JP2011528014A - 治療のモニタリング - Google Patents
治療のモニタリング Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011528014A JP2011528014A JP2011517891A JP2011517891A JP2011528014A JP 2011528014 A JP2011528014 A JP 2011528014A JP 2011517891 A JP2011517891 A JP 2011517891A JP 2011517891 A JP2011517891 A JP 2011517891A JP 2011528014 A JP2011528014 A JP 2011528014A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vivo imaging
- melanoma
- vivo
- raf
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 101
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 61
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 38
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 28
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 claims description 27
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 27
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 27
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 22
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 20
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 18
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims description 18
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 17
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 claims description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710088839 Replication initiation protein Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 abstract description 25
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 abstract description 25
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 24
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 24
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- -1 PD0325901 Chemical compound 0.000 description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 7
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 5
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C[N+]#[C-] LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710165567 Extracellular signal-regulated kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710165576 Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- ZAAIDSUTINZDTL-UHFFFAOYSA-N O-(N-aminoanilino)hydroxylamine Chemical compound NON(N)C1=CC=CC=C1 ZAAIDSUTINZDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002843 nonmetals Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVLBVASHIQNIO-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane-5,7-dione Chemical compound O=C1CC(=O)NCCNCCCNCCN1 BGVLBVASHIQNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 1
- GNTIRRQEPHPUCI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC(=O)COCC(O)=O GNTIRRQEPHPUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LBTABPSJONFLPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CP(O)(O)=O LBTABPSJONFLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Chemical group NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical class CCOC(=O)[C@@H](N)CS YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical group [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003495 technetium Chemical class 0.000 description 1
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N tetrofosmin Chemical compound CCOCCP(CCOCC)CCP(CCOCC)CCOCC QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- APRCRSUXFGXHEL-UHFFFAOYSA-N tris(3-methoxypropyl)phosphane Chemical compound COCCCP(CCCOC)CCCOC APRCRSUXFGXHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、治療の有効性をモニターする方法であって、前記治療がRas/Raf/MEK/ERK経路の異常活性を含む疾患を治療するように設計された阻害剤を含む方法を提供する。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明はインビボイメージングに関し、特に治療のモニタリングに対するインビボイメージングの応用に関する。詳しくは、本発明はRas/Raf/MEK/ERK経路に作用する薬剤による黒色腫の治療をモニターするために適している。
RGDペプチドに基づく多数のインビボイメージング剤がインテグリン発現の検出のために適することが知られており、これらは例えば国際公開第2002/26776号、同第2003/006491号、同第2005/012335号及び同第2006/54904号に記載されている。これらのイメージング剤は細胞表面インテグリンを標的化し、ある範囲の血管新生関連病態の診断に有用であると教示されている。これらの先行技術文献はまた、RGDペプチドに基づくこれらのイメージング剤が血管新生関連病態の治療をモニターする際にも有用であることを教示している。
生理学的には、Ras/Raf/MEK/ERKシグナリング経路(MEK:マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼ(Mitogen−activated protein kinase/Extracellular signal related kinase Kinase)、ERK:細胞外シグナル関連キナーゼ(Extracellular signal Related Kinase)は、(Peyssonnaux and Eychene Biology of the Cell 2001;93:3−62に総説されているように)細胞増殖、分化、生存、不死化及び血管新生を含む各種の細胞機能の調節において中心的な役割を果たす。この経路はすべての真核生物間で高度に保存されており、各種の細胞外シグナルを核中にトランスデュースする際に肝要な役割を果たす。成長因子及びインテグリンの接合作用がRas/Raf/MEK/ERKシグナリング経路を活性化して血管新生をもたらすと考えられている(Hood et al J.Cell Biol.2003;162(5):933−43)。これは、αvβ3−インテグリン発現の阻害がERKシグナリングを抑制して内皮細胞のアポトーシス及び血管新生の阻止をもたらすという事実によって裏付けられる(Eliceiri et al J Cell Biol.1998;140:1255−1263)。この「アウトサイド・イン(outside−in)」シグナリングに加えて、並行した「インサイド・アウト(inside−out)」シグナリング機構も示されている。Woods et al(Mol.Cell Biol.2001;21(9):3192−205)は、ヒト黒色腫細胞株におけるMEK1の薬理学的阻害が細胞表面のα6及びβ3インテグリンの発現低下をもたらすことを実証した。
