JP2011529973A - 生物学的活性ケイ酸 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特殊な構造と顕著な生物学的活性の特徴を有するケイ酸の低モル質量凝縮誘導体に関する。ここで開示されケイ酸の出願は生体分子に相互作用してその構造および生体機能を顕著に改善することを開示する。この発明のケイ酸の好ましい適用分野は蛋白質の構造と生体機能を改善することであり、これには特に生物学的情報伝達または膜輸送過程での可逆的なリン酸化が含まれる。この物質の構造、製造方法および安定化、この物質からなる薬剤の組成および疾患の予防、診断および治療の適用方法が開示される。
2.背景技術
タンパク質のリン酸化は、情報伝達、膜輸送または筋肉収縮などのような生物過程において極めて重要な過程である。リン酸化は、リン酸分子をタンパク質鎖の(チロシンやセリンのような)ヒドロキシアミノ酸と結合させることで達成される。リン酸化は、常にリン酸分子の脱結合で元の構造に戻される可逆的な方法でタンパク質構造と生物活動を改善する。
H+/K−ATPアーゼ又はプロトンポンプは、ATPアーゼファミリーの他の1つのメンバーであり、胃の空腔から回収された1個のカリウムイオン(K+)を交換するに際して細胞質から水素イオン(H+)を輸送するものである。H+/K−ATPアーゼに直接結合して不活性化するプロトンポンプ阻害剤(PPI)は、従来技術において胃における胃酸過多症の処置のための治療剤、例えば、オメブラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾール(US5232706)として開示されている。しかしながら、これらPPI剤の過剰摂取は、便秘、咳、めまいまたは背痛のような副作用をもたらす。
ABC(ATP結合カセット)輸送体蛋白質は体内異物の排除を含む多くの細胞機能に関連した膜蛋白質の重要な分野を形成する。これらのATP−駆動放出ポンプは通常細胞の恒常性にとって必須のものであるが、例えば癌患者の化学療法ではそれほど望まれない。これは制癌剤に抵抗がある腫瘍を造るABC型多剤放出ポンプ(MDR)の過剰発現に対する癌細胞の生き残り戦略である。細胞成長阻害剤を大量に適用することは、毒性の副作用を顕著に強めるので、単に一時的な解決策に過ぎない。ある種のATP−アーゼ駆動多剤放出ポンプの選択的な阻害は、癌治療において重要な利点を示すが、しかし従来技術によるMDR阻害剤は効果が小さい。
3.ケイ酸の説明
シリコンと酸素の結合物であるシリカは、まさに最も豊富な地殻成分である。広い意味合いで「シリカ」はすべての化学的結合形式において二酸化ケイ素を含み、それにおいてシリコン分子は、酸素分子により囲まれている。通常、結晶質石英として発見される二酸化ケイ素のSiO2は、実際には、化学式Si(OH)4を持つオルトケイ酸の無水物である。生物界におけるオルトケイ酸の至るところでの存在にも拘わらずシリコンを含み又は同元素を必要とする単一の生物分子は認められていない。
4.発明の概要
本発明は、特別に構成された寸法がナノ寸法以下のシリカ粒子を持ち、従ってサブナノケイ酸(SNSA)として分類される生物活性ケイ酸に関するものである。この分類は下記一般式1中のサイズΦおよび重合度nで示され、それは直径Φ>5nmおよびn>2,000ナノサイズのシリカ粒子である。
[SiOx(OH)4-2x]n (1)
ここで、
Siは、Q1,Q2,Q3およびQ4タイプのSi原子であり、
nは、12から2,000の間の整数を示し、また
x は、1.2から1.8の間の数を示し、また
そこでは、物質は内部コアと外部シェルからなり、また
そこでは、内部コア中には75%以上のQ4タイプのケイ素が含まれまた外部シェル中には75%以上のQ2およびQ3およびQ4タイプのケイ素が含まれる。
5.好ましい実施の態様の詳細な説明
本発明の目的は構造と生物的機能に対する特定の調節に起因した蛋白質のような生体分子に特定的に相互作用をする物質を提供することにある。ここに記載された本発明の物質の対象とする主な目標は、好ましくは細胞内シグナリングと膜輸送をする可逆的リン酸化プロセスを含むような蛋白質である。
5.1構造
本発明の物質の詳細な記述のためには、通常は記号QS (s=0−4)が個々のSi原子の結合型を表すために適用される。この類別において、Q4タイプのSi原子は、近接する酸素原子(s)を介して4個の隣接するSi原子が連結し、Q3では3個、Q2では2個、Q1では1個のSi原子が近接する酸素原子を通して連結する。残りのSi原子の価はSi−OH(シラノール)結合(s)に含まれる。従ってQ3タイプのSi原子は単一のSi−OH結合中に含まれ、Q2タイプのSiは2個並列型Si(OH)2に結合される。Q1タイプのSi原子は3個の−OH結合−Si(OH)3を随伴し、Q0タイプのSi原子を持ったケイ酸は、4個のSi(OH)4 であるが、一方においてQ4タイプSi原子は−OH基を持たない。
[SiOx(OH)4-2x]n (1)
ここで、
Siは、Q1,Q2,Q3およびQ4タイプのSi原子であり、
nは、12から2,000の間の整数を示し、また
xは、1.2から1.8の間の数を示し、また
そこでは、物質は内部コアと外部シェルからなり、また
そこでは、内部コア中には75%以上のQ4タイプのケイ素が含まれまた外部シェル中には75%以上のQ2およびQ3およびQ4タイプのケイ素が含まれる。
従って、外部シェルは、Q3およびQ2およびQ1タイプのSi原子全体の75%以上からなるSNSA物質の一部として規定される。
本発明の物質は、長期安定性と低レベルの毒性によって特徴付けられた低モル質量凝縮ケイ酸として組み立てられている。オルトケイ酸および誘導体の連続したオリゴ化と重合により得られた他の物質の背景における局所的特性は、図4に示される。この図面は、単純なオリゴマー分子から高モル質量の重合シリカ粒子およびゲルの凝縮生成物の成長の大きさを概観的に示したものである。
従って本発明の生物活性物質はΦ≦0.3nm、好ましくはΦ≦0.6nmを持ったオリゴマー凝縮シリカ種およびΦ>5nm、好ましくはΦ>3nmのシリカナノ粒子の間の中間領域のサブナノケイ酸(SNSA)として規定される大きい分類に属する(表1)。
実際に非常に多数の可能性のある同族体と増加する重合度「n」を持った等比数列での構造異性体からなる12<n<300、さらに20<n<300を持ったサブナノ粒子領域について注目することは重要なことである。ここに記載された本発明の生物学的活性SNSA物質は、サブナノ粒子領域において、考えられほとんど無限の構造選択の個々に非常に狭い下位集合のうちから構成される。
