JP2011527706A - ５−キノリノン化合物及びイミダゾピリミジン化合物、並びにその使用 - Google Patents

５−キノリノン化合物及びイミダゾピリミジン化合物、並びにその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】５−キノリノン化合物及びイミダゾピリミジン化合物、並びにその使用。
【解決手段】ＭＲＰ１基質であるあらゆる治療剤の流出を抑制するのに有用な５−キノリノン化合物及びイミダゾピリミジン化合物を提供する。また、別のＭＲＰ１阻害剤を同定するためのスクリーニング方法も提供する。
【選択図】図１

Description

（連邦政府により委託された研究開発）
本発明はアメリカ国立衛生研究所からグラントＮｏ．Ｕ５４ＨＧ００３９１７によって一部支援されたものであり、米国政府は本発明に対し所定の権利を有する。
（技術分野）
本開示は、特定の５−キノリノン化合物及びイミダゾピリミジン化合物に関する。本開示の５−キノリノン及びイミダゾピリミジンは、特に各種薬理学的物質の効能を高めるのに好適である。本開示の化合物は、特に多剤耐性タンパク質１（ＭＲＰ１）阻害剤として有用である。
薬剤耐性は、本来備わっている耐性、獲得した耐性のいずれであっても、臨床的に大きな問題であり、癌化学療法をはじめとする多くの治療の効果が制限される。癌化学療法における多剤耐性（ＭＤＲ）とは、構造や機能上異なる数多くの抗癌剤に対して、腫瘍細胞が耐性を示す又は発現する現象である。ＭＤＲをもたらす大きな原因は、化学療法薬を細胞外にくみ出すことでその細胞内濃度を低下させて、化学療法の臨床的有効性を制限する特定の膜輸送タンパク質の過剰な発現である。ＭＤＲの原因となる最も特徴的な輸送タンパク質は、輸送体のＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）及び多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）ファミリーである。
膜輸送体のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）クラスは、約５０個の相異なるタンパク質からなる大きなファミリーである。該各種タンパク質は高度に保存されており、原核生物及び真核生物にわたり同様な機能を示す。ＡＢＣファミリーの幾つかのメンバーは腫瘍中で過剰発現し、多剤耐性に関与していることが分かっている。ＭＲＰ−１はそのような輸送タンパク質の一つであり、癌腫において過剰発現していることが多い。
膜輸送体の阻害は、化学療法効果を高める注目すべき治療戦略である。Ｐ−ｇｐは過去２０年間にわたって充分に研究されており、多くの阻害剤の治験が行われてきた。しかしながら、ＦＤＡに認可されたＰ−ｇｐ阻害剤は未だに一つも存在しない。これは、主に、化学療法と併用した際に過度の毒性が生じるためであり、化学療法の薬物動態が干渉されることで引き起こされる。一方、ＭＲＰ１の結合性及び輸送性についてはあまり詳しく分かっていない。しかしながら、最近の研究では、化学療法の薬物動態に干渉することなくＭＤＲを失わせる新規のＭＲＰ１阻害剤の開発可能性が示唆されている。残念なことに、所望の効力及び選択性を示すＭＲＰ１選択的阻害剤はほとんど知られていない。
本願の開示は、下記式によって表される化合物：
Figure 2011527706
 並びに、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグに関する。
式Ｉ中、ＸはＮ又はＯであり；各Ｒは、Ｈ及びアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ１は置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールであり；並びに、Ｒ２はフェニル又は置換フェニルである。
式ＩＩ中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール、及びアダマンチルからなる群から選択され；並びに、Ｒ２は置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールである。
本開示はまた、有効量の上記化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、上記化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの有効量をその投与を必要とする患者又は患畜に投与することを含む、薬理学的物質の効能を高める又はその毒性を低減する方法に関する。
本開示のさらなる態様は、ＭＲＰ阻害剤として使用される化合物のスクリーニング方法であって、ＭＲＰ１を過剰に発現するヒト小細胞肺癌細胞株にサンプル化合物を暴露し、毒性水準下（ｓｕｂｔｏｘｉｃ）の濃度の薬剤の非存在下とその存在下とで前記細胞の感受性を測定することを含む方法に関する。
本開示のさらに他の目的及び利点は、以下の詳細な説明により、当業者にとって容易に明白となるであろう。詳細な説明では好ましい実施形態を示し、説明しているが、これは考えられる最良の形態を単に例示したものである。当然のことながら、本開示は他の異なる実施形態もとることができ、その詳細部分については、開示内容から外れない範囲で、種々の明白な点において改変することができる。従って、本開示は本質的に例示的なものとして取り扱われるべきであり、限定的なものではない。
図１Ａ−１Ｄは、ＳＲＩ ２２０２９がＭＲＰ１媒介薬剤耐性を選択的に抑制することを示す。 図２Ａ−２Ｄは、ＳＲＩ ２２１５６がＭＲＰ１媒介薬剤耐性を選択的に抑制することを示す。