ある範囲の疾患においてRas/Raf/MEK/ERK経路の異常な又は不適切な機能が確認され、特に癌の腫瘍形成挙動においてRas/Raf/MEK/ERK経路の構成性活性化が確認された。黒色腫の9〜15%を含め、すべての癌の約30%においてRasの活性化突然変異が見出される(Bos Cancer Research 1989;49(17):4682−9)。構成性活性化をもたらすB−Rafの体細胞ミスセンス突然変異は黒色腫において一層頻度が高く、60〜66%の悪性皮膚黒色腫で見出される(Davies et al.,Nature 2002;417:949 954)。B−Rafにおいて最も頻度が高い突然変異(80%)は、599位におけるバリンからグルタミン酸への置換(V599E)である。これらのB−Raf置換はB−Rafの基礎キナーゼ活性を高め、Ras及び成長因子受容体の活性化を含む上流の増殖駆動因子からRas/Raf/MEK/ERKシグナリングを切り離してERKの構成性活性化をもたらすと考えられる。変異したB−Rafタンパク質は、黒色腫細胞の生存能力及びトランスフォーメーションにとって必須であることが実証されている(Hingorani et al.,Cancer Res.2003;63:5198−5202)。
最近の数年間において、B−Rafを阻害する化合物の癌治療における評価に関する多数の抄録及び科学論文が発表されている(Eisen et al Br.J.Cancer 2006;95P:581−6、Gatzemeier et al Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2006;24:abstract 7002、Wu et al Prostate Cancer Symposium.San Francisco,CA,USA.Feb 24−26,2006:abstract 259、及びFlaherty et al Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2003;22:410)。加えて、MEKを阻害する化合物の癌治療における評価に関する様々な報告も発表されている(Sebolt−Leopold et al Nat.Med.1999;5:810−6、Sebolt−Leopold et al Nat.Rev.Cancer 2004;4:937−47、Alessi et al J.Biol Chem.1995;270(46):27489−94、Haas et al Melanoma Res.2006;16:S92−S93、Adjei et al J.Clin.Oncol.2008;26(13):2139−46、及びMackin et al J.Surgical Res.2006;130(2):262)。
B−Raf又はMEKの阻害は、Ras又はB−Rafの活性化突然変異を有する黒色腫を効果的に治療するものと期待される。しかし、一定割合の黒色腫はかかる治療に応答しないであろう。最良の治療計画を選択するためには、(i)B−Raf又はMEK阻害剤に応答する黒色腫と(ii)応答しない黒色腫とを識別できることが有益であろう。
本発明は、先行技術の上述した問題を解決する方法を提供する。本発明の方法はインビボイメージングを用いて黒色腫治療の有効性をモニターするものであり、したがって最小限の侵襲性を有する。本発明の方法は治療に対する初期応答を観察するために使用でき、特定の治療が適当であるか否か、或いはそれを継続すべきか否かを判定するために役立ち得る。臨床用として承認された治療法の有効性をモニターするのに有用であるばかりでなく、本発明の方法は、新しい治療法の開発(例えば、最適用量及び投与計画の決定)において並びに治療に最も応答しそうな被験体を同定するために応用できる。
一態様では、本発明は、B−raf、MEK1/2(MEK:マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼ(Mitogen−activated protein kinase/Extracellular signal related kinase Kinase))又はERK1/2(ERK:細胞外シグナル関連キナーゼ(Extracellular signal Related Kinase))の阻害剤であって、黒色腫に罹患した被験体を治療するために使用される阻害剤の有効性をモニターする方法であって、
(a)第1の時点で、前記被験体に関してインビボイメージング手順を実施して検査対象領域の第1のインビボ画像を生成する段階であって、前記検査対象領域が前記黒色腫であり、前記インビボイメージング手順が
(i)インビボイメージング成分で標識されたベクターを含むインビボイメージング剤であって、αvβ3インテグリンに関する競合的結合アッセイにおいて<10nMのKi(ここで、Ki値はエキスタチンとの競合によって決定される。)をもってαvβ3インテグリンに結合するインビボイメージング剤を前記被験体に投与し、
(ii)段階(i)で投与されたインビボイメージング剤を前記黒色腫によって発現されたαvβ3インテグリンに結合させ、
(iii)段階(ii)の結合したインビボイメージング剤のインビボイメージング成分によって放出される信号を検出し、
(iv)段階(iii)で検出された信号を、前記検査対象領域中の前記黒色腫細胞の表面上でのαvβ3インテグリン発現を表す第1のインビボ画像に変換することを含む段階、
(b)前駆体被験体を前記阻害剤で治療する段階、
(c)第2の時点で、段階(a)で定義したインビボイメージング手順を繰り返して前記検査対象領域の第2のインビボ画像を生成する段階、並びに
(d)前記第1のインビボ画像を前記第2のインビボ画像と比較することで、前記第2の時点での前記検出信号の減少が前記黒色腫の治療における前記阻害剤の有効性を表す段階
を含んでなる方法を提供する。
(a)第1の時点で、前記被験体に関してインビボイメージング手順を実施して検査対象領域の第1のインビボ画像を生成する段階であって、前記検査対象領域が前記黒色腫であり、前記インビボイメージング手順が
(i)インビボイメージング成分で標識されたベクターを含むインビボイメージング剤であって、αvβ3インテグリンに関する競合的結合アッセイにおいて<10nMのKi(ここで、Ki値はエキスタチンとの競合によって決定される。)をもってαvβ3インテグリンに結合するインビボイメージング剤を前記被験体に投与し、
(ii)段階(i)で投与されたインビボイメージング剤を前記黒色腫によって発現されたαvβ3インテグリンに結合させ、
(iii)段階(ii)の結合したインビボイメージング剤のインビボイメージング成分によって放出される信号を検出し、
(iv)段階(iii)で検出された信号を、前記検査対象領域中の前記黒色腫細胞の表面上でのαvβ3インテグリン発現を表す第1のインビボ画像に変換することを含む段階、
(b)前駆体被験体を前記阻害剤で治療する段階、
(c)第2の時点で、段階(a)で定義したインビボイメージング手順を繰り返して前記検査対象領域の第2のインビボ画像を生成する段階、並びに
(d)前記第1のインビボ画像を前記第2のインビボ画像と比較することで、前記第2の時点での前記検出信号の減少が前記黒色腫の治療における前記阻害剤の有効性を表す段階
を含んでなる方法を提供する。
本発明の「被験体」は、任意のヒト又は動物被験体であり得る。好ましくは、本発明の被験体は哺乳動物である。最も好ましくは、前記被験体はインタクトな哺乳動物生体である。特に好ましい実施形態では、本発明の被験体はヒトである。
本発明に関しては、「Ras/Raf/MEK/ERK経路」という用語は当技術分野で知られている意味を有し、即ち、最終的には転写因子の活性を調節するように作用する一連のプロテインキナーゼを含むシグナルトランスダクション経路を意味する。成長因子、サイトカイン、紫外線及びストレス誘発剤を含む各種のシグナルに応答して、Rafファミリーのメンバーはグアノシン三リン酸(GTP)をロードしたRasとの結合後に原形質膜に動員され、Rafタンパク質のリン酸化及び活性化をもたらす。次いで、活性化されたRafタンパク質がMAPK/ERKキナーゼ1/2(MEK1/2)のリン酸化及び活性化を行い、ひいては細胞外シグナル調節キナーゼ1/2(ERK1/2)のリン酸化及び活性化を行う。活性化後、ERKは細胞質から核に転位し、Elk−I及びMycのような転写因子のリン酸化及び活性調節をもたらす。Ras/Raf/MEK/ERK経路の異常な活性は腫瘍転移に関連している。
「B−raf、MAPK/ERKキナーゼ1/2(MEK1/2)又は細胞外シグナル調節キナーゼ1/2(ERK1/2)の阻害剤」は、それぞれB−raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害によってRas/Raf/MEK/ERK経路を標的化する化合物である。MEK1/2及びERK1/2は、Ras/Raf/MEK/ERK経路中でB−Rafより下流のプロテインキナーゼである。前記被験体を前記阻害剤で「治療」する段階は、前記阻害剤を適当な医薬組成物として前記被験体に投与することで実施される。一般的に述べれば、「医薬組成物」は、活性薬剤を哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでいる。前記活性薬剤がB−raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害剤である場合、「生体適合性キャリヤー」は、組成物が生理学的に認容され得るようにして(即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして)活性薬剤を混入するための薬学的に許容される賦形剤である。生体適合性キャリヤーの選択は投与経路に依存する。本発明の方法の阻害剤は、無毒性の薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含む単位用量製剤として、(例えば、錠剤、カプセル、顆粒又は粉末の形態での)経口投与、舌下投与、口腔内適用、(例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射又は胸骨内注射或いは(例えば、無菌で注射用の水性又は非水性溶液又は懸濁液としての)輸液技法による)非経口投与、(例えば、吸入スプレーによる)鼻腔内投与、(例えば、クリーム又は軟膏の形態での)局所適用、或いは(例えば、坐剤の形態での)直腸内投与によって投与できる。
キャリヤー材料と組み合わせて1回分の用量形態の医薬組成物を生成することができる阻害剤の量は、処置されるホスト及び個々の投与モードに依存する。好ましくは、阻害剤組成物は、0.01〜100mg/kg体重/日の用量の阻害剤を被験体に投与できるように製剤化すべきである。また、任意の個々の被験体に関する特定の用量及び治療計画は、使用する特定の阻害剤、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、適用時間、排泄速度、薬物の併用、並びに治療する医師の判断及び治療すべき特定の疾患の重篤度を含む各種の因子に依存することを理解すべきである。組成物中の阻害剤の量はまた、個々の阻害剤にも依存する。
好ましい阻害剤は、(i)BAY 43−9006、PLX 4032及びCHIR−265のようなB−Rafを阻害する薬剤、並びに(ii)PD184352、PD098059、PD0325901、AZD6244及びUO126のようなMEKを阻害する薬剤から選択される。次に、これらの薬剤の各々を一層詳しく説明する。