C1 0.3≦Φ≦5nm、 好ましくは0.6≦Φ≦3nmの範囲の分子直径Φ(nm)を持った回転楕円形もしくはほぼ回転楕円形である。回転楕円形もしくはほぼ回転楕円形への近似は、対称もしくは均一なSi−O−SiおよびSi−OH結合の配置への傾向を反映している。本発明の物質は厳密な構造対象性を持つものではないが、その構造要素は好ましくは外部シェル上でのSi−OH基の規則的な交互分布を含めほぼ対称的である。図5は外部シェルにおいて遊離Si−OH基の均等化された分布を持った本発明のケイ酸分子の回転楕円体の形状を示したものである。
C2 0.7−140kg/mol(kDa)の範囲、好ましくは、1.0−100kg/mol(kDa)の範囲、さらに好ましくは1.2−70kg/mol(kDa)の範囲、またさらに好ましくは、1.3−40kg/mol(kDa)の範囲、最も好ましくは1.4−20kg/mol (kDa)、の範囲あるいは本発明の物質が分子種として特徴付けられるのを正当化する領域におけるモル質量。
C3 12≦n≦2,000の範囲、好ましくは16≦n≦1200の範囲、さらに好ましくは17≦n≦700、更により好ましくは、19≦n≦400の範囲、最も好ましくは、20≦n≦300の範囲の凝縮シリカユニットの数「n」である。さらに一般式(I)の可溶性物質が好ましい。水中溶解度はn=16からn=1200範囲の物質によって提供された。
C4 Q3、Q2、Q1タイプのSi原子すべての合計値とQ4タイプのSi 原子の比率値は1.5および2.5の間、好ましくは1.75および2.25の間、さらに好ましくは、1.9および2.1の間、最も好ましくはほぼ2である。
Q3およびQ2タイプのSi原子のすべての少なくとも75%、好ましくは80%、さらに好ましくは85%は外部シェル中に含まれる。
C5 Q4、Q3、Q2タイプのSi原子の平衡した比率が、本発明のシリカ構造および生物学的活性の好ましい実施態様において考慮されている。平衡とはQ4、Q3、Q2タイプのSi原子が等しいか、1:1:1に極めて近いことを意味し、近いとは、理想的な平衡である1:1:1の比率から最大30%、好ましくは20%さらに好ましくは10%の偏差があるとして定義される。従って、Q4、Q3、Q2タイプのSi原子の理想的な平衡比率から容認される偏差は、最大1:0.7:0.7から1:1.3:1.3、好ましくは1:0.8:0.8から1:1.2:1.2、さらに好ましくは1:0.9:0.9から1:1.1:1.1である。1:1:1に近いQ4:Q3:Q2タイプのSi原子の平衡分布は29SiNMRスペクトルによって裏付けられている。
C6 ほぼ(1:1:1)の理想的な平衡比率を持った本発明の生物学的活性分子種の化学式は[SiO1.5(OH)n]で表される。この一般式は、n≦10の領域におけるプリズム型6量体での[Si6O9(OH)6]、立方体型8量体での、[Si8O12(OH)8]またはプリズム型での10量体での[Si10O20(OH)10]のような多凝縮シリカケージの一般式に類似している(図1参照)。類似の一般式を持ったこれらの先行技術の多環状シリカケージ種は、重要な技術進歩を達成する12<n<2000の領域におけるここで示されるような生物学的活性サブナノケイ酸のような生物学的活性を示さない。
C7 本発明の構造の内殻は多かれ少なかれ、Q4Si原子の小型のシリカ骨組み(SiO2)によって形成される。この内殻の組立は、モノケイ酸または3個から6個のSi原子、好ましくは4個または5個のSi原子を持ったその単純な線型または環状誘導体である中央種ユニットによって始められる。もしくは、プリズム型6量体、立方体型8量体もしくはプリズム型10量体ケイ酸骨組みのようなケージ型多環状シリカユニットが種ユニットとして使用される。
C8 同様にQ4タイプのSi原子の内部シェルは種ユニットの近傍に形成されている。シクロシリカ種ユニットで始められ、各Q2タイプのSi元素は、いずれも2つのケイ酸ユニットで凝縮され、従って各連続したシェルは等比級数的に先のレベルのSi原子の2倍を含む。Q3Si原子を持った種としてケージ型シリカで始めると、近傍のシェルは同数のSi原子を持つようになる。直線的に凝縮されたケイ酸オリゴマーはそれらの混合Q2およびQ3タイプSi原子に基づいて異なる発展をする。ここにアウトラインを示すQ4タイプのSi原子を持った内部シェルの概略的な成長パターンを図6に示す。本発明の構造の殆どすべての態様において、層中のSi原子の数とタイプは以前の層におけるSi原子の数とタイプによって特定される。Q3およびQ2のSi原子を持った外部シェルの構造によって同様の数値的制限が存在する。これはいくらかの数値的な値、例えば比例級数を形成する数値は実施例に開示されたように層の構造において予定される。
C9 シクロシリカリングを含む4個または5個のSi原子を持った構成パターンユニットは、本発明の物質の構成において内部または外部シェルの構築に好ましい。他のパターンについては排除されないが、しかし3個のSi原子を持ったシクロシリカは構造に著しい稠密化と張力を与える。6個のSi原子を含むリングは排除されないが、しかしより大きいシクロシリカは全体の構造枠を緊密さと安定性を低下させる。構造的組立体の緊密な構成は、張力構造要素を欠くとともに内部空分子の選択的な全体的安定性を与える。
C10 稠密で均一に分布した高い遊離性のSi−OH基を持った外部表面は、本発明のSNSA種の生体分子、好ましくはプロテンとの相互作用を完成させるための決定的な構造的な要求である。遊離OH基はSi−O−Si結合によって連結されたQ3およびQ2タイプのSi原子によって作り上げられたシリカの枠組と結合する。Q3タイプのSi原子は1個の−OH基を、またQ2タイプのSi原子は2個の−OH基を持つので、Si−OH(シラノール)基の全数は、外部シェルにおけるSi原子のSi−OHの数より50%ほど高い。すべてのサブナノシリカ分子にとってシラノール基の数は最も好ましい一般式[SiO1.5(OH)n]に従ったSi「n」原子と等しい。
C11 nの計算値は、外部シェルのSi原子によって規定された外部表面におけるSi−OH基/nm2の表面密度の計算によって示される。重合度の関数としてのSi−OH基の密度は一定の値ではなく、あるいは直線的な変化を示さない本発明は、幾つかの個々の重合度値「n」の意外な存在を開示する。高いシラノール密度を持ったこれらのn値は、本発明の記述における実施例に開示されている
