JP2012005486A - 癌細胞特異的細胞増殖抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】RecQヘリカーゼファミリー遺伝子であるRecQ1の遺伝子の発現を抑制することにより、癌細胞において細胞増殖の抑制効果が観察されるものの、これらの効果は正常細胞であるヒトTIG3細胞(正常二倍体線維芽細胞株)では認められないことを見出した。即ち、本発明者らは、RecQ1遺伝子に対するsiRNAが、当該遺伝子の発現抑制を介して癌細胞特異的な細胞増殖抑制作用を持つことを見出した。
【選択図】なし
Description
しかしながら、RecQ1遺伝子の発現抑制と癌細胞特異的な細胞増殖抑制との関係は、これまでのところ知られていなかった。
ある化合物について癌細胞増殖抑制作用を有することが分かった場合であっても、正常細胞に対する増殖抑制作用の有無が不明な化合物は、効果的な医薬品とはならない。該化合物が正常細胞に対しても増殖抑制作用が見られる場合、副作用の危険を伴うからである。実際にこれまでのところ、種々の抗癌剤が副作用を有することを示す知見が報告されている(例えば、Komarov P. G. et al., Science Vol.285, 1733-1737, 1999; Kamarova E. A. and Gudkov A. V. Biochemistry (Moscow) Vol.65, 41-48, 2000; Botchkarev V. A. Cancer Research Vol.60, 5002-5006, 2000)。細胞増殖抑制作用が癌細胞特異的なものであり、正常細胞には作用しないような薬剤を開発することができれば、副作用の少ない非常に有用な抗癌剤となることが期待される。
上述のように、既存の抗癌剤の多くは副作用を有するものであることから、本願のRecQ1遺伝子についてのsiRNA分子のように、癌細胞増殖抑制作用を有する分子が正常細胞には作用しないということを予め予想することは、非常に困難であるものと言える。即ち、本発明によって提供されるsiRNA分子は、当業者であっても予測できないような有利な効果(正常細胞には作用せず、癌細胞特異的な細胞増殖抑制効果)を有する。
〔1〕 RecQ1遺伝子の発現をRNAi効果により抑制し得るRNAであって、配列番号:1〜32、または、配列番号:40〜43のいずれかに記載の塩基配列からなるRNAと、該RNAと相補的な配列からなるRNAとがハイブリダイズした構造を含む二本鎖RNA。
〔2〕 末端において1もしくは複数のDNAまたはRNAがオーバーハングした構造を有する〔1〕に記載の二本鎖RNA。
〔3〕 配列番号:1〜32、または、配列番号:40〜43のいずれかに記載の塩基配列からなるRNAを発現し得るDNAベクター。
〔4〕 〔1〕または〔2〕に記載のRNA、または〔3〕に記載のDNAを含有する、癌細胞特異的細胞増殖抑制剤。
〔5〕 〔4〕に記載の癌細胞特異的細胞増殖抑制剤を有効成分として含有する抗癌剤、を提供するものである。なお、上記癌細胞は、好ましくは、ヒトの癌細胞(ヒト 由来癌細胞)を指す。
さらに本発明は、
〔6〕 〔1〕もしくは〔2〕に記載のRNA、または〔3〕に記載のDNAを、個体(対象者、被検者、患者等)へ投与する工程を含む、癌細胞特異的に細胞の増殖を抑制する方法(癌の治療方法)、
〔7〕 〔1〕もしくは〔2〕に記載のRNA、または〔3〕に記載のDNAの、癌細胞特異的抗癌剤(癌細胞特異的細胞増殖抑制剤)の製造における使用、
に関する。
RecQ1遺伝子: NM_002907(配列番号:33)、NM_032941(配列番号:34)、BC001052(配列番号:35)、D37984(配列番号:36)、L36140(配列番号:37)
例えば、配列番号:1に記載の塩基配列(5'-cuacggcuuuggagauaua-3')を含むことを特徴とする本発明のsiRNAとは、以下のような構造のRNA分子を例示することができる。
(上記「I」は水素結合を表す。)
例えば、
5'-cuacggcuuuggagauaua(配列番号:1) (xxxx)n uauaucuccaaagccguag(配列番号:39)-3' のような分子もまた本発明に含まれる。(上記「(xxxx)n」は任意塩基および配列数からなるポリヌクレオチドを表す。)
例えば、オーバーハング部分の塩基がTTである場合には、本発明のsiRNA分子としては、
のような分子(3'側にTTが付加された分子)を例示することができる。
アポトーシスとは一般的に、生理的条件下で細胞自らが積極的に引き起こす細胞死を言う。アポトーシスの形態としては、例えば、細胞核の染色体凝集、細胞核の断片化、細胞表層微絨毛の消失、細胞質の凝集等が挙げられる。従って、本発明におけるアポトーシス誘導作用とは、例えば、細胞において上記のアポトーシスの形態を誘導する作用を指すが、必ずしも、上記の形態の誘導のみに限定されるものではない。当業者においては、細胞のアポトーシス誘導が起こっているか否かについて、適宜、判断することが可能である。
また本発明は、本発明のRNAもしくはDNA、または本発明の薬剤を個体(例えば、患者等)もしくは細胞組織(癌細胞組織等)へ投与する工程を含む、癌細胞特異的に細胞の増殖を抑制する方法、および、癌細胞特異的に癌を抑制する方法(癌細胞特異的な癌治療方法)に関する。
本発明の方法における個体とは、好ましくはヒトであるが、特に制限されず、非ヒト動物であってもよい。
個体への投与は、一般的には、例えば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射など当業者に公知の方法により行うことができる。投与量は、対象者(患者等)の体重や年齢、投与方法などにより変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。
さらに本発明は、本発明のRNAもしくはDNA、または本発明の薬剤についての、癌細胞特異的細胞増殖抑制剤もしくは抗癌剤の製造における使用に関する。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