BAY 43−9006(ソラフェニブ/Nexavar(登録商標)、Bayer Pharmaceuticals社)は、癌細胞増殖及び血管新生に関する広いスペクトルの抗腫瘍活性を有するマルチキナーゼ阻害剤である(Wilhelm et al Cancer Res.2004;64:7099−7109)。その標的の1つはB−Rafである。非小細胞肺癌、前立腺癌及び黒色腫におけるBAY 43−9006の効力は、無作為化第2相治験(Eisen et al Br.J.Cancer 2006;95P:581−6)及びシングルアーム第2相臨床試験(Gatzemeier et al Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2006;24:abstract 7002;及びWu et al Prostate Cancer Symposium.San Francisco,CA,USA.Feb 24−26,2006:abstract 259)で評価を受けた。BAY 43−9006に比べてB−Raf阻害に関し一層高い親和性及び特異性を有し得る他の薬剤、即ちPLX 4032及びCHIR−265が開発中であり、両者は第1相治験で評価されたか、又は評価されつつある(Flaherty et al Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2003;22:410;及びwww.plexxicon.com)。
PD184352(CI−1040、Pfizer社)は、MEK1/2の経口用選択的小分子阻害剤である。PD184352は、インビボで腫瘍増殖を阻止することが報告された最初のMEK阻害剤である(Sebolt−Leopold et al Nat.Med.1999;5:810−6;及びSebolt−Leopold et al Nat.Rev.Cancer 2004;4:937−47)。PD0325901(Pfizer社)は臨床開発に入った第二世代のMEK阻害剤であって、良好な薬理学的性質を有するように思われ、研究者達はこれが一層良好な抗癌効果をもたらし得るものと期待している。第2相試験では、生検腫瘍組織がすへての用量レベル並びに(黒色腫、乳癌、結腸癌及び肺癌を含む)すべての腫瘍タイプにおいてリン酸化ERKの抑制を示した。
PD098059は、RafによるMEK1/2の活性化を阻害することでRas/Raf/MEK/ERK経路をブロックするが、他のRaf又はMEKキナーゼ基質のリン酸化を阻害せず、それは不活性形のMEK1/2に結合することでその効果を及ぼすことを表している。PD098059はまた、Swiss 3T3細胞におけるMEKの活性化の特異的阻害剤としても作用し、各種のアゴニストによるその活性化を80〜90%抑制する(Alessi et al J.Biol Chem.1995;270(46):27489−94)。
AZD6244(Astra Zeneca社)は、インビトロ及びインビボでB−Raf V600E保有黒色腫の増殖をブロックすることが証明されているMEK阻害剤である(Haas et al Melanoma Res.2006;16:S92−S93)。57名の癌患者群における第1相治験が文書化されていて、AZD6244は推奨される第2相用量でERKリン酸化の実証可能な阻害を示しながら十分に認容されることを報告している(Adjei et al J.Clin.Oncol.2008;26(13):2139−46)。最近、Astra Zeneca社及びMerck社は、AZD6244及びMK−2206を含む治療法を共同研究することを公表した(www.astrazeneca.com)。MK−2206はホスファチジルイノシトール−3キナーゼ経路と相互作用する。
UO126は、MEKの阻害によってRas/Raf/MEK/ERK経路をブロックする。癌細胞株HepG2(肝癌)、Ht−29(結腸癌)、MiaPaca(膵臓癌)及びPanc−1(膵臓癌)を20〜50μMの範囲内の濃度のUO126で45分間処理したところ、試験した細胞株においてかなりの活性を有することが証明された(Mackin et al J.Surgical Res.2006;130(2):262)。
かかる阻害剤のいずれか1種の「有効性のモニタリング」は、該阻害剤で治療しようとする罹患組織の測定可能な特性の選択を含んでいる。本発明の場合、測定可能な特性はRas/Raf/MEK/ERK経路の活性であって、これはαvβ3インテグリンの発現レベルから推論される。
モニタリングが価値を有するためには、罹患組織の治療に際して阻害剤が有効であれば、罹患組織の細胞中のRas/Raf/MEK/ERK経路の活性の低下が予想されるような特定の時点が選択される。例えば、「第1の時点」は、被験体が黒色腫に罹患しているという診断後かつ阻害剤を被験体に適用する前であるのが有用であり得る。「第2の時点」は、阻害剤による治療を開始した後に選択される。阻害剤が効力を生じるために要する時間が知られている場合には、この第2の時点はほぼこの時間に位置するように選択できる。他の場合、特に新しい薬物候補を評価する場合には、この時間は知られていないことがあるので、第2の時点は経験的に決定する必要がある。Ras/Raf/MEK/ERK経路の活性が経時的に減少する場合、これは阻害剤が有効であったことを示している。本発明の方法の好ましい実施形態では、さらに他の時点を選択することで、疾患の寛解のような明確な終点に至るまでの治療期間全体にわたって阻害剤による治療の経過をモニターすることができる。
B−Raf遺伝子中の突然変異を有する黒色腫は、B−Raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害剤によく応答するものと予想される。したがって、本発明の方法における好ましい黒色腫は、B−Raf遺伝子中の突然変異、特にV599E置換から生じる突然変異を含む黒色腫である。
本明細書中で使用する「インビボイメージング」という用語は、本発明の被験体の内部構造の全部又は一部の画像を非侵襲的に生成する技法をいう。本発明で使用するための好ましいインビボイメージング方法は、単光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)、陽電子放出断層撮影(PET)及び磁気共鳴イメージング(MRI)である。最も好ましいインビボイメージング方法はSPECT又はPETであり、PETが特に好ましい。本発明の方法においてPETが好ましいのは、それが優れた感度及び分解能を有する結果、病変部における比較的小さい変化でも経時的に観察できるからである。PETスキャナーは、日常的にピコモル範囲内の放射能濃度を測定している。現在、マイクロPETスキャナーは約1mmの空間分解能に接近しているが、臨床スキャナーは約4〜5mmである。
本発明のインビボイメージング方法は、前記被験体にインビボイメージング剤を「投与」することで開始される。ここで、前記インビボイメージング剤はインビボイメージング成分で標識されたベクターを含んでいる。インビボイメージング剤の投与のためには非経口投与が好ましく、最も好ましくは静脈内投与である。投与後、前記インビボイメージング剤を前記黒色腫によって発現されるαvβ3インテグリンに結合させる。インビボイメージング剤は、<10nM、好ましくは<5nMのKiをもってαvβ3インテグリンに結合するように選択される。Kiを決定するためには、αvβ3インテグリンに関する公知の競合的結合アッセイが使用でき、この場合にKi値はエキスタチンとの競合によって決定される(Kumar et al J Pharmacol Exp Ther.1997;283:843−853)。
「インビボイメージング成分で標識された」という用語は、インビボイメージング成分がベクターの構成部分(例えば、11C又は18F原子)であることを意味する。別法として、インビボイメージング成分がベクターにコンジュゲートされる化学基の一部をなし、任意のリンカー部分がベクターとインビボイメージング成分とを互いに結合する。「インビボイメージング成分」は、投与後に前記被験体の外部で検出できる信号を放出する原子を含んでいる。本発明の好ましいインビボイメージング成分は下記に記載される。
「ベクター」はαvβ3インテグリンと結合する化合物である。背景技術セクションに記載した通り、かかる化合物には、RGD含有ペプチド及び対応するペプチド模倣体並びにモノクローナル抗体である。定義上、αvβ3インテグリンと結合するエキスタチン及びその誘導体も好適なベクターである。「ペプチド模倣体」は、天然親ペプチドの生物学的作用を模倣し又はそれに拮抗することが可能な非ペプチド構造要素を含む化合物である。かかるベクターを含むインビボイメージング剤を得るための方法は、当技術分野の文献に記載されている(例えば、Hua et al Circulation 2005;111:3255−3260、Bach−Gansmo et al J Nucl Med 2006;47:1434−1439、Sipkins et al Nature Medicine 1998;4(5):623−6、Ellegala et al(Circulation 2003;108:336−41、Winter et al,Circulation 2003;108:2270−4を参照されたい)。好適には、ベクターがRGD含有ペプチドである場合、それは5〜20のアミノ酸、好ましくは6〜12のアミノ酸、最も好ましくは8〜10のアミノ酸の長さを有する。若干の好ましいRGDペプチドが下記に一層詳しく記載される。
本発明の「リンカー部分」は、式−(L)n−を有する二価基である。式中、
各Lは独立に−C(=O)−、−CR’2−、−CR’=CR’−、−C≡C−、−CR’2CO2−、−CO2CR’2−、−NR’−、−NR’CO−、−CONR’−、−NR’(C=O)NR’−、−NR’(C=S)NR’−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CR’2OCR’2−、−CR’2SCR’2−、−CR’2NR’CR’2−、C4-8シクロヘテロアルキレン基、C4-8シクロアルキレン基、C5-12アリーレン基、C3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、ポリアルキレングリコール、ポリ乳酸又はポリグリコール酸部分であり、
nは1〜15の値を有する整数であり、
各R’基は独立にH、C1-10アルキル、C3-10アルキルアリール、C2-10アルコキシアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル又はC1-10フルオロアルキルであるか、或いは2以上のR’基がこれらの結合する原子と共に炭素環式又は複素環式の飽和又は不飽和環を形成する。
各Lは独立に−C(=O)−、−CR’2−、−CR’=CR’−、−C≡C−、−CR’2CO2−、−CO2CR’2−、−NR’−、−NR’CO−、−CONR’−、−NR’(C=O)NR’−、−NR’(C=S)NR’−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CR’2OCR’2−、−CR’2SCR’2−、−CR’2NR’CR’2−、C4-8シクロヘテロアルキレン基、C4-8シクロアルキレン基、C5-12アリーレン基、C3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、ポリアルキレングリコール、ポリ乳酸又はポリグリコール酸部分であり、