C12 主な構造基準C1−C10の達成は、ここに開示したような範囲において第一の安定なケイ酸化合物が確認された一般式(I)の本発明の物質の安定性にとって必須であることを述べることは重要である。
5.2 調製と特性
物質の調製は以下の一般式(I)で示される。
ここで、
nは12−2000の範囲の整数を示し、
xは1.2−1.8の数を示す。
a)無機シリコン化合物またはテトラ・アルキル・オルトケイ酸塩を水または水溶剤混合液と混合するステップ、
b)60分間未満撹拌しながらpH値6.2−4.5で誘導段階を行うステップ、
c)直線的勾配で徐々にpHを減らしながら微調整してpH値4.5−3.8で凝縮段階を行うステップと、
d)pH値2.1±0.3またはpH>8.4に溶液のpH値を急速に変えて安定段階を行うステップ
を含み、
完全な調製を行うために必要な温度は4℃から8℃の範囲とすべきである。
本発明のさらなる態様は上記の方法で入手可能な物質である。
本発明の重要な実施態様は、好ましくは多く利用できるシリコン化合物から生物学的活性SNSA誘導体の選択的合成をすることである。また本発明は、大量にランダムに凝縮された低モル質量ケイ酸合成混合物または生物学的抽出物から生物学的活性SNSA因子を分離するための方法を提供することからなる。
5.3 特徴
DLSとゼータ電位
本発明の凝縮ケイ酸種の動的光散乱(DLS)測定は、好ましい直径範囲0.6<Φ<3.0nmで安定種が存在することを示した。動的光散乱とゼータ電位を適用してSNSAの大きさを測定することで、pHと濃度に依存するシステムの安定性が詳細に確立された。ゼータ電位アセスメントと組み合わせたDLS技術は、大きさがΦ>3.0nmより大きい連合/凝集粒子の形成を制御するためにうまく適用された。
サイズ排除クロマトグラフィは溶液中のケイ酸オリゴマーとポリマーを分子サイズに基づいて分離することに基づいている。この方法は単量体および重合ケイ酸サンプルと比較して本発明の物質を特徴づけるために利用された。シリカベースのゲルは、生物学的活性ケイ酸との非常に強い不可逆の相互作用のために使用は勧められない。高性能サイズ排除クロマトグラフィ装置で固定相としての有機ポリマーベースのゲルを使って非常に良好で再現性のある結果が得られた。本発明の物質は紫外線、可視光領域で測定可能な吸収がないので、検知システムに基づく屈折率が適用された。
不活性支持物質の安定
加熱、先進的な真空乾燥、凍結乾燥や他の手続きにより本発明の水溶液から水を強力に除去することは生物学的活性の大きな損失となる。予想される原因は、Si−O−Si共有結合を構築し2000よりもn倍大きな粒子を形成することで水の多分子間排出(縮合)を起こしてしまうことである。
凝集
初期種が物理的処置(加熱、超音波)を施された場合または化学薬品(pH変化、希釈、塩)により改善される場合には可逆性と考えられるが、、本発明のサブナノ凝縮シリカ種は凝集をすることができる。シラノール基の新規の結合(Si−O−Si)によりSNSAをより高いモル質量種へ変換することで、不溶性シリカ粒子を形成する場合には不可逆性とすることができる。このプロセスは溶液のイオン濃度を上昇させる、すなわち無機塩類を添加により促進される。
粘性
粘性はオリゴマーとポリマー中のモノケイ酸を変換させる非常に高感度の方法である。ゾルとして分類されるシリカのコロイド溶液中の分散粒子の大きさを確立することが可能である。
NMR
核磁気共鳴(NMR)分光法は、外部磁場での核スピンの電波への反応に基づき、特定の型の原子の第一と第二の配位圏の研究にとりわけ応用することができる。NMRはノンゼロスピンを持つこれらの原子核のみに観察される。しかし各化学要素のほとんどにはこの要求に合う同位元素がある。マジック角回転技術は液体のみではなく固体でもNMR分光法をうまく適用させることができる。従って、ナノ粒子の凝固プロセスにおける中間種の構造、外部と内部表面活性部位多孔性ナノ物質、原子配位およびホストゲスト相互作用を研究するのにNMRは広く利用されている。Si原子の結合性についての情報は29SiNMRスペクトルの測定により得ることができる。
IRとラマン分光法
フーリエ変換型赤外(FTIR)分光法とラマン分光法は電磁放射線を使った振動分光法の2つの別の理論である。FTIR分光法は、赤外線の吸収に基づき、一方ラマン分光法は原子振動による非弾性の可視光線またはほぼ可視光線を含むものである。両分光法技術は、短い範囲と中間範囲の配列に関する情報、すなわちシリカの相対位置などの、最隣接原子やより大きな集団での多面体の結合方法を示す情報を提供する。
蛍光性
本発明のケイ酸の調剤は蛍光分光法によりモニターされた。このアッセイは、特定のインジケータPDMPO[2−(4−ピリジル)−5−((4−2−カルバモイルジメチルアミノエチル)メトキシ)−フェニルーオキサゾール]のスペクトル中に蛍光シフトと強度の増加をつくりだすシリカの重合化を観察することに基づく。これは蛍光シフトがPDMPOと高分子ケイ酸の相互作用によるものであると思われる。
安全性
本発明のケイ酸誘導体は、静脈内と腹腔内に単回投与したマウスとラットから判断すると体重1kgあたり240から300mg/kgの範囲のLD50値を持つ。強心ステロイド急性毒性値は大変高く、Digoxinは例えば体重1kgあたりLD50=0.1mg/kgである。ジギタリス配糖体の致死量は維持量の約20倍であるが、それは治療量と中毒量の狭い範囲を示す。
5.4 生物学的活性
蛋白質との相互作用
ここに開示されている本発明のサブナノ凝縮ケイ酸の1つの重要な実際的な実施態様は、蛋白質、すなわち図8と図9に示す特定の構造領域を持つ蛋白質と相互作用する本発明の能力を結果の結果としてもたらされるものである。この相互作用は標的蛋白質の構造を修正して生物学的な特徴を変更する。あり得るメカニズムの1つとして、酵素の活性部位への作用薬のアクセスを妨げたり、または蛋白質の開不安定構造に近接することである。本発明のSNSAは、例えばリン酸の一部分を添加することを防いで暴露されていない活性部位を持つ閉鎖構造を安定させることにより、ATPフューエル酵素を抑制することができる(図8)。
Na,K−ATPアーゼ
ここに開示されるサブナノケイ酸SNSAは、サブマイクロモル範囲のNa,K−ATPアーゼとII型のP型ATPアーゼによる効力のある無機阻害剤として認識された。SNSA因子は、Na,K−ATPアーゼの細胞内部位に結合することが見いだされ、この抑制はウアバイン結合には優位性がない。サブナノケイ酸と蛋白質領域「N」(ヌクレオチド結合)と領域「P」(リン酸結合)の相互作用についての本発明のメカニズムは、図8に示される。本発明のSNSAは、イオンポンプのE1構造のNa,K−ATPアーゼと相互作用し、最初の2つの細胞間カチオン結合部位の1つに平衡解離定数の変更を引き起こす構造的再配置が生じる。本発明のSNSAがNa,K−ATPアーゼのリン酸化サイクルへ介入するメカニズムは図9に示される。MCS抑制状態では、2つの非特定結合部位の1つに1つのカチオン(H+、Na+、K+)が結合されていることが見出された。また高Na+濃度では、別のNa+イオンが高Na+選択イオン結合部位に結合された。
