐이 적층된 PLGA를 3차원 구조를 갖는 열압착기 몰딩부에 넣고 90 ℃에서 15초 동안 가열한 뒤, 30초 동안 냉각시켜 밴딩구조의 콜라겐이 적층된 PLGA인 실시예 1을 얻었다. 실시예 1을 25 kGy 감마선을 쏘여 도 9의 사진과 같이 콜라겐이 적층된 PLGA를 열성형하여 3차원 밴딩구조의 콜라겐이 적층된 PLGA를 얻었다.

실시예 1을 진공하에 25 kGy 감마선을 쏘여 감마 멸균한 뒤, 밀폐포장한다.

[실험예 2]

공간유지능 비교

기존에 상용화되어 있는 콜라겐 멤브레인과 본 발명의 치주 재생용 멤브레인의 공간유지능을 비교하였다.

비교예 1 : Bio-Gide ((주)가이스트리히(Geistlich)), 두께 0.5 mm

비교예 2 : BioARM (ACE Surgical Supply Co.), 두께 0.3 mm

실시예 1 : 실험예 1에서 제조된 콜라겐이 적층된 PLGA, 두께 0.3 mm

도 10과 같이 지그(Jig)에 비교예 1,2 및 실시예 1을 고정하여 3차원으로 성형된 상태에서 공간유지능을 비교하였다.

하방으로 1 mm/min의 일정한 힘을 가하여 멤브레인의 버팀강도를 측정하였다.

도 11는 상기 공간유지능 시험결과를 나타낸 그래프로, 비교예 1 및 2는 모두 2 N 이하의 낮은 공간유지능을 나타내었으나, 본 발명의 실시예 1의 경우 47 N의 외부 저항력에도 견딜 수 있는 공간유지능을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 실시예 1이 비교예 1 및 2 보다 저작력 및 충격 등 외부의 힘에 대항하여 골이식재를 고정하는 힘이 크다는 것을 알 수 있었다.

[실험예3]

안전성 및 유효성 검사

도 12에서와 같이 토끼의 두개골에 구멍을 뚫어 두개골 결손을 유발한 뒤 골이식재(Bio-Oss, (주)가이스트리히(Geistlich))를 적용한 뒤 비교예 1,2 및 실시예 1을 적용하여 봉합하였다.

봉합 한 후 12주가 지난 후 조직을 적출하여 mCT를 촬영하여 도 13와 같은 결과를 얻었다.

도 13의 결과를 확인해 보면, 실시예 1은 초기에 적용한 반구(hemisphere)의 형태를 그대로 유지하고 있음을 알 수 있었으나 비교예 1 및 2는 초기에 이식된 골이식재의 형태가 고정(packing)되지 못하여 시술 예후가 좋지 않는 것을 볼 수 있었다.

실험예 2 및 실험예 3의 결과를 살펴보면 실시예 1의 경우 비교예 1 및 2에 비하여 높은 공간유지능을 나타내면서도 체내에 완전히 흡수되므로 멤브레인을 제거하기 위한 2차 수술이 없는 시술의 편의성이 증대된 치주 재생용 멤브레인임을 알 수 있었다. 또한 콜라겐을 PLGA(생체고분자)에 적층시킴으로써 천공으로 연조직의 침투를 효과적으로 막아 높은 골형성능이 있음을 확인할 수 있었다.

1 : 천공 10 : 중앙홀
30 : 결합부 31 : 결합측면부
32 : 결합상측부 33 : 측면절곡부
40 : 상측결합부 41 : 수평연장부

Claims

생분해성 고분자를 가열하여 녹이는 용융단계;
상기 용융단계에서 용융된 생분해성 고분자를 사출성형하여 생분해성 고분자 판재를 제조하는 사출 성형단계;
상기 생분해성 고분자 판재의 일 측면 또는 양 측면에 생체재료를 적층시키는 생체재료 적층단계;
상기 생체재료 적층단계에서 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 가열하면서 밴딩(Bending)구조로 성형시키는 열성형단계; 및
상기 열성형단계를 거쳐 제조된 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 멸균시킨 뒤 밀폐포장하는 포장단계;를 포함하는,
치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 열성형단계 후에, 상기 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 성장인자가 포함된 용액에 담지시킴으로써, 상기 생체재료에 성장인자를 수화시키는 성장인자 함침단계;를 더 포함하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 성장인자는, 뼈형성단백질(BMP), 상피세포성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 전환성장인자(TGF-beta), 혈소판유래증식인자(PDGF), 혈관내피세포증식인자(VEGE), 인슐린 유사 성장인자(IGF-1), 티오레독신(TRX), 줄기세포인자(SCF), 간세포 증식인자(HGF), 인간 성장 호르몬(Human Growth Hormone) 및 엔지오제닌(Angiogenin)으로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택되는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 성장인자 함침단계 후에, 수분을 제거하기 위하여 동결건조단계;를 더 포함하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 PGA(Polyglycolic acid), PLA(Polylactic acid), PLGA(poly-lactic-co-glycolic acid), PLLA(poly(L-lactic acid)), PCL(Polycaprolactone), PHB(Polyhydroxybutyrate), PHV(Polyhydroxyvalerate), PDO(Polydioxanone) 및 PTMC(Polytrimethylenecarbonate)로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생체재료는 콜라겐, 키토산, 히알루론산, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 헤파란 설페이트, 덱스트란 및 알지네이트로 이루어진 군 중에서 적어도 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 판재는, 천공이 포함된 판상(Sheet) 형태로서, 0.1 ~ 0.35 mm의 두께인 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자 용융단계는, 180 ~ 220 ℃의 온도에서 생분해성 고분자를 용융시키는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 생체재료 적층단계는, 상기 생분해성 고분자 판재의 일 측면 또는 양 측면에 생체재료는 적층시켜 열압착하는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제9항에 있어서,
상기 생체재료 적층단계는, 상기 생분해성 고분자 판재에 상기 생체재료를 적층한 뒤, 80 ~ 100 ℃온도로, 5 ~ 10 kgf의 하중 압력을 가하는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 열성형 단계는, 3차원 구조를 갖는 열압착기의 몰딩부에 생체재료가 적층된 생분해성 고분자 판재를 적재하고, 80 ~ 100 ℃로 가열하는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 포장단계는, 상기 밴딩구조의 생분해성 고분자 판재를 진공상태에서 감마멸균 또는 EO 가스멸균을 한 뒤, 밀폐포장하는 것을 특징으로 하는, 치주 재생용 멤브레인.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 치주 재생용 멤브레인.