nは1〜15の値を有する整数であり、
各R’基は独立にH、C1-10アルキル、C3-10アルキルアリール、C2-10アルコキシアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル又はC1-10フルオロアルキルであるか、或いは2以上のR’基がこれらの結合する原子と共に炭素環式又は複素環式の飽和又は不飽和環を形成する。
好ましくは、前記リンカー部分は10〜100原子、最も好ましくは10〜50原子の鎖である。好ましいL基は、−C(=O)−、−CH2−、−NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−CH2−O−CH2−及びアミノ酸である。特に除外されるのは、2以上のカルボニル基が互いに結合したリンカー部分、又は2以上のヘテロ原子が互いに結合したリンカー部分である。当業者には理解される通り、これらは化学的に実現できないか、或いは過度の反応性又は不安定性を有するため本発明で使用するのに適さない。
好ましいインビボイメージング成分は、以下のものから選択される。
(a)放射性金属イオン、
(b)γ線放出型放射性ハロゲン、
(c)陽電子放出型放射性非金属、及び
(d)常磁性金属イオン。
インビボイメージング成分(a)〜(c)が好ましく、(c)が最も好ましい。
(a)放射性金属イオン、
(b)γ線放出型放射性ハロゲン、
(c)陽電子放出型放射性非金属、及び
(d)常磁性金属イオン。
インビボイメージング成分(a)〜(c)が好ましく、(c)が最も好ましい。
本発明の方法の「検出」段階は、インビボイメージング剤のインビボイメージング成分によって放出される信号を、前記信号に対して感受性を有する検出器によって検出することを含んでいる。本発明で使用するのに適した、インビボイメージング成分によって放出される信号の例は、投与後に前記被験体の外部で検出できるものである。
本発明の方法の「変換」段階は、検出された信号に再構築アルゴリズムを適用してデータセットを得るコンピューターによって実施される。通例、このデータセットを操作することで、細胞表面上におけるαvβ3インテグリン発現を表す被験体内の領域を示す前記第1及び第2のインビボ画像が生成される。また、かかるデータセットをインビボ画像の生成前又は生成なしに評価することで、検出された信号の量及び強度の経時的な変化を観察することもできる。しかし、より多くの情報(例えば、罹患組織の位置及びサイズ)を得ることができる点でインビボ画像の生成が好ましい。
Ras/Raf/MEK/ERK経路の活性化とαvβ3インテグリン発現との間における公知の関連(Woods et al Molecular and Cellular Biology 2001;21(9):3192−3205)に基づき、本発明者らは、αvβ3インテグリン発現がRas/Raf/MEK/ERK経路活性の代用マーカーとして使用できることを提唱する。
好ましい実施形態では、インビボイメージング剤のベクターはRGDペプチドである。多数のかかるインビボイメージング剤が当技術分野で知られており、αvβ3インテグリン発現のインビボイメージングのために有用であることが教示されている(例えば、Zhang et al Cancer Res.2007;67(4):1555−62、Beer et al Clin.Cancer Res.2006;12(13):3942−9、国際公開第02/26776号、同第2003/006491号、同第2005/12335号及び同第2005/123767号を参照されたい)。
本発明の方法で使用するための、RGDペプチドに基づく好ましいインビボイメージング剤は、次の式Iを有している。
W1及びW2は独立に任意のリンカー部分であり、前記リンカー部分は上記に定義した通りであり、
Z1及びZ2は独立に(i)インビボイメージング成分を含む基、(ii)糖部分又は(iii)水素であるが、Z1及びZ2の少なくとも一方はインビボイメージング成分である。
式Iのインビボイメージング剤のペプチド部分は、あらゆる公知の化学合成方法を用いて合成できるが、特に有用なのは自動化ペプチド合成機を用いたMerrifieldの固相法である(J.Am.Chem.Soc.1964;85:2149)。合成戦略のための標準的手順は、E.Atherton & R.C.Sheppard,“Solid phase peptide synthesis:a practical approach,1989,IRL Press,Oxford中に記載されている。
酸不安定リンカー基を有する合成樹脂を用いて、これに所望の保護C末端アミノ酸残基をアミド結合形成によって結合する。例えば、(ジメトキシフェニル−アミノメチル)−フェノキシ系リンカーを有するいわゆるRinkアミドAM樹脂が適用できる(Rink,Tetrahedron Lett.1987;30:3787)。この樹脂からペプチドを酸分解で切断すれば、ペプチドアミドが得られる。別法として、O−ビス−(アミノエチル)エチレングリコールトリチル樹脂(Barlos et al,Liebigs Ann.Chem.1988;1079)を用いることもでき、酸分解で切断すれば、第一アミンハンドルを有するペプチドが得られる。
インビボイメージング剤を得るためのインビボイメージング成分によるベクターの標識は、「前駆体化合物」を用いて簡便に実施できる。前駆体化合物は、好都合な化学形態の所望インビボイメージング成分との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の段階(理想的にはただ1つの段階)で反応を実施でき、かつ格別の精製の必要なしに(理想的にはいかなる追加の精製も必要なしに)所望のインビボイメージング剤が得られるように設計された、αvβ3発現を標的化するベクターの誘導体である。かかる前駆体化合物は合成品であり、良好な化学純度で簡便に得ることができる。
前駆体化合物はキットの一部として供給できるが、これは放射線薬局における放射性標識インビボイメージング剤の調製のため特に好都合である。かかるキットは、適宜に改造された自動化合成装置内に挿入できるカートリッジを含み得る。かかるカートリッジは、前駆体化合物以外に、不要の放射性イオンを除去するためのカラム、及び反応混合物を蒸発させかつ生成物を製剤化するため必要に応じて連結される適当な容器を含み得る。試薬及び溶媒並びに合成のために必要なその他の消耗品もまた、放射能濃度、体積、送出時間などに関するカスタマーの要求条件を満たすように合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクと共に含めることができる。簡便には、試験間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質を保証するため、キットのすべての構成要素は使い捨てである。
前駆体化合物は、任意にはベクターのある種の官能基に関して1以上の保護基を含むことができる。「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させ得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。保護基は当業者にとって公知であり、アミン基に関してはBoc(ここでBocはtert−ブチルオキシカルボニルである。)、Fmoc(ここでFmocはフルオレニルメトキシカルボニルである。)、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Dde[即ち、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル]及びNpys(即ち、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル)から適宜に選択され、カルボキシル基に関してはメチルエステル、tert−ブチルエステル及びベンジルエステルから適宜に選択される。ヒドロキシル基に関しては、好適な保護基は、メチル、エチル又はtert−ブチル、アルコキシメチル又はアルコキシエチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリチル(Trt)、又はテトラブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリルである。チオール基に関しては、好適な保護基はトリチル及び4−メトキシベンジルである。さらに他の保護基の使用は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’,Theorodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(Third Edition,John Wiley & Sons,1999)に記載されている。
好ましくは、リンカー部分が存在する場合、それはバイオモディファイアー部分として作用する。「バイオモディファイアー部分」は、インビボイメージング剤の薬物動態及び血中クリアランス速度を調整する機能を有する。好適なバイオモディファイアー部分の例は、単分散PEG構成単位に基づいていて、1〜10の前記構成単位を含むものである。さらに、前記バイオモディファイアー部分は1〜10のアミノ酸残基を表すこともできる。前記バイオモディファイアー部分用の好ましいアミノ酸残基は、リシン及びグルタミン酸のような帯電アミノ酸、或いはシステイン酸及びホスホノアラニンのような帯電非天然アミノ酸である。加えて、アミノ酸であるグリシン、アスパラギン酸及びセリンも含めることができる。好ましい実施形態では、バイオモディファイアー部分は、単分散PEG様構造である次の式(II)の17−アミノ−5−オキソ−6−アザ−3,9,12,15−テトラオキサヘプタデカン酸からなる。
Z1又はZ2のいずれかが糖部分である場合、それも上記に定義したバイオモディファイアー部分として作用し得る。「糖部分」は、通常は多価アルコールのアルデヒド又はケトン誘導体である炭水化物基である。それはフルクトース又はグルコースのようなモノマー(単糖)であってもよいし、或いは2つの糖が互いに結合して二糖を形成してもよい。二糖には、グルコース及びフルクトースから構成されるスクロースのような糖がある。糖という用語は、置換糖及び非置換糖の両方並びに糖の誘導体を含む。好ましくは、糖はグルコース、グルコサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、マンノース、ラクトース、フコース及びこれらの誘導体(例えば、シアル酸及びグルコサミンの誘導体)から選択される。糖は好ましくはα又はβである。糖は特にマンノピラノシド又はガラクトースピラノシドであり得る。糖上のヒドロキシル基は、例えば1以上のアセチル基で保護することができる。糖部分は、好ましくはN−アセチル化されている。かかる糖の好ましい例には、N−アセチルガラクトサミン、シアル酸、ノイラミン酸、N−アセチルガラクトース及びN−アセチルグルコサミンがある。