Ca−ATPアーゼ
本発明の物質SNSAは、50−80nMのIC50で小胞体(SERCA)のCa−ATPアーゼポンプを抑制する。これは先行技術の例えばシクロピアゾン酸、2,5−(tブチル)―1,4−ベンゾヒドロキノン(tBuBHQ)またはシクロオキシゲナーゼー2阻害剤であるセレコキシブ、クルクミンおよびメリチンなどのSERCA阻害剤がマイクロモル(μM)範囲であることと比べて大きな進歩となる。本発明のケイ酸は先行技術のSERCA阻害剤のタプシガルギン(thapSigargin)(IC50がサブナノモル範囲)ほど効力はないが、ここに開示するSNSAは、実際の毒性が1000倍低い利点を有する。
H−ATPアーゼ
本発明の物質SNSAは、効力(IC50が80nMまで)で胃H+/K+−ATPアーゼ(胃プロトンポンプ)を抑制する。この酵素は電気的中性を交換する際に胃腺の内腔にH+を隠している壁細胞に集中している。本発明のケイ酸SNSAは、最近の抗酸化薬候補となる高い効力を持つ可逆H+/K+−ATPアーゼ阻害剤として開示されている。 膜ポンプとの可逆相互作用によりその薬理作用は、標的蛋白質と結合した後胃液酸度を低下させることができる。これは、例えば、オメプラゾールや、酵素に共有反応し特に可逆であるいは酵素に非共有結合する置換ベンゾイミダゾールなどの先行技術の合成プロトンポンプ阻害剤(PPI)に比べて重要な技術的進歩を示す。
蛋白質フォスファターゼPTENの抑制
ここに開示されるサブナノケイ酸SNSAは、腫瘍抑制PTEN(pHospHatase and tenSin homologue deleted on chromosome 10)を阻害する。このサブナノケイ酸SNSAは、二重活性を持つチロシンフォスファターゼで、蛋白質と脂質の両物質を脱リン酸化する。また例えばPtdIns(3)P,PtdIns(3,4)P2,PtdIns(3,4,5)P3などの3−リン酸化ホスファチジルイノシトール(PI)に対して高い特異性を持つ。細胞内のPtdIns (3,4,5)P3レベルを減少させることで、PTENはPI3Kの影響を弱めるので、それによりアポトーシスの原因となる特定の下流信号経路を終端させる。
SNSAの生物学的アッセイ
ここに開示される生物活性サブナノケイ酸SNSAは、とりわけヒトIgGとプロテインAなどの免疫グロブリン間相互作用に対して、固有のそして用量に依存した影響を及ぼす。この非常に驚くべき反応は、0.2から4μg/mlの濃度のIgG蛋白質で被覆されたプレートを使ってELISA技術により立証される。これらのプレートをアルカリ性フォスファターゼと結合させた蛋白質Aで処理し、PDNPでPBS−Tweenで洗浄すると、405nmのところに発色反応が認められ、これは比較対象としての定常的な定率光学濃度(OD)値と考えられる。
5.5 治療への適用
本発明の物質と本発明の物質を含む医薬製剤は医薬的に活性剤または活性成分として非常に有用であり、医学の分野において医療、予防、診断に使用することができる。
胃酸過多
本発明の物質は、IC50=0.8μg/mlのH/K−ATPアーゼを抑制するのに非常に効力の高い非毒性阻害剤である。SNSAは4−メチルヒスタアミンにより胃酸分泌反応を減少させることが知られている。本発明の物質SNSAは、0.01から25mg/kgの範囲の投与量でラットやイヌなどの哺乳動物に経口および非経口投与により作用する。本発明の物質は、抗コリンメカニズムでは作用しないので、ドライマウスや視力障害などの現在の抗酸薬の副作用は予期されない。そのため本発明の物質は、胃酸過多の管理や治療に有効である。
高血圧
高血圧は医療従事者にとって治療の難しい主要な疾病である。高血圧は、心臓疾患、心不全、心臓麻痺、脳卒中および腎不全などの主要なリスク要因である。降圧療法は、高血圧にともなう疾病率や死亡率の上昇を低減または排除するのに効果的である。
糖尿病
インシュリンは標的細胞のプラズマ膜上の受容体に結合し、このインシュリン受容複合体が形成される場合には、ブドウ糖が標的細胞中に入ることができ、ブドウ糖はエネルギー源として使用されるか、またはエネルギー貯蔵のためにグリコーゲンに転換される。インシュリン受容体は蛋白質である。アルファとベータの2つの異なるペプチドユニットの2つの複製物からなる。1つのインシュリン分子は、各アルファサブユニットに結合する必要があり、この結合の後に、次にベータサブユニットが受容体の蛋白質の細胞質末端の形状を変化させる信号を送信する。この変化により細胞質蛋白質キナーゼ活性部位が露出され、ブドウ糖の摂取につながる他の反応を始めるインシュリン受容体物質のリン酸化を引き起こす。
食欲のコントロール
本発明のケイ酸は対照実験と比べて実験動物(ラット)で食糧摂取量を減らすことが見いだされている。観察される生理学的効果の作用メカニズムは、SNSAが胃中のグレリンの生成を減らすことができることである。あるいは、SNSAの生物活性はグレリン−NPY回路中の重要な信号化合物であるAMP依存性蛋白質キナーゼ(AMPK)に影響を及ぼす。このAMP依存性蛋白質キナーゼの修正あるいは信号回路の規定に関わる結合フォスファターゼの内の1つを修正することが、非常に効果的に食欲をコントロールするためにこの新規な治療戦略の目的であることが示唆されている。
癌
本発明のサブナノ凝縮ケイ酸は、様々なタイプの細胞培養のin vitroで示されたように毒性が低レベルであることが認められている。Jurkat細胞、ヒトとネズミのT−リンパ球、樹状細胞およびマクロファージの生存可能性は、50μモル濃度までSNSAにより著しくは変更されない。
これまでの研究では、細胞内遊離Ca2+(Cai)レベルを増加させる薬剤は、アンドロゲン非依存転移性前立腺がん細胞においてもアポトーシスを活性化させることができることが示されている。ここに開示されるSNSAは、カルシウムホメオスタシスを維持するために極めて重要なカルシウムATPアーゼポンプに対して有効な阻害剤であり、それ自体ではすべての細胞のタイプにアポトーシスを引き起こすことができる。比較実験のマウスの腫瘍の量が12日後に165%に増えるに対して、SNSAを処方したマウスの腫瘍は最初の量から45%減少した。
