JP2012006883A - 2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
医薬中間体として有用な2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を、安価に、高収率で製造する方法を得る。
【解決手段】
酒石酸を硝酸に溶解した後、濃硫酸と反応させ、反応により得られる酒石酸の硝酸エステルを、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒を含む溶媒に加え、その後、アルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加えて、2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を製造する2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
【選択図】なし
Description
CH3CH2CH2C(OCH3)3
で示されるトリメチルオルソブチレートをアセトニトリル中で還流、溶媒留去後、キシレンで溶媒置換、再度還流、冷却することで生成する沈殿を固液分離することで得られる式
さらに、従来、式
R1CHO
(式中、R1は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、または、炭素原子数が3〜6のアルケニル基を示す)
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加え、下記の式
で示される2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を製造する2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法である。
さらに、得られた2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸と
下記式、
R2OH
(式中、R2は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、炭素原子数が3〜6のアルケニル基またはベンジル基を示す)
の懸濁液に塩化チオニルと水を加え、下記の式
R1CHO
(式中、R1は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、または、炭素原子数が3〜6のアルケニル基を示す)
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加え、下記の式
で示される2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を製造する。
R1CHO
(式中、R1は炭素原子数が1〜6のアルキル基または炭素原子数が3〜6のアルケニル基を示す)
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を下記の式
で示される2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を製造する。
R2OH
(式中、R2は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、炭素原子数が3〜6のアルケニル基またはベンジル基を示す)
で示されるアルコールの懸濁液に塩化チオニルと、水を加え、反応し
下記一般式
R2OH
のR2は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、炭素原子数が3〜6のアルケニル基またはベンジル基を示す。炭素原子数が1〜6のアルキル基は、好ましくは、炭素原子数1〜4のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。炭素原子数が3〜6のアルケニル基またはベンジル基は、好ましくは、アリル基、ベンジル基であり、より好ましくは、ベンジル基である。
NMR測定・・・日本電子製400MHz NMR測定器
分析温度:23−24℃
測定溶媒:DMSO−d6,CDCl3,D2O
IR測定・・・日本分光製 FT/IR-410。KBr粉末に合成品を微量添加後、乳鉢で均一分散し、プレス後、KBr板とし、赤外を透過させて測定した。
カラム:YMC-Pack ODS-A,A-303,250mm-4.6mmφ
展開溶媒A:20mM 燐酸二水素ナトリウム(pH=2.8 燐酸)
展開溶媒B:アセトニトリル
グラジエント条件:展開溶媒A/B=90/10(0-5分)→30/70(20分)→70/30(30分)
カラム温度:40℃
検出器:UV 210nm
流速:1ml/min 。
(酒石酸出発での2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を合成する非特許文献2に記載の方法)
攪拌装置、温度計を装着した4ッ口フラスコにL−酒石酸 10.05g(67mmol)、発煙硝酸40mlを仕込み、この溶液に濃硫酸40mlを室温で滴下した。2時間静置後、析出した酒石酸の硝酸エステル固体を濾取した。濾取した酒石酸の硝酸エステル固体を氷水100gを仕込んだ別の容器に分散したところ、液温が30℃まで発熱、激しくガスが発生した。さらに、この溶液がPH=8になるまで、濃アンモニア水を加えた。
4ツ口フラスコにL−酒石酸20.08g、硝酸43ml、発煙硝酸43mlを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸82mlを液温40〜45℃に維持しながら55分かけて滴下し、さらに1時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−14℃のアセトン・ドライアイスバスで冷却した容器に入った氷水300g中に加えた。液温を−2〜−6℃に保持しながら、濃アンモニア水をPH=8になるまで(75ml/52分)加えた。さらに予め、調製したブチルアルデヒド40.82g/濃アンモニア水45.8gの溶液を先の中和した溶液に−3℃以下で保持しながら22分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、PH=3になるまで濃塩酸を加え(65ml)液温を0℃まで冷却し酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、エタノール洗浄、乾燥することにより、粗生成物7.06gを得た。粗生成物6.61gにアセトン14.77gを加え、懸濁洗浄し、濾取後、水・アセトン洗浄し、乾燥することにより目的化合物の2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸3.94g(収率:14%)を得た。また、得られた目的化合物のHPLC純度は、99.8%と高純度であった。比較例1と比較例2より、酒石酸の硝酸エステルを−14℃で除熱しながら、氷水中に加えれば、目的化合物を低収率ながら得られることが判った。
δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.72(sx,2H,J=7.3Hz),2.78(t,2H,J=7.3Hz) ,3.40ppm(brs,3H)。
4ツ口フラスコにL−酒石酸20.05g、硝酸36ml、発煙硝酸51mlを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸80mlを液温43〜46℃に維持しながら37分かけて滴下し、さらに1時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−19℃の冷却装置で冷却した容器に入ったN−メチル−2−ピロリドン50ml(51.35g)と氷水300gの混合液中に加えた。液温を−10〜−5℃に保持しながら、濃アンモニア水をPH=8になるまで(90ml/63分)加えた。さらに予め、調製したブチルアルデヒド40.89g/濃アンモニア水45.76gの溶液を先の中和した溶液に−7℃以下で保持しながら14分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、PH=3になるまで濃塩酸を加え(60ml)液温を3℃まで冷却し、酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、エタノール洗浄、乾燥することにより、粗生成物16.62gを得た。粗生成物16.62gにアセトン32.87gを加え、懸濁洗浄し、濾取後、水・アセトン洗浄し、乾燥することにより目的化合物の2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸12.22g(収率:46%)を得た。得られた目的化合物のHPLC純度は、99.8%と高純度であった。このことから、酒石酸硝酸エステルをN−メチルピロリドン50ml(51.35g)と氷水300gの混合液中に加えると、氷水に加える場合より、収率が3倍(14%→46%)以上、向上した。
δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.62(sx,2H,J=7.3Hz),2.51(t,2H,J=7.3Hz),7.05ppm(brs,3H)。
IR(KBr):3201,1519,1400,1252cm-1。
4ツ口フラスコにL−酒石酸20.04g、硝酸35ml、発煙硝酸52mlを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸80mlを液温43〜46℃に維持しながら37分かけて滴下し、さらに1時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−19℃の冷却装置で冷却した容器に入ったN−メチルピロリドン50ml(51.35g)と氷水100gの混合液中に加えた。液温を−6〜−10℃に保持しながら、濃アンモニア水をPH=8になるまで(91ml/63分)加えた(3〜−7℃)。
δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.64(sx,2H,J=7.3Hz),2.59(t,2H,J=7.3Hz),7.20ppm(brs,3H)。
IR(KBr):3167,1518,1397,1253cm-1。
4ツ口フラスコにL−酒石酸20.10g、硝酸36ml、発煙硝酸51mlを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸82mlを液温43〜46℃に維持しながら31分かけて滴下し、さらに1時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−19℃の冷却装置で冷却した容器に入ったメチルシクロヘキサン53.32gと氷61.33gの混合液中に加えた。液温を−10〜−7℃に保持しながら、濃アンモニア水をPH=8になるまで(92ml/73分)加えた。さらに予め、調製したブチルアルデヒド40.28g/濃アンモニア水46.52gの溶液を先の中和した溶液に−9℃以下で保持しながら47分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、PH=3になるまで濃塩酸を加え(59ml)液温を2℃まで冷却し、酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、水洗浄、乾燥することにより、粗生成物7.97gを得た。この粗生成物7.97gにアセトン16.22g/水10.22を加え、懸濁洗浄し、濾取後、水・アセトン洗浄し、乾燥することにより目的化合物の2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸4.71g(収率:18%)を得た。得られた目的化合物のHPLC純度は、99.8%と高純度であった。このことから、酒石酸硝酸エステルをメチルシクロヘキサンと氷水の混合液中に加えると、氷水に加える場合、実施例1、実施例2より、収率が弱冠(14%→18%)向上した。
δ0.83(t,3H,J=7.3Hz),1.63(sx,2H,J=7.3Hz),2.55(t,2H,J=7.3Hz),7.27ppm(brs,3H)。
IR(KBr):3194,1513,1397,1252cm-1。
4ツ口フラスコに実施例2で合成した2−n−プロピル−1−イミダゾール−ジカルボン酸4.50g(22.3mmol)、エタノール70mlを仕込み、塩化チオニル8.97g(73mmol)を液温−6℃以下になるように30分かけ、滴下した。さらに水を0.43g加えた後、反応溶液を昇温し、3時間還流した(液温:74〜77℃)。HPLCで還流3時間後の反応モニターした結果、原料のジカルボン酸1.09%、ハーフエステル体:4.17%、目的化合物(ジエステル体):93.4%であった。
4ツ口フラスコに実施例2で合成した2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸1.98g(10mmol)、エタノール30mlを仕込み、塩化チオニル2.71g(23mmol)を液温−6℃以下になるように30分かけ、滴下した。反応溶液を昇温し、1時間40分還流した(液温:74〜77℃)。反応溶液を室温まで冷却し、塩化チオニル2.63g(22mmol)、水0.19g(11mmol)を追添し、昇温、2時間20分還流後、室温まで冷却した(累積還流時間:4時間)。HPLCで還流4時間後の反応モニターした結果、原料のジカルボン酸0.05%、ハーフエステル体:0.21%、ジエステル体:99.7%であった。析出した無機塩を濾過で除去し、ろ液を濃縮後、酢酸エチル10ml、飽和重曹水6mlを加え、分液し、水層に重曹をPH=7になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、先の有機層に合わせた。同様の水層からの酢酸エチルでの抽出操作を2回繰り返し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、ろ液を濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル/イソプロピルエーテル/ヘキサンで冷却晶析、濾過、50℃真空乾燥後、目的化合物の2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸 ジエチル 1.86g(収率73%)を得た。また、HPLC純度は、99.9%と高純度であった。