最近、糖コンジュゲーションがインビボイメージング剤の薬物動態を有利に変化させ得ることが示された。炭水化物化は小さい放射性標識ペプチドの親油性を低下させ、かくして肝胆道排泄を劇的に減少させて腎排泄を増加させる(Haubner et al J.Nuc.Med.2001;42:326−36)。
インビボイメージング成分が放射性金属イオン(即ち、放射性金属)からなる場合、好適な放射性金属は、64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc又は68Gaのような陽電子放射体、或いは99mTc、111In、113mIn又は67Gaのようなγ放射体であり得る。好ましい放射性金属は99mTc、64Cu、68Ga及び111Inである。最も好ましい放射性金属はγ放射体、特に99mTcである。
インビボイメージング成分が常磁性金属イオンからなる場合、好適なかかる金属イオンには、Gd(III)、Mn(II)、Cu(II)、Cr(III)、Fe(III)、Co(II)、Er(II)、Ni(II)、Eu(III)及びDy(III)がある。好ましい常磁性金属イオンはGd(III)、Mn(II)及びFe(III)であり、Gd(III)が特に好ましい。
インビボイメージング成分が金属イオンからなる場合、それは好ましくは金属イオンと合成リガンドとの金属錯体として存在する。「金属錯体」という用語は、金属イオンと1以上のリガンドとの配位錯体を意味する。金属錯体は、「キレート交換に耐える」こと(即ち、金属配位座に関して他の潜在的に競合するリガンドとのリガンド交換を受けにくいこと)が極めて好ましい。潜在的に競合するリガンドには、インビトロでは製剤中の他の賦形剤(例えば、製剤中に使用される放射線防護剤又は抗菌防腐剤)があり、インビボでは内因性化合物(例えば、グルタチオン、トランスフェリン又は血漿タンパク質)がある。「合成」という用語はそれの通常の意味を有し、即ち、天然の供給源(例えば、哺乳動物体)から単離されるものではなく人造のものを意味する。かかる化合物は、それの製造及び不純物プロファイルを完全に制御できるという利点を有している。
キレート交換に耐える金属錯体を形成するために本発明で使用するのに適したリガンドには、2〜6(好ましくは2〜4)の金属ドナー原子が(金属ドナー原子を結合する炭素原子又は非配位ヘテロ原子の非配位主鎖を有することで)五員又は六員のキレート環を生じるように配列されたキレート剤、或いは金属イオンと強く結合するドナー原子を含む単座リガンド(例えば、イソニトリル、ホスフィン又はジアゼニド)がある。キレート剤の一部として金属とよく結合するドナー原子種の例は、アミン、チオール、アミド、オキシム及びホスフィンである。ホスフィンは非常に強い金属錯体を形成するので、単座又は二座のホスフィンでも好適な金属錯体を形成する。イソニトリル及びジアゼニドの直線形状はキレート剤中に組み込みにくいものであり、したがって通例は単座リガンドとして使用される。好適なイソニトリルの例には、tert−ブチルイソニトリルのような単純アルキルイソニトリル、及びMIBI(即ち、1−イソシアノ−2−メトキシ−2−メチルプロパン)のようなエーテル置換イソニトリルがある。好適なホスフィンの例には、テトロフォスミン(Tetrofosmin)、及びトリス(3−メトキシプロピル)ホスフィンのような単座ホスフィンがある。好適なジアゼニドの例には、HYNIC系列のリガンド(即ち、ヒドラジン置換ピリジン又はニコチンアミド)がある。
金属イオンがテクネチウムである場合、キレート交換に耐える金属錯体を形成する好適なキレート剤には、特に限定されないが、下記のものがある。
(i)ジアミンジオキシム、
(ii)MAG3(メルカプトアセチルトリグリシン)のようなチオールトリアミドドナーセット又はPicaのようなジアミドピリジンチオールドナーセットを有するN3Sリガンド及び関連するリガンド、
(iii)BAT又はECD(即ち、エチルシステイネート二量体)のようなジアミンジチオールドナーセット或いはMAMAのようなアミドアミンジチオールドナーセットを有するN2S2リガンド、
(iv)シクラム、モノオキソシクラム又はジオキソシクラムのようなテトラアミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又は大環状リガンドであるN4リガンド、並びに
(v)ジアミンジフェノールドナーセットを有するN2O2リガンド。
(i)ジアミンジオキシム、
(ii)MAG3(メルカプトアセチルトリグリシン)のようなチオールトリアミドドナーセット又はPicaのようなジアミドピリジンチオールドナーセットを有するN3Sリガンド及び関連するリガンド、
(iii)BAT又はECD(即ち、エチルシステイネート二量体)のようなジアミンジチオールドナーセット或いはMAMAのようなアミドアミンジチオールドナーセットを有するN2S2リガンド、
(iv)シクラム、モノオキソシクラム又はジオキソシクラムのようなテトラアミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又は大環状リガンドであるN4リガンド、並びに
(v)ジアミンジフェノールドナーセットを有するN2O2リガンド。
インビボイメージング成分がテクネチウムからなる場合における本発明の好ましいキレート剤は、ジアミンジオキシム及びテトラアミンである。好ましいジアミンジオキシムキレート剤の構造及びそれを得るための方法は、国際公開第03/006070号に開示されている。好ましいテトラアミンキレート剤の構造及びそれを得るための方法は、国際公開第06/008496号に開示されている。
上述のリガンドはテクネチウム(例えば、94mTc又は99mTc)を錯体化するために特に適しており、Jurisson et al(Chem.Rev.1999;99:2205−2218)によって一層詳しく記載されている。かかるリガンドは、銅(64Cu又は67Cu)、バナジウム(例えば、48V)、鉄(例えば、52Fe)或いはコバルト(例えば、55Co)のような他の金属に対しても有用である。
他の好適なリガンドはSandozの国際公開第91/01144号に記載されており、その中にはインジウム、イットリウム及びガドリニウムに対して特に好適なリガンド(特に大環状アミノカルボキシレート及びアミノホスホン酸リガンド)が含まれる。ガドリニウムの非イオン性(即ち、中性)金属錯体を形成するリガンドが知られており、米国特許第4,885,363号に記載されている。ガドリニウムに対して特に好ましいのは、DTPA、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、トリエチレンテトラアミン六酢酸(TTHA)、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、10−(2−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸(DO3A)及びこれらの誘導体をはじめとするキレートである。
インビボイメージング成分が金属錯体の一部をなす場合、本明細書中において前記に定義したような付随するリンカー部分が存在することが好ましい。この場合におけるリンカー部分の役割は、金属配位後に生じる比較的バルキーな金属錯体をペプチドの活性部位から遠ざけることで、例えば基質の結合が損なわれないようにすることである。これは、バルキーな基が活性部位から離れて位置する自由を与えるような柔軟性(例えば、単純アルキル鎖)及び/又は金属錯体が活性部位から離れるように向きを定める剛性(例えば、シクロアルキル又はアリールスペーサー)の組合せによって達成できる。これらのキレーターに関連する好ましいリンカー部分は、2〜10の原子、最も好ましくは2〜5の原子を含む主鎖を有しており、2つ又は3つの原子が特に好ましい。2つの原子を含む最小リンカー基主鎖は、キレーターがペプチドから十分に引き離される結果としていかなる相互作用も最小限に抑えられるという利点を与える。さらに、ペプチドが金属イオンに対するキレーターの配位と効果的に競合することはありそうにない。このようにして、ペプチドの生物学的標的化特性及びキレーターの金属錯体化能力が共に維持される。金属錯体は、結合が血中において容易に代謝を受けないようにしてペプチドに結合していることが極めて好ましい。それは、インビボイメージング剤が所望のインビボ標的部位に到達する前に、かかる代謝がイメージング金属錯体の切断をもたらすからである。したがってペプチドは、好ましくは容易に代謝されない結合を含むリンカー部分を介して金属錯体に共有結合される。好適なかかる結合は、炭素−炭素結合、アミド結合、尿素又はチオ尿素結合、或いはエーテル結合である。
アルキレン基又はアリーレン基のような非ペプチドリンカー基は、式Iのペプチド部分との顕著な水素結合が存在しない結果としてリンカーがペプチドと相互作用しないという利点を有する。好ましいアルキレンスペーサー基は−(CH2)q−(式中、qは2〜5の値を有する整数である。)である。好ましくは、qは2又は3である。好ましいアリーレンスペーサーは次の式IIIを有する。
かくして、好ましいリンカー部分は−CH2CH2−(L)p−(式中、Lは上記に定義した通りであり、pは0〜3の値を有する整数である。)である。最も好ましくは、−(L)p−は−CO−又は−NR−である。
イメージング金属がテクネチウムである場合、通常のテクネチウム出発原料は、テクネチウムがTc(VII)酸化状態にある過テクネチウム酸イオン(即ち、TcO4 -)である。過テクネチウム酸イオン自体は容易に金属錯体を形成せず、したがってテクネチウム錯体の製造には、第一スズイオンのような適当な還元剤を添加してテクネチウムの酸化状態を低い酸化状態(通常はTc(I)乃至Tc(V))に還元することで錯体化を容易にすることが通常必要である。溶媒は、有機溶媒又は水性溶媒或いはこれらの混合物であり得る。溶媒が有機溶媒を含む場合、有機溶媒は好ましくはエタノール又はDMSOのような生体適合性溶媒である。好ましくは、溶媒は水性溶媒であり、最も好ましくは等張食塩水である。
インビボイメージング成分がγ線放出型放射性ハロゲンである場合、放射性ハロゲンは好適には123I、131I及び77Brから選択される。125Iは、外部インビボイメージング用のイメージング成分として使用するのに適さないので特に除外される。インビボイメージング用の好ましいγ線放出型放射性ハロゲンは123Iである。
インビボイメージング成分が放射性ヨウ素である場合、式Iのインビボイメージング剤は、求電子又は求核ヨウ素化を受ける誘導体或いは標識アルデヒド又はケトンとの縮合を受ける誘導体からなる前駆体化合物を用いて得ることができる。第1のカテゴリーの例は下記の(a)〜(c)である。
(a)トリアルキルスタンナン(例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル)、トリアルキルシラン(例えば、トリメチルシリル)或いは有機ホウ素化合物(例えば、ボロネートエステル又はオルガノトリフルオロボレート)のような有機金属誘導体。
(b)ハロゲン交換用の非放射性アルキルブロミド、或いは求核ヨウ素化用のアルキルトシレート、メシレート又はトリフレート。