薬剤排出ポンプ
ここに開示するケイ酸SNSSは、P糖蛋白質のようなATP駆動多剤排出ポンプを非常に効果的に抑制する。これは過剰発現された排出ポンプが癌細胞から蛍光染色を取り除くことを調べることでin vitroで確認された。排出ポンプを効果的に抑制することは、細胞毒性薬に対する獲得耐性を減少させて本発明の物質を癌の化学療法に適切に利用するものである。耐性に内在するメカニズは、細胞ホメオスタシスの制御に関連する機能を利用していると考えられる。ATP結合カセットトランスポーターファミリに属する形質膜薬剤排出トランスポータであるP−糖蛋白質が過剰発現することで腫瘍が多剤耐性するというのは1つの重要なメカニズムを示している。
骨粗鬆症、歯石
本発明のケイ素は物質として水酸アパタイト核形成を含むシリカ鉱化作用のための基質として作用することができる。この発見は骨の再生や歯石の形成を促進するために本発明のSNSAを適用する道を開くものである。
アルミニウム拮抗性によるアルツハイマー症
本発明の物質の好ましい実施態様は、アルツハイマー症におけるアミロイド斑の形成のような病状に含まれる蛋白質の好ましくない凝集やクロイツフェルトヤコブ病におけるプリオンの凝集の予防に関するものである。アルミニウム元素(Al)とアルミニウム塩は神経毒として認識され、アルツハイマー症を助長すると考えられる原因要素の1つであると見做されている。体重1kgあたり0.1から15mg/kg量の本発明のサブナノケイ酸SNSAを日常的に摂取すると、動物実験では消化管へのアルミニウムの取り込みを減らすことができるので、従ってこの金属を、脳細胞組織を含む体内に蓄積することを遅らせることができる。経口摂取によりSNSAを使用することでアルミニウムの尿中排泄(87.0から54.2nモル/mモルのクレアチニン)は著しく減少する(p=0.021)。尿中のアルミニウムの低減は、アルツハイマー病においてアルミニウムの体内蓄積を減らすために非侵襲的な治療として本発明のケイ酸を将来長期間にわたり使用することの有用性を裏付けるものである。この結果により、ここに開示されるSNSAが、アルツハイマー症やクロイツフェルトヤコブ病などの神経変性の病気を予防したり、治療するための防御要素が得られるシリコンの栄養補給の適切な生体利用形態であることが確認される。
創傷治癒
上皮成長因子(EGF)のようないくつかの成長因子は、成長因子受容体に結合し受容体の構造を変えることで、創傷治癒において重要な役割を果たす。この変更はPI3キナーゼ(PI3K)のような多くの細胞内蛋白質のリン酸化反応を起こす蛋白質キナーゼを活性化する。
5.6 医薬品製剤
治療と予防におけるここで開示されているケイ酸SNSAの発明的な適用事例においては、それを安定した医薬品形態で提供することが必要である。本発明の好ましい実施態様においては、無機あるいは有機のいずれでもよい不活性基質上でSNSAを使用する。好ましい基質材料はいくつかの脂肪族ポリオール類(マニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリスリトール及びスレイトール等)、糖類、澱粉などである。
一般式(1)で示される化合物は、オプションとして基本的に非毒性の薬学的に許容される基質、賦形剤、補助剤、あるいは希釈剤を用いて薬学的活性塩として投与することもできる。本発明による医薬品は公知の方法で、適切な投与量レベルで、通常の固体あるいは液体基質あるいは希釈剤と通常の薬学的に作られる補助剤内でつくられる。好ましい薬剤及び製剤は経口投与あるいは皮膚あるいは経皮投与に適した投与形態で提供される。これらの投与形態には、例えば、錠剤、タブレット、フィルム・タブレット、被覆タブレット、カプセル、粉末あるいはデポジット剤などの形状が含まれる。その他の経口投与形態も可能である。
座薬をつくるためには、ココアバターなどの脂肪酸とグリセリドの混合物などの低温溶解性ロウを最初に溶解して、活性成分を攪拌などの混合方式で均等に分散させる。解けた均等の混合物を適切なサイズの型に注ぎ込み、冷却して固化する。
1つの好ましい形態は皮膚あるいは経皮用パッチ(貼付剤)である。本発明による物質は経皮的にも投与可能である。経皮用組成物はクリーム、エアロゾル及び/又はエマルジョンの形態をとることができ、この目的のために従来の技術で用いられているマトリックスあるいはレザーバー・タイプの経皮用パッチに含めることが出来る。
構成用粉末とは活性成分と水や果汁内に懸濁させることができる適切な希釈剤を含む粉末混合体を意味する。
SNSAは蛋白質に基づく治療の効果を向上させる
治療用蛋白質は特に抗リューマチ及び抗癌治療領域で医薬品市場のかなりの部分を占めるに至っている。その高度に個別的な生物活性と厳密に定義された治療特性は非蛋白質性薬剤物質と比較して非常に大きな利点を有している。しかしながら、蛋白質製剤には重要な欠陥があり、それはそれらの薬品の生化学的性質と強い関連性がある。オリゴペプチドやポリペプチドなどのモル質量が小さな蛋白質は、生きている生物の酵素ネットワークによって急速に分解されてしまうので、その利用可能性はかなり低減されてしまう。抗リューマチ薬などのモル質量が大きな蛋白質の適用は感染や悪影響の頻度の増大という傾向と関連している。蛋白質に基づく癌治療の重大な欠陥はそれらの免疫原性、つまり、それらがホスト生物による抗−抗体を生成して蛋白質製剤の効果を徐々に無効にしてしまう傾向と関連している。
とインシュリンや血管腸ペプチド(VIP)などの小型ペプチド、あるいは抗リューマチ治療におけるAbatacept、Adalimumab、Certolizumab、Etanercent、Golinumab、Infliximabなどとの組み合わせ、あるいはCetuximab、Gemtuzumab、herceptin、Ibritumomab、あるいはTituximabとの組み合わせなども可能である。
微量要素ケイ素のための栄養補助剤としてのSNSA
ケイ素は生物系内には普遍的に存在しており、その濃度は生きている生物の(0.05−3.5%)の範囲である。種々の形態のケイ素、そしてSiとOの組み合わせはいくつかの藻類スポンジ及び植物の固体構造の基本的な成分である。ケイ素は接続組織合成と骨結晶化において不可欠の役割を果たしているが、そのメカニズムはまだそれほど理解されていない。ヒトの通常の栄養摂取における一日あたりのシリカの摂取量はほぼ20−50mgの範囲で、同じ量のケイ素が主として尿によって排出される。栄養性ケイ素の主な供給源は水を含む植物やその他の飲料物である。
6.