δ0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.38(t,6H,J=6.8Hz),1.79(sx,2H,J=7.3Hz),2.76(t,2H,J=7.3Hz),
4.40(t,4H,J=7.8Hz)10.39ppm(brs,1H)
IR(KBr):3435,1748,1534,1308,1248,1067cm-1。
4ツ口フラスコに実施例3で合成した2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸10.0g(48mmol)、エタノール152mlを仕込み、塩化チオニル20.22g(165mmol)を液温8℃以下になるように1時間40分で滴下後、水を0.91g(51mmol)加えた。反応溶液を昇温し、5時間還流した(液温:74〜79℃)。反応溶液を室温まで冷却し、析出した無機塩を濾過で除去し、ろ液を濃縮後、酢酸エチル50ml、飽和重曹水60mlを加え、分液し、水層に重曹をPH=7になるまで加え、酢酸エチル20mlで抽出し、先の有機層に合わせた。同様の水層からの酢酸エチルでの抽出操作を繰り返し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、ろ液を濃縮し、目的化合物の粗生成物11.19gを得た。粗生成物に酢酸エチル13.06g、エタノール1.07gを加え、内容物重量が14.5gになるまで濃縮晶析し、濾過、50℃真空乾燥後、目的化合物の2−n−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸 ジエチル 4.85g(第1晶)を得た。再結晶母液を繰り返し、再結晶することで第3晶までの目的化合物を得た(第2晶:3.63g、第3晶:1.02g)。第1晶〜第3晶までの合計収量:9.50g(収率:77%)。また、HPLC純度は、第1晶〜第3晶まで全て99%以上で高純度であった(第1晶:99.7%、第2晶:99.7%、第3晶:99.0%)。
δ0.97(t,3H,J=7.3Hz), 1.38(t,6H,J=6.8,7.3Hz), 1.79(sx,2H,J=7.3Hz) ,
2.76(t,2H,J=7.3Hz),4.40(t,4H,J=7.8Hz),10.39ppm(brs,1H)
1H−NMR(CDCl3/D2O,400MHz):
δ0.97(t,3H,J=7.3Hz), 1.38(ddd,6H,J=3.4,6.8,7.3Hz),1.78(sx,2H,J=7.3Hz),
2.76(t,2H,J=7.3Hz),4.40(dd,4H,J=3.4,6.8Hz),4.76ppm(brs,1H)
IR(KBr):3449,1748,1534,1308,1249,1067cm-1。
Claims (10)
- 酒石酸を硝酸に溶解した後、濃硫酸と反応させ、反応により得られる酒石酸の硝酸エステルを、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒を含む溶媒に加え、その後、下記の式
R1CHO
(式中、R1は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、または、炭素原子数が3〜6のアルケニル基を示す)
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加え、下記の式
で示される2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を製造する2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。 - N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒を含む溶媒が、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒中である請求項1に記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒の液温を0℃以下に冷却する請求項2に記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合比(重量比)が、1:1〜1:6である請求項2または3に記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも1種類の有機溶媒を、−14〜−19℃の冷却装置または冷却バスで液温を−5〜−10℃に冷却する請求項1〜4のいずれかに記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- 酒石酸の硝酸エステルを固液分離後、硝酸エステル固体中に残った濃硝酸と濃硫酸の混酸液をアンモニアを用いて、−4℃以下で中和する請求項1〜5のいずれかに記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法で得られた2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の粗生成物をメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エタノール、アセトン、クロロホルム、または、塩化メチレンで洗浄する2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法で得られた2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の粗生成物を水で洗浄する2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法。
- 2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の2.5倍モル以上の塩化チオニルまたは塩化オキザリルと、0.5〜1.0倍モルの水を加えて、下記式
R2OH
(式中、R2は、炭素原子数が1〜6のアルキル基、炭素原子数が3〜6のアルケニル基またはベンジル基を示す)
で示されるアルコールと、請求項1〜8のいずれかに記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸の製造方法で得られた2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸を、反応させる、下記一般式
- R1がプロピル基、R2が、炭素原子数1〜4のアルキル基またはベンジル基である請求項9に記載の2−アルキルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸ジアルキルの製造方法。
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