(c)求核ヨウ素化に向けて活性化された芳香環(例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体)。
(a)トリアルキルスタンナン(例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル)、トリアルキルシラン(例えば、トリメチルシリル)或いは有機ホウ素化合物(例えば、ボロネートエステル又はオルガノトリフルオロボレート)のような有機金属誘導体。
(b)ハロゲン交換用の非放射性アルキルブロミド、或いは求核ヨウ素化用のアルキルトシレート、メシレート又はトリフレート。
(c)求核ヨウ素化に向けて活性化された芳香環(例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体)。
好ましいかかる前駆体化合物は、(放射性ヨウ素交換を可能にするための)アリールヨージド又はブロミドのような非放射性ハロゲン原子、有機金属前駆体化合物(例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物)、或いはトリアゼンのような有機前駆体又は求核置換のための良好な脱離基(例えば、ヨードニウム塩)からなる。放射性ヨウ素化のために好ましくは、前駆体は有機金属前駆体化合物からなり、最も好ましくはトリアルキルスズからなる。
有機分子中に放射性ヨウ素を導入するための前駆体化合物及び方法は、Bolton(J.Lab.Comp.Radiopharm.2002;45:485−528)によって記載されている。好適なボロネートエステル有機ホウ素化合物及びその製法は、Kabalka et al(Nucl.Med.Biol.2002;29:841−843及びNucl.Med.Biol.2003;30:369−373)によって記載されている。好適なオルガノトリフルオロボレート及びその製法は、Kabalka et al(Nucl.Med.Biol.2004;31:935−938)によって記載されている。
放射性ヨウ素を結合できるアリール基の例を下記に示す。
放射性ヨウ素を含む別の置換基は、例えば次式のように、放射性ハロゲン交換による直接ヨウ素化で合成することができる。
インビボイメージング成分が陽電子放出型放射性非金属である場合、好適なかかる陽電子放射体には、11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br及び124Iがある。好ましい陽電子放出型放射性非金属は11C、13N、18F及び124Iであり、特に好ましくは11C及び18Fであり、最も好ましくは18Fである。
放射性フッ素化は、18F−フッ化物と良好な脱離基を有する前駆体化合物(例えば、アルキルブロミド、アルキルメシレート又はアルキルトシレート)中の適当な化学基との反応を用いる直接標識によって実施できる。18Fはまた、18F(CH2)3OH反応体でN−ハロアセチル基をアルキル化して−NH(CO)CH2O(CH2)3 18F誘導体を得ることによっても導入できる。アリール系に関しては、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの18F−フッ化物求核置換が、アリール−18F誘導体への好適な経路である。
本発明の18F標識化合物は、18F−フルオロジアルキルアミンを生成させ、次いで18F−フルオロジアルキルアミンを(例えば)塩素、P(O)Ph3又は活性化エステルを含む前駆体と反応させた場合のアミド生成によって得ることができる。
ペプチドの放射性フッ素化のために特に適するさらに別の放射性フッ素化アプローチが国際公開第03/080544号に記載されており、これはチオールカップリングを使用するものである。以下の置換基の1つを含む前駆体化合物を
YXは式−(LY)y−(式中、LYはLに関して前記に定義した通りであり、yは1〜10である。)のリンカー部分であり、任意には1〜6のヘテロ原子を含み、
XXは式−(LX)x−(式中、LXはLに関して前記に定義した通りであり、xは1〜30である。)のリンカーであり、任意には1〜10のヘテロ原子を含み、
星印(*)はインビボイメージング剤の残部への結合点を定義する。)
それぞれ次の式(IVa)又は式(IVb)の放射性フッ素化インビボイメージング剤を得る。
ペプチドの放射性フッ素化のために特に適する追加のアプローチは、Poethko et al(J.Nuc.Med.,2004;45:892−902)によって記載されており、これはアミノキシカップリングを利用するものである。放射性フッ素化は、次の式(V)の前駆体化合物を次の式(Va)の化合物と反応させるか、
XXI及びXXIIは式−(LXI)z−(式中、LXIはLに関して前記に定義した通りであり、zは1〜10である。)のリンカー基であり、任意には1〜6のヘテロ原子を含み、
R1はアルデヒド部分、ケトン部分、アセタールのような保護アルデヒド、ケタールのような保護ケトン、或いは酸化剤を用いてアルデヒド又はケトンに迅速かつ効率的に酸化し得る官能基(例えば、ジオール又はN−末端セリン残基)であり、
R2は水性緩衝液のような温和な条件下でR1と部位特異的に反応して安定なコンジュゲートを与える官能基であり、R2は第一アミン、第二アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドのようなアンモニア誘導体であり得るが、好ましくはヒドラジン、ヒドラジド又はアミノキシ基であり、
R3はR4と部位特異的に反応する官能基であり、R3は第一アミン、第二アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドのようなアンモニア誘導体であり得るが、好ましくはヒドラジン、ヒドラジド又はアミノキシ基であり、
R4はアルデヒド部分、ケトン部分、アセタールのような保護アルデヒド、ケタールのような保護ケトン、或いは酸化剤を用いてアルデヒド又はケトンに迅速かつ効率的に酸化し得る官能基(例えば、ジオール又はN末端セリン残基)である。)
かくして、それぞれ次の式(VII)又は式(VIII)のコンジュゲートが得られる。
本発明の好ましい18F標識インビボイメージング剤は、Indrevoll et al(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006;16:6190−3)によって開示されている。18F標識誘導体の合成経路のさらなる詳細は、Bolton(J.Lab.Comp.Radiopharm.2002;45:485−528)によって記載されている。
好ましいイメージング成分は、インビボ投与後、例えばSPECT、PET及びMRIによって外部から非侵襲的に検出できるものである。最も好ましいインビボイメージング成分は、放射性のもの、とりわけ放射性金属イオン、γ線放出型放射性ハロゲン及び陽電子放出型放射性非金属であり、特にSPECT又はPETを用いるイメージングに適したもの(例えば、99mTc、123I、11C及び18F)である。
好ましい実施形態では、W1はリンカー部分を表し、Z1はインビボイメージング成分を含み、W2は任意のリンカー部分を表し、Z2は水素であって、以下のものがある。
さらに別の好ましい実施形態では、W1は任意のリンカー部分を表し、Z1は水素であり、W2はリンカー部分を表し、Z2はインビボイメージング成分を含んでいて、例えば以下のものがある。
本発明の被験体がインタクトな哺乳動物生体である場合、インビボイメージング剤は好ましくは医薬組成物として投与される。本明細書中で前記に示した医薬組成物の一般的な定義が適用される。しかし、この実施形態では、活性薬剤は前記インビボイメージング剤である。生体適合性キャリヤーは、組成物が生理学的に認容され得るようにして(即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして)インビボイメージング剤を懸濁又は溶解するための流体(特に液体)である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、(有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る)食塩水のような水溶液、或いは1種以上の張度調整物質(例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩)、糖(例えば、グルコース又はスクロース)、糖アルコール(例えば、ソルビトール又はマンニトール)、グリコール(例えば、グリセロール)又は他の非イオン性ポリオール物質(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど)の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のpHは好適には4.0〜10.5の範囲内にある。
かかるインビボイメージング剤医薬組成物は、好適には、無菌保全性を維持しながら皮下注射針による1回又は数回の穿刺に適したシール(例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー)を備えた容器に入った状態で供給される。かかる容器は1回分又は複数回分の患者用量を含み得る。好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む(例えば、容積10〜30cm3の)単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で1回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は1回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。医薬組成物が放射性医薬組成物である場合、予備充填注射器には、施術者を放射線量から防護するための注射器シールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品注射器シールドは当技術分野で公知であり、好ましくは鉛又はタングステンからなっている。
かかる医薬組成物はキットから製造できる。別法として、それを無菌製造条件下で製造することで所望の無菌生成物を得ることができる。かかる医薬組成物を非無菌条件下で製造し、次いで例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は(例えば、エチレンオキシドによる)化学処理を用いて終末滅菌を施すこともできる。
本発明者らは、本発明の方法が黒色腫に罹患している被験体を含む臨床試験において試験すべき阻害剤の最適用量及び投与計画を決定するために有用であることを提唱する。別の用途は、これらの阻害剤に対する患者の初期応答の評価である。加えて、本発明の方法は、例えば最も応答しそうな患者のみを含む登録治験の一部として、阻害剤に最も応答しそうな被験体を選択するために使用できる。これらの阻害剤のいずれかが臨床用として承認されていれば、本発明の方法は、阻害剤による治療を継続すべきか否か、用量を変えるへきか否か、或いは異なる治療戦略を追求すべきか否かの判断を可能にするために応用できる。これらの使用の各々は、本発明の方法の好ましい態様をなしている。