実施例1
Si36O90H36で示される本発明によるサブナノケイ酸の構造は図1のボール・スティック・モデルで示されている。大きなボールは酸素元素への中間のSi原子、小さな白いボールは水素原子への中間のSi原子を示している。
実施例2
空間充填モデル(図12)で示す式Si46O115H46の本発明によるサブナノケイ酸の構造。大きな球はSi原子であり、中間のOと白い小さな球は水素。
実施例3
式Si40O100H32で示される本発明のサブナノケイ酸の構造。図13にボール・スティック・モデルで示してある。大きな球はO原子への中間にあるSi原子で、小さな白い球はH原子への中間のSi原子。
実施例4A
テトラ−アルキル−オルソ−シリケートからのSNSAの調製
ABCRから購入した29.5ml (200mMol)のテトラメトキシシランSi(OMe)4を500ml丸底ボトルPTE容器内で100mlの蒸留水と混合した。誘導段階で、少量の希釈酢酸をゆっくり加えてpHは6.2から4.1に調整した。誘導段階での温度は5分未満の時間で42℃に上昇された。凝縮段階では、溶液のpHを4.1から3.9に調整し、温度を42℃から25℃に低下させた。凝縮段階の継続時間はサイズ排除クロマトグラフィSECによる工程管理データに基づいて、40−50分の間に設定された。安定化段階の始めの時点で、溶液のpHを1N NaOHを用いて9.0に急速に上昇させた。TMOSの加水分解で得られたメタノールをゆっくり加熱される水槽(40−45℃)を用いて真空回転蒸発器(Buchi Rotavap)で取り除いた。最終的に得られた溶液のpHは0.1N NaOH溶液を用いて8.9−9.1の範囲に調整した。
実施例4B
水溶性アルカリケイ酸塩からのSNSAの調製
市販のケイ酸ナトリウム(試薬グレード、Sigma -Aldrich)10mlを水で1:10で希釈してSiO2溶液(含有量:2.7%)を得た。この希釈溶液100mlをポリプロピレン・フラスコに入れて、外部バスで冷却して、同様に冷却した1N HCl溶液で処理して、誘導段階の最後に10分間かけて、8−10℃から20℃への温度勾配でpHを急速に2とした。pHを4.0として38±2℃の温度で、凝縮段階を30分間行った。1NNaOHを用いてpHを9.2以上に急速に上げることで安定化が達成された。
実施例5
6gの粉末シリカゲル60(Sigma Aldrich)を50mlの1N NaOHに懸濁させた。ろ過し、冷却した(8−10℃)の最終溶液をゆっくり加えて事前に中性洗浄したタイプAmberite 120Aの陽イオン樹脂で攪拌したところ、溶液のpHは4.1±0.2に上昇した。真空ろ過で上澄液を急速に分離した。この誘導段階の後、溶液の温度を8−10℃から40±2℃で非線形勾配で加熱した。凝縮段階は32−35℃の温度範囲で60分間行った。最終的に得られた溶液を1Nの塩酸を加えて安定化させたところ、pHは2.1となった。
実施例6
SNSAの動的光散乱及びゼータ電位
Malvern Instruments社のZetaster装置を用いて、SNSA(バッチ116)の動的光散乱及びゼータ電位についての評価を行った。合成バッチ116によって提供された濃度24.0mg/mlのSNSAストック溶液から、測定サンプルを希釈した。分子直径が1.6nmでモル質量4.1kDaのサンプルが得られた。
実施例7
SNSAの動的光散乱及びゼータ電位
Malvern Instruments社のZetaster装置を用いて、SNSA(バッチ118)の動的光散乱及びゼータ電位についての評価を行った。合成バッチ118によって提供された濃度24.0mg/mlのSNSAストック溶液から、測定サンプルを希釈した。分子直径が1.6nmでモル質量4.1kDaのサンプルが得られた。このSNSAサンプルに対してデータは分子直径が2.2nmであること、そしてモル質量が6.2kg/mol(kDa)であることを示した(図14)。
実施例8
SNSAのサイズ排除クロマトグラフィ分析
図15のサイズ排除クロマトグラフィをSNSAサンプル・バッチ118に対して行った。使用機材:Kontron Instruments Pump System 525、TSKゲルG2500 PWXLカラム(寸法:300x7.8mm)、溶媒:水、流速:0.5ml/min、検出:Jasco屈折率検出装置・RI−2031プラス、SECでの測定保持時間11.2分値とポリエチレン・グリコール標準曲線との相関性。図16は本発明による物質サンプルSNSA−118が6.2kDaに相当することを示している。SEC法は製造プロセスと長時間保存における生成物の安定性に対する厳密な管理を可能にしてくれる。
実施例9
サイズ排除クロマトグラフィ標準曲線
図16に示す保持時間とモル質量の関係を示しているサイズ排除クロマトグラフィ標準曲線は以下の条件で得たものである。使用機材:Kontron Instruments Pump System 525、TSKゲルG2500 PWXLカラム(寸法:300x7.8mm)、溶媒:水、流速:0.5 ml/min、検出:Jasco屈折率検出装置・RI−2031プラス。
実施例10
SNSAの29Si NMRスペクトル調査
液体サンプルのNMRスペクトルを100.6MHzで作動するJEOL Eclipse 400NMRスペクトロメータで集めた。比較のために、それらのサンプルの固体状態29Si CP−MSAS NMRスペクトルを4mmプローブを用いて、59.6MHzで作動するBruker MSL 300 スペクトロメータに記録した。クロス分極測定のために、5.1μsのn/2パルス遅延、10msの接触時間、そして12sの循環遅延を用いた。通常のNMRの共通「ガラス・ヒル」を回避するために、PTEF(テフロン)チューブで測定を行った。
実施例11
SNSAはウサギ骨髄Na,K−ATPアーゼを抑制する
高濃度のNa,K−ATPアーゼによる薄膜はラビットエンザイムに対して37℃で2,000から2,400μmol P1/h/mg蛋白質の範囲の特殊なATPアーゼ活性を提供する外側骨髄からから生成された。Na,K−ATPアーゼの酵素活性は25mMのイミダゾール(pH 7.2)、100mMのNaCl、10mMのKCl、5mMのMgCl2、1.5mMのNa2ATP、5nMのNa,K−ATPアーゼ、2mMのPEP、450単位/mlのピルビン酸IC50nase及び乳酸デハイドロデジェナーゼ、さらに最初に80μM NADHを含む緩衝液内で判定された。すべての実験は37℃の温度で行われた。
実施例12
SNSAによるウサギ骨髄Ca−ATPアーゼの抑制
Ca−ATPアーゼはウサギ腰筋筋肉から作成し、すべての手順は4℃以下の温度で行われた。生成された薄膜内の蛋白質含有率は前に述べた手順で判定され、最終密度勾配分離後に、2−3mg/mlの範囲であることが分かった。固有酵素活性は20℃で約2μmol P1/h/mg蛋白質であった。
実施例13
SNSAによるブタ胃H/K−ATPアーゼの抑制
これまでに公開されている方法を用いて豚胃粘膜から胃H,K−ATPアーゼを得た。この方法では分画及び密度勾配遠心分離が用いられた。胃から粗胃粘膜薄膜を集めて0.25Mサクロース、5nm PIPES/Tris及び1mM EGTAを含みpHが6.8の溶液内に均一に分散した。この均一化されたのもをSrovall GSAロータ内で45分間、11,000rpmの回転速度で遠心分離した。上澄液をBeckman (Fullerton,CA)のタイプ30ロータで1時間、30,000rpmの回転速度で遠心分離した。ミクロソーム・ペレットを0.25Mサクロース、5mM PIPES/Tris及び1mM EGTAを含む溶液(pH6.8)に再懸濁させた。
実施例14
PTEN(クロモソーム10上でのホスフェート及びテンシン)に対するSNSAの活性