ヒト癌細胞としてHeLa細胞(ヒト子宮頚部癌細胞)を、ヒト正常細胞としてTIG3細胞(正常二倍体線維芽細胞)を使用した。HeLa細胞および、TIG3細胞を、10%牛胎児血清、50μg/mlゲンタマイシンを含むDulbecco's modified Eagle's mediumを用いて、37度、5%CO2条件下で培養した。
RecQ1遺伝子に対する32本のsiRNAを、Elbasherらの方法(Elbasher, M.S. et al. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature 411, 494-498 (2001).)および、Reynoldsらの方法(Reynolds A. et al., Rational siRNA design for RNA interference. Nat Biotechnol. 3, 326-30. (2004).)などに従って設計した。それぞれのsiRNA配列を図1に示す。siRNAをQiagen社において合成した。
(1)siRNAによるRecQ1遺伝子の発現抑制
トランスフェクションを行う24時間前に、細胞を0.8-1.5×104個/ウェルの密度で24ウエルプレートに播種し、20−50%コンフレントの状態でsiRNAをトランスフェクションした。1ウェルあたり10 pmolのsiRNAを、Oligofectamine (Invitrogen)あるいは、Lipofectoamine2000(Invitrogen)を使用して、製造者のプロトコールに従ってトランスフェクションした。siRNA導入24時間後のRecQ1遺伝子のmRNA発現をTaqman PCRにより定量した。詳しくは、siRNAをトランスフェクション後24時間の細胞から、RNeasy Mini Kit(Qiagen)を用いて全RNAを抽出した。定量的PCRには、ABI PRISM 7000 Sequence Detection System(Applied Biosystems)を用いた。RecQ1遺伝子および、β-アクチン遺伝子のRT-PCR用プライマーおよび、TaqManプローブを、Applied Biosystemsより購入した。RT-PCR反応を、QuantiTect Probe RT-PCR Kit(Qiagen)を用いて、そのマニュアルに従って行った。RecQ1 mRNAの発現を、β-アクチンを標準として用いて、定量比較した。RecQ1の遺伝子発現に影響しないコントロールsiRNAを導入した細胞における、RecQ1遺伝子のmRNAの発現量を100%として、それぞれのsiRNAを導入した細胞におけるRecQ1 mRNAの発現を比較した。
上記の条件と同様にsiRNAをトランスフェクションし96時間後に、生細胞を生細胞数測定試薬SF(ナカライテスク)を用いて測定した。N=3で実験を行い、その平均値を算出した。RecQ1遺伝子の発現に影響を示さないコントロールsiRNAを導入した細胞の生細胞数を100%として、それぞれのsiRNAを導入した細胞の生細胞数を算出した。
ヒト子宮頚部癌細胞であるHeLa細胞を用いて、siRNAによるRecQ1遺伝子の発現抑制が細胞の増殖に及ぼす影響を調べた。RecQ1遺伝子に対する32種類のsiRNAをそれぞれHeLa細胞に導入した結果、すべてのsiRNAで70%以上の遺伝子発現抑制効果が観察された (図2)。この条件下で、96時間後のHeLa細胞の生細胞数をNS-siRNA処理群と比較したところ、全てのsiRNA処理群で30%以上の増殖抑制が観察された (図3)。
これらの結果から、RecQ1-siRNAは癌細胞の増殖を強く阻害し、正常細胞の増殖にはほとんど影響を示さない事が証明された。
雄性BALB/cAヌードマウスを日本クレア(CLEA Japan, Inc)から購入した。A549細胞(5×106個/0.1ml)をヌードマウス(7週齡)の背部に皮下移植した。siRNAの投与は、腫瘍細胞の移植後8日目に開始した。RecQ1-siRNAに関して、5'末端がリン酸化型の22μg siRNAを50μlの生理食塩水中にて、5μgのポリエチレンイミン(分子量10,000、Wako)と混合した。この混合物を、固形腫瘍の最上部に3日毎、6回(8、11、14、17、20、23日目)、皮下注射した。腫瘍体積はノギスにより測定した。腫瘍体積を算出するための式は、L×W2/2とした。ここでLは腫瘍の長径であり、Wは短径である。t検定を用いることにより、腫瘍体積の統計学的有意性について解析した。
その結果、全てのRecQ1-siRNAは腫瘍の増殖を抑制したが、ポリエチレンイミンと同様に混合したNS-siRNA(ヒトおよび、マウスの遺伝子発現に影響を及ぼさないsiRNA)は効果がなく、腫瘍の体積は増加した(図6)。RecQ1-siRNAとポリエチレンイミンの混合物を投与したマウスは、非担癌マウスと比較して体重減少は認められず、この処理による重要な副作用はないことが示された。
本発明者らの研究から、RecQ1ヘリカーゼの発現のサイレンシングが、担癌動物モデルの腫瘍の抑制を引き起こすことが明らかとなった。
Claims (5)
- RecQ1遺伝子の発現をRNAi効果により抑制し得るRNAであって、配列番号:40に記載の塩基配列からなるRNAと、該RNAと相補的な配列からなるRNAとがハイブリダイズした構造を含む二本鎖RNA。
- 末端において1もしくは複数のDNAまたはRNAがオーバーハングした構造を有する請求項1に記載の二本鎖RNA。
- 配列番号:40に記載の塩基配列からなるRNAを発現し得るDNAベクター。
- 請求項1または2に記載のRNA、または請求項3に記載のDNAを含有する、癌細胞特異的細胞増殖抑制剤。
- 請求項4に記載の癌細胞特異的細胞増殖抑制剤を有効成分として含有する抗癌剤。
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