別の態様では、本発明は、本発明の方法におけるαvβ3インテグリンに結合するインビボイメージング剤の使用を提供する。本発明のこの態様に関しては、前記インビボイメージング剤及び前記方法の好適で好ましい実施形態は本発明の前記方法に関して上記に定義した通りである。
さらに別の態様では、本発明は、本発明の方法で使用するのに適する薬剤の製造における、αvβ3インテグリンに結合するインビボイメージング剤の使用を提供する。本発明のこの態様に関しては、前記インビボイメージング剤及び前記方法の好適で好ましい実施形態は本発明の前記方法に関して上記に定義した通りである。
本発明はさらに、本明細書中に記載した本発明の方法及び使用を実施する際に使用するためのコンピュータープログラムも提供する。本発明のこの態様に関しては、前記インビボイメージング剤及び前記方法の好適で好ましい実施形態は本発明の前記方法に関して上記に定義した通りである。
以下の実験例は、黒色腫病変部へのαvβ3インテグリン結合イメージング剤の特異的な取込みを実証している。
実施例の簡単な説明
実施例1は、イメージング剤2を用いて確認された転移性黒色腫を有するヒト被験体のイメージングを行ったインビボイメージング実験を表している。
実施例1は、イメージング剤2を用いて確認された転移性黒色腫を有するヒト被験体のイメージングを行ったインビボイメージング実験を表している。
実施例中で使用される略語
MBq メガベクレル
PET 陽電子放出断層撮影
CT コンピューター断層撮影
実施例1:転移性黒色腫のインビボイメージング
生検で確認された転移性黒色腫を有する60歳の女性患者に関し、(αvβ3インテグリンに対して11.1nMの結合親和性(IC50)を有する)イメージング剤2(Kenny et al,J.Nuc.Med.2008;49:879−86を参照されたい)を用いたインビボイメージングを実施した。
MBq メガベクレル
PET 陽電子放出断層撮影
CT コンピューター断層撮影
実施例1:転移性黒色腫のインビボイメージング
生検で確認された転移性黒色腫を有する60歳の女性患者に関し、(αvβ3インテグリンに対して11.1nMの結合親和性(IC50)を有する)イメージング剤2(Kenny et al,J.Nuc.Med.2008;49:879−86を参照されたい)を用いたインビボイメージングを実施した。
365MBqのイメージング剤2(Kenny et al,J.Nuc.Med.2008;49:879−86に記載された方法によって調製された注入液)を患者に投与した。GE Discovery Rx PET/CT(GE Healthcare社)上でインビボイメージングデータを取得した。
全身取得の最初のベッド位置は、イメージング剤2の注入から41分後に開始された。各ベッド位置の持続時間は5分間であり、9平面のオーバーラップを有する5つのベッド位置を取得した。データを不感時間、崩壊、ランダム誤差、散乱及び減衰(後者ではエネルギースケールのCT取得を用いる)に関して補正し、Vue Point HD(GE Healthcare社)再構築アルゴリズム(9回の反復及び21のサブセット)を用いて再構築した。
図1及び図2は、確認された転移性黒色腫病変部へのイメージング剤2の取込みを示している。したがって、このインビボイメージング方法は、黒色腫病変部へのαvβ3インテグリン結合イメージング剤の特異的な取込みを実証している。
Claims (14)
- B−raf、MEK1/2(MEK:マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼ(Mitogen−activated protein kinase/Extracellular signal related kinase Kinase))又はERK1/2(ERK:細胞外シグナル関連キナーゼ(Extracellular signal Related Kinase))の阻害剤であって、黒色腫に罹患した被験体を治療するために使用される阻害剤の有効性をモニターする方法であって、
(a)第1の時点で、前記被験体に関してインビボイメージング手順を実施して検査対象領域の第1のインビボ画像を生成する段階であって、前記検査対象領域が前記黒色腫であり、前記インビボイメージング手順が
(i)インビボイメージング成分で標識されたベクターを含むインビボイメージング剤であって、αvβ3インテグリンに関する競合的結合アッセイにおいて<10nMのKi(ここで、Ki値はエキスタチンとの競合によって決定される。)をもってαvβ3インテグリンに結合するインビボイメージング剤を前記被験体に投与し、
(ii)段階(i)で投与されたインビボイメージング剤を前記黒色腫によって発現されたαvβ3インテグリンに結合させ、
(iii)段階(ii)の結合したインビボイメージング剤のインビボイメージング成分によって放出される信号を検出し、
(iv)段階(iii)で検出された信号を、前記検査対象領域中の前記黒色腫細胞の表面上でのαvβ3インテグリン発現を表す第1のインビボ画像に変換することを含む段階、
(b)前駆体被験体を前記阻害剤で治療する段階、
(c)第2の時点で、段階(a)で定義したインビボイメージング手順を繰り返して前記検査対象領域の第2のインビボ画像を生成する段階、並びに
(d)前記第1のインビボ画像を前記第2のインビボ画像と比較することで、前記第2の時点での前記検出信号の減少が前記黒色腫の治療における前記阻害剤の有効性を表す段階
を含んでなる方法。 - 前記黒色腫がB−raf遺伝子中に突然変異を含む、請求項1記載の方法。
- 前記突然変異が単一の置換V599Eによって引き起こされる、請求項2記載の方法。
- 前記被験体がインタクトな哺乳動物被験体の生体である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 前記被験体がヒト被験体である、請求項4記載の方法。
- 前記インビボイメージング剤が次の式Iを有する、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
W1及びW2は独立に任意のリンカー部分であり、前記リンカー部分は式−(L)n−(式中、各Lは独立に−C(=O)−、−CR’2−、−CR’=CR’−、−C≡C−、−CR’2CO2−、−CO2CR’2−、−NR’−、−NR’CO−、−CONR’−、−NR’(C=O)NR’−、−NR’(C=S)NR’−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CR’2OCR’2−、−CR’2SCR’2−、−CR’2NR’CR’2−、C4-8シクロヘテロアルキレン基、C4-8シクロアルキレン基、C5-12アリーレン基、C3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、ポリアルキレングリコール、ポリ乳酸又はポリグリコール酸部分であり、nは1〜15の値を有する整数であり、各R’基は独立にH、C1-10アルキル、C3-10アルキルアリール、C2-10アルコキシアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル又はC1-10フルオロアルキルであるか、或いは2以上のR’基がこれらの結合する原子と共に炭素環式又は複素環式の飽和又は不飽和環を形成する。)を有する二価基であり、
Z1及びZ2は独立に(i)インビボイメージング成分を含む基、(ii)糖部分又は(iii)水素であるが、Z1及びZ2の少なくとも一方はインビボイメージング成分であることを条件とする。) - インビボイメージング成分が以下のものから選択される、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。
(a)放射性金属イオン、
(b)γ線放出型放射性ハロゲン、
(c)陽電子放出型放射性非金属、及び
(d)常磁性金属イオン。 - 黒色腫の治療におけるB−Raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害剤の最適用量及び投与計画を決定するために臨床治験で使用するための、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 黒色腫の治療においてB−Raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害剤に対する関連の初期応答を評価するための、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 黒色腫の治療においてB−Raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害剤に最も応答しそうな患者を選択するための、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- B−Raf、MEK1/2又はERK1/2の阻害剤による黒色腫の治療を継続すべきか否かについて判断を下すのに使用するための、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法におけるインビボイメージング剤の使用であって、前記インビボイメージング剤が請求項1、請求項6及び請求項7のいずれか1項で定義した通りである、使用。
- 請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法で使用するのに適した薬剤の製造におけるインビボイメージング剤の使用であって、前記インビボイメージング剤が請求項1、請求項6及び請求項7のいずれか1項で定義した通りである、使用。
- 請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法を実施するのに使用するためのコンピュータープログラム。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8031108P | 2008-07-14 | 2008-07-14 | |
US61/080,311 | 2008-07-14 | ||
GB0814722.5 | 2008-08-12 | ||
GBGB0814722.5A GB0814722D0 (en) | 2008-08-12 | 2008-08-12 | Treatment monitoring |
PCT/EP2009/058935 WO2010007030A2 (en) | 2008-07-14 | 2009-07-13 | Treatment monitoring |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011528014A true JP2011528014A (ja) | 2011-11-10 |
Family
ID=39790654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011517891A Pending JP2011528014A (ja) | 2008-07-14 | 2009-07-13 | 治療のモニタリング |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110123445A1 (ja) |