試料: NIH3T3線維芽細胞(LGC Promochem, ATCC)、Dulbecco's Modified Eagle's Media (DMEM: Sigma社提供)、新生子牛の血清(NCS: GIBCO Invitrogen社提供)、ウォートマンニン(Wortmannin、Calbiochem社提供)、抗P-PKB (S373)抗体(Cell Signalling社提供)、抗Mass-PKB抗体(Upstate社提供)及びECLウェスターン・ブロッティング分析システム(Amersham Biosciences社提供)
方法: 線維芽細胞NIH3T3を密度が十分になるまで6ウェル・プレート内で成長させた。その後、それらの細胞をその蛋白質キナーゼB(PKB)代謝機能と0%DMEM内で一昼夜枯渇させた。テストを開始する前に、培養液を取り除いて、PKBの化を刺激するために新生子牛の血清(NCS)を加えた。1.5%血清を加えた後、細胞を5分間培養した後、200nmウォートマンニン、PI3K阻害剤、あるいはSNSA b−101(120μg/ml)を線維芽細胞に加えて、25分間培養してから、PBSで洗浄して取り除いた。最終的に、細胞を4xSDSゲル付加緩衝液で溶解して、10分間煮沸した。
実施例15
TPH1内でのERK−フォスファターゼに対するSNSAの活性
白血病細胞下部THP1を処理した後、SNSAは信号発信を増幅させ、ERK1およびERK2活性化(リン酸化)をもたらした。SNSA (b−101)の効果はERK1およびERK2の活性化によるバナジン酸塩の効果と非常に類似している。H2O2によるバナジウム酸ナトリウムのペロキシ化はERK1およびERK2の活性化を協力に促進する(図24)。逆に、H2O2でSNSAを処理するとERKに対する影響は弱まり、このことはSNSAがバナジン酸塩と比較してペロキシ化に対してそれほど影響を受けないことを示している。
実施例16
SNSAと蛋白質との相互作用
生物活性ケイ酸SNSAとヒトIgG蛋白質との相互作用を、以下の手順でELISA技術で定量的に評価した。
実施例17
SNSAのアッセイ
96ウェルELISAプレートをChromePureヒトIgG Fcフラグメント(Dianova)100μg/ml溶液を炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5) (40mM Na2CO3および60mM NaHCO3)に溶かしたもの200μlで被覆して、4℃で一昼夜培養した。翌日に溶液を取り出して、プレートをPBS&0.05% Tween20で3回洗浄した後、さらにBSAを2%の濃度でPBSに溶かしたもの200μlで室温で培養して、結合サイトを飽和させた。1時間後にBSA溶液を取り除いて、プレートをPBS&0.05% Tween20で3回洗浄して、さらにPBSで3回洗浄した。これらのウェルを1000−10ng/mlの範囲で事前に希釈したストック溶液SNSA(b−118)100μlで処理した。SNSAで室温で2時間で培養した後、取り出してPBS&0.05% Tween20で3回、そしてPBSで3回洗浄した。蛋白質A−アルカリ性フォスファターゼ共役(Sigma P−7488)をPBS内に1:2000の割合で希釈させたものを1ウェルあたり100μl用いて室温で2時間培養した。溶液を取り出し、プレートをPBS&0.05% Tween20で3回、そしてH2Oで3回洗浄した。各ウェルを100μlの基質溶液pNPP(Sigma N1891)を用いて室温で120分間培養し、405nmでの光学密度(OD)をMRX Microplate Reader (Dynatech laboratories)で測定した。
実施例18
糖尿モデルへのSNSの適用
糖尿病マウスdb/dbに体重1kgあたり24mgの用量でSNSA(b−118)を投与したところ、投与から2時間以内に血液グルコース・レベルが48%低下し、さらにバナジン酸塩はさらに減少し(52.5%)、そして糖尿病薬は22%低下した。SNSAによる血液グルコース・レベルの長期的減少は賦形剤だけで措置した個体と比較して、投与から24時間及び48時間後にそれぞれ19%及とわずかなものであった。このテストでのSNSAの長期効果は48時間後にでもBGLを32%低下させるbis−L−バナジウム酸グルタミルより弱かった。
実施例20
透過電子顕微鏡(TEM)によるSNSAの特徴づけ
サブナノケイ酸溶液の標本をドロップ・コーティングして、400メッシュ銅グリッド(Ted Pella)上に支承されたカーボン被覆パルロディオン・フィルム上に沈着させて、制御された条件下で乾燥させた。TEM測定はPhillips社CM透過電子顕微鏡で行われ、磁界はナノ・ケイ酸フィルム表面と平行にかけられた。
実施例21
フーリエ変換IR顕微鏡によるSNSAの特徴づけ
フーリエ変換インフラ・レッド(FTIR)顕微鏡を用いて、本発明によるサブナノ・ケイ酸の特徴づけを行った。スペクトルはBRUCKER-Optics社(Rosenheim, Germany)のTensor 37 FTIRスペクトロメータを用い、40000−400cm-1の範囲で、解像度4cm-1でATR Miracle Pike法を用いて記録した。
実施例22
長期保存におけるSNSAの安定性
本発明のケイ酸(SNSA)サンプルを長期間保存した場合の安定性をウサギの骨髄から単離されたNa,K−ATPアーゼに対する抑制ポテンシャルについて実験的に判定することで調べた。このテスト法は本願明細書の実施例11に詳細に述べてある。
2) SNSA (b111) 24.2mg/ml、pH=8.9−9.1
3) SNSA (b102) 固体基盤としてのSorbitol (Sigma)上に4.8%m/mの割合で沈着
これらのサンプルの抑制ポテンシャルは実施例11で定義したようにIC50として各測定セットに対して示されている。固体基盤上に沈着されたSNSAの場合、IC50はその溶液の実際のSNSA含有量に基づいて計算された。
実施例23
SNSAは糖尿病モデルSTZの血液グルコースを減少させる
本発明によるサブナノケイ酸の経口投与がストレプトゾトシン(STZ)で誘発させた糖尿病ラット・モデルでの上昇した血液グルコースを低減できるかどうかをどうかを調べた。SNSAの推定効果をこの糖尿病モデルで事前に確認されているバナジウム酸Lグルタミン複合体の効果と比較した。
STZ誘発糖尿病モデルに関する実験は、本発明によるケイ酸SNSAが糖尿病を持った個体での血液グルコース・レベルをかなり低下させた。バナジン酸塩及び比較対象として用いられた糖尿病トリグリタゾンと比較して、SNSA の場合はかなり低い用量で抗糖尿病効果がもたらされたことは注目に値する。バナジン酸塩と比較して二桁以上SNSAの毒性が低いことは、糖尿病治療における本発明の生物活性ケイ酸の適用の有用性を支えるさらに有力な根拠であろう。
実施例24
十二指腸潰瘍の治療へのSNSAの適用
本発明によるSNSAはH/K−ATPアーゼとも記載されるプロトン・ポンプの非常に強力な抑制因子である。この薬学的作用は胃/十二指腸潰瘍の重要な原因の一つである胃酸過多の治療に実際的な重要性を持っている。
− SNSA−5グループ: 8匹のラットに対して、3時間毎に0.5mlの水に5mgのSNSAを溶かしたものを与えた。
− SNSA−5グループ: 8匹のラットに対して、3時間毎に0.5mlの水に3mgのSNSAを溶かしたものを与えた。
− 比較グループ: 8匹のラットに対して賦形剤だけを与えた。
実施例25
癌細胞の分岐及び伝播に対するSNSAの影響
Invitrogen 社(Bremen DE)から入手したダルベッコ修正イーグルの高グルコース培養液内で、MDA−MB−435細胞を95%空気、5%二酸化炭素の環境下で37℃の温度で培養した。移行及び侵入アッセイを行うために、最終濃度が1・105細胞/mlの無血清細胞培養液を用いた。化学誘引剤として10%ウシ胎児血清(FBS)を含んでいる培養液を24ウェル・プレートのすべてのウェルに加えた。
実施例26
骨粗鬆症モデルにおける本発明のSNSAの適用