EP (1) | EP2309926A1 (ja) |
JP (1) | JP2011528014A (ja) |
KR (1) | KR20110031320A (ja) |
CN (1) | CN102088908A (ja) |
AU (1) | AU2009272810A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0915871A2 (ja) |
CA (1) | CA2729882A1 (ja) |
GB (1) | GB0814722D0 (ja) |
MX (1) | MX2011000314A (ja) |
RU (1) | RU2010152438A (ja) |
WO (1) | WO2010007030A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8637246B2 (en) * | 2010-02-25 | 2014-01-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | BRAF mutations conferring resistance to BRAF inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005507376A (ja) * | 2001-07-10 | 2005-03-17 | アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ | ペプチドベースの化合物 |
WO2007059094A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Bayer Healthcare Llc | Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy |
WO2007123722A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Bayer Healthcare Llc | Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy |
WO2008026040A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Ge Healthcare Limited | 68ga-labeled peptide-based radiopharmaceuticals |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040136975A1 (en) * | 2002-03-22 | 2004-07-15 | Duesbery Nicholas S | Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis |
GB0317815D0 (en) * | 2003-07-30 | 2003-09-03 | Amersham Health As | Imaging agents |
JP5116480B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2013-01-09 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
-
2008
- 2008-08-12 GB GBGB0814722.5A patent/GB0814722D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-07-13 BR BRPI0915871A patent/BRPI0915871A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-13 WO PCT/EP2009/058935 patent/WO2010007030A2/en active Application Filing
- 2009-07-13 EP EP09780524A patent/EP2309926A1/en not_active Ceased
- 2009-07-13 CA CA2729882A patent/CA2729882A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-13 KR KR1020117000950A patent/KR20110031320A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-13 MX MX2011000314A patent/MX2011000314A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-13 JP JP2011517891A patent/JP2011528014A/ja active Pending
- 2009-07-13 US US13/003,583 patent/US20110123445A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-13 RU RU2010152438/14A patent/RU2010152438A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-07-13 AU AU2009272810A patent/AU2009272810A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-13 CN CN2009801280327A patent/CN102088908A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005507376A (ja) * | 2001-07-10 | 2005-03-17 | アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ | ペプチドベースの化合物 |
WO2007059094A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Bayer Healthcare Llc | Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy |
WO2007123722A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Bayer Healthcare Llc | Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy |
WO2008026040A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Ge Healthcare Limited | 68ga-labeled peptide-based radiopharmaceuticals |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20110031320A (ko) | 2011-03-25 |
WO2010007030A2 (en) | 2010-01-21 |
AU2009272810A1 (en) | 2010-01-21 |
BRPI0915871A2 (pt) | 2015-11-03 |
CA2729882A1 (en) | 2010-01-21 |
EP2309926A1 (en) | 2011-04-20 |
MX2011000314A (es) | 2011-03-01 |
GB0814722D0 (en) | 2008-09-17 |
CN102088908A (zh) | 2011-06-08 |
US20110123445A1 (en) | 2011-05-26 |
RU2010152438A (ru) | 2012-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7393485B2 (ja) | 前立腺特異的膜抗原(psma)の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用 | |
JP5043438B2 (ja) | 阻害剤造影剤 | |
EP2305316A2 (en) | Diphosphorylated glycopeptide imaging agent for fibrosis | |
KR20070106711A (ko) | 이중 영상화 및 방사선화학요법용 접합체: 조성물,제조방법 및 적용 | |
JP2011515467A (ja) | 心筋症の画像誘導療法:組成物、製造法、および適用法 | |
EP2349351A2 (en) | Imaging and radiotherapy methods | |
US20080279769A1 (en) | Enzyme Inhibitor Imaging Agents | |
JP2009518373A (ja) | 線維症用の新規造影剤 | |
US20120244074A1 (en) | Labelled integrin binders | |
JP2005226021A (ja) | マンノース受容体親和性化合物 | |
JP2011528014A (ja) | 治療のモニタリング | |
JP2010529173A (ja) | 神経活性の測定 | |
JP5273571B2 (ja) | 膵島イメージング用分子プローブ前駆体及びその使用 | |
JP5709522B2 (ja) | 新規イメージング法 | |
WO2014122228A1 (en) | Labelled compounds that bind to alpha-v-beta-3 integrin | |
RU2730507C1 (ru) | Соединение для диагностики опухолей, экспрессирующих псма, и композиция на его основе | |
AU2021405127A1 (en) | Radiolabelled alpha-v beta-3 and/or alpha-v beta-5 integrins antagonist for use as theragnostic agent | |
Rosado-De-Castro et al. | Emergent Techniques for Transporter and Receptor-Based Imaging and Interventional Molecular Imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140304 |