本発明の研究の目的は卵巣切除した(Ovx)ラットにおける骨粗鬆症モデルを用いて、骨の健康に対する本発明のサブナノケイ酸の効果を調べることであった。Ovxラットは閉経後の女性における骨喪失を阻止するための薬剤の研究に適していることが分かっている。この研究の目的は毎日SNSAを投与した場合の動物における骨形成に対する効果を比較対象グループとの比較において調べることであった。
− Ovx−SNSグループの個体(8匹)には日常の餌と水に加えて、体重1kgあたり5.0mgのSNSAを経口投与した。
− 卵巣切除した5匹のラットで構成されるOvx-比較対象グループには研究全期間を通じて通常の餌と水が与えられた。
− 卵巣摘出されたラット(5匹)の場合、卵巣は切り離されなかった。研究は手術から10日後に開始され、12週間続いた。すべての個体は研究終了後に致死された。血液の化学的組成、体重、各器官の重量が測定されて、他のグループと比較された。骨密度計ODR-1000/W(Hologic Inc.)を用いて、二重エネルギーX線吸収測定(DEXA)技術で腰椎のL2−L5で骨鉱物密度(BMD)を測定した。軟組織を取り除いた後、第三腰椎の石灰質を取り除いていないサンプルを調べた。
実施例27
硫黄マスタード・モデルにおけるSNSAの傷治癒効果
侵攻性の化学物質によってつくりだされる重篤な皮膚損傷を治療するための局所的使用における本発明のサブナノケイ酸の効果を標準的な動物モデルでテストした。化学名がbis−(2−クロロエチル)硫化物(省略名:HD)である皮膚に水ぶくれをつくる戦争用化学薬剤を乳離れしたばかりのブタでテスト物質として用いた。
− A1−A3は0.5mlのSNSA (1.5mg/ml)を局所用組成物として適用した。
− A4−A5は0.5ml賦形剤(偽薬)で処置した。
− B1−B3は0.5mlのSNSA (2.5mg/ml)を局所用組成物として適用した。
− B4−B6は緩衝液にマフェナイドを溶かしたもの(50mg/ml)で処置した。
実施例28
日焼け治療に対する局所処方用サブナノケイ酸の適用
太陽に長期間、遮蔽物なしで露出した場合、特にタイプUV−A(300−400nm)およびUV−B(260−290nm)の紫外線照射への露出によって起こされた日焼けに対して局所処方によって本発明のサブナノケイ酸をテストした。
0.5%m/vSNSA、1.5%m/v重炭酸ナトリウム、及び15%m/vグリセリン及び蒸留水を含む局所処方をテストした。本発明によるSNSAの局所処方用製剤を赤くなった領域の75%に薄く均一に層状に塗布し、残りの25%には処置をほどこさなかった。
Claims (25)
- 一般式(I)
[SiOx(OH)4-2x]n
で示される物質であって、この式で
Si原子はQ1,Q2,Q3及びQ4タイプのSi原子であり、
nは12−2000の範囲の整数を示し、
xは1.2−1.8の範囲の数を示し、さらに、
上記物質が内部コアと外部シェルによって構成され、
Q4タイプのSi原子の75%以上が上記内部コアに含まれ、Q1,Q2,Q3タイプのSi原子の75%以上が外部シェルに含まれている物質。 - 回転楕円形あるいはほぼ回転楕円形の形状を有する、請求項1記載の物質。
- 直径が0.3nm−5.0nmの範囲である、請求項1または2記載の物質。
- 直径が0.6nm−3.0nmの範囲である、請求項3記載の物質。
- モル質量が0.7−140kDaである、請求項1−4のいずれか1項記載の物質。
- モル質量が1.4−20kDaである、請求項5記載の物質。
- 上記外部シェルのQ1,Q2,Q3タイプのSi原子に取り付けられているSi−OH基が高濃度で均等に分散されている、請求項1−6のいずれか1項記載の物質。
- nが20−300の範囲の整数である、請求項1−7のいずれか1項記載の物質。
- 分布範囲が好ましいn値前後で、最大分布範囲がn−0.25nからn+0.25nの範囲であり、nが請求項1で定義されている値の平均値である、請求項1−8のいずれか1項記載の物質。
- Q3およびQ2タイプのSi原子の合計とQ4タイプのSi原子との数値比率が1.5−2.5の間の範囲にある、請求項1−9のいずれか1項記載の物質。
- 固体あるいは非揮発性液体形態の中性ポリヒロロキシル化基質上に蒸着させるか、あるいは固体あるいは非揮発性液体形態の薬学的に許容される基質上に直接蒸着させることで安定化される、請求項1−10のいずれか1項記載の物質。
- 少なくとも室温で3ヶ月間保存した場合にその生物学的活性が85%以上保持される長期的安定性を有する、請求項1−11のいずれか1項記載の物質。
- 一般式(I)
[SiOx(OH)4-2x]n
で示される物質を調製する方法であって、この式で、
nは12−2000の範囲の整数を示し、
xは1.2−1.8の範囲の数を示し、さらに
a)無機シリカ化合物あるいはアルキルまたはその他の加水分解可能なオルトケイ酸塩を水あるいは水と溶剤の混合物内に混入するステップと、
b)60分間未満の時間で攪拌しながら6.2−4.5のpH値で誘導を実行するステップと、
c)反応系のpHを4.5−3.8の範囲に減少するように制御しつつ凝縮を行うステップと、
d) その溶液のpH値を2.1±0.3か8.4以上に急速に変えることによって安定化させるステップ
から構成され、調製中の温度を4℃から80℃の範囲に制御する方法。 - 請求項12記載の方法で入手可能な物質。
- 治療、予防、および診断における生物学的活性剤としての、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- キナーゼ、フォスファターゼ、薄膜ATPアーゼ、Na,K−ATPアーゼ、Ca−ATPアーゼ、H/K−ATPアーゼ、及びABCトランスポータ蛋白質の活性を調整する、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 高血圧、糖尿病、骨不全、心臓血管関連疾病、神経変性病態、癌、胃酸過多、骨粗鬆症、歯石、アルツハイマー症、クロイツフェルトヤコブ病の治療及び傷治癒のための薬剤を調製するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 高血圧、糖尿病、骨不全、心臓血管関連疾病、神経変性病態、癌、胃酸過多、骨粗鬆症の予防のための薬剤を調製のための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 高血圧、糖尿病、骨不全、心臓血管関連疾病、神経変性病態、癌、胃酸過多、骨粗鬆症の診断のための組成物を調製するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 医学応用分野でのペプチド類及び蛋白質の生物学的利用能および治療効果を改善するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 骨、軟骨、及び腱の改善と骨粗鬆症治するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 皮膚、毛髪及び爪の健康の改善するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 火傷、創傷、あるいは病原体の作用さらには刺激性化学品によって悪影響を受けた皮膚の健康状態を回復するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 高齢者の体内に生物学的ケイ素を補給するための、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の物質の使用。
- 少なくとも1つの、薬学的に許容される基質、補助剤および/または溶剤と共に、請求項1−12及び請求項14のいずれか1項記載の少なくとも1つ物質で構成される薬剤。
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