本開示は、下記式Ｉ及びＩＩによってそれぞれ表わされる５−キノリノン化合物及びイミダゾピリミジン化合物に関する。
Figure 2011527706
第１の構造において、Ｒ１−Ｒ６は独立して、水素、置換若しくは無置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環基であり；Ａｒ１−Ａｒ２は独立して、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり；Ｘ＝Ｏ又はＮ−Ｒ６であり；及び、Ｚは、シアノ、アジド、又はハロゲン等の電子求引性置換基である。
第２の構造において、Ｒ１は、水素、アルキル又は不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環部分、又はハロゲンからなる１、２又は３つの独立した置換基であり；Ｒ２−Ｒ４は独立して、水素、アルキル又は不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環部分であり；及び、Ｘ＝Ｏ又はＮ−Ｒ４である。
Figure 2011527706
 並びに、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグ。
式Ｉ中、ＸはＮ又はＯであり；各Ｒは、Ｈ及びアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ１は置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールであり；並びに、Ｒ２はフェニル又は置換フェニルである。
式ＩＩ中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール、及びアダマンチルからなる群から選択され；並びに、Ｒ２は置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールである。
本開示を説明するために使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は特定の例において別途限定しない限り、独立に、又はより大きなグループの一部として、明細書全体を通して使用される用語に適用される。また、本明細書及び特許請求の範囲に記載される化学式において、任意の記号が特定の化学式又は置換基において二度以上使用される場合は、それぞれが他方から独立した意味を持つものであることを意図している。
「有効量」とは、本明細書中に記載される化合物の、薬理学的物質の効能を高める治療上の効果があり得る量をいう。上記化合物の正確な用量は、用いられる化合物又は誘導体の種類、治療対象の年齢や健康状態、症状の性質や重症度によって異なる。しかしながら、本開示を知得した当業者であれば、過度な実験を強いられることなく、有効量を決定できよう。
「薬学的に許容可能な」とは、化合物、材料、組成物、及び／又は、投与形態が、適切な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題となるような症状がなく、妥当な利益／リスク比に相応していることをいう。
「薬学的に許容可能な塩」とは、本開示化合物の誘導体であって、親化合物を修飾して酸塩又は塩基塩としたものをいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、無毒な無機酸や有機酸などから形成された、親化合物の公知の無毒な塩又は第四級アンモニウム塩も包含する。当該塩の形成に使用される無機酸としては、典型的には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、及び、次リン酸などが挙げられる。また、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸（ａｌｋｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ）、ヒドロキシアルカン酸、及び、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、及び、芳香族スルホン酸などの有機酸由来の塩を使用してもよい。よって、上記薬学的に許容可能な塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩（ｃａｂｒａｔｅ）、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（モノハイドロジェンホスフェート）、二水素リン酸塩（ジハイドロジェンホスフェート）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、及び、酒石酸塩などが挙げられる。
塩の形成に一般的に使用される塩基としては、水酸化アンモニウム、並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには、脂肪族１級、２級、及び３級アミン、脂肪族ジアミンが挙げられる。付加塩の調製に特に有用な塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、及び、エチレンジアミンが例示される。
「プロドラッグ」とは、医学的効果を有する活性型に体内で変換される化合物である。全身的に投与するには活性薬剤の毒性が強過ぎる場合、消化管による活性薬剤の吸収が乏しい場合、又は、活性薬剤が標的に到達する前に体内で分解されてしまう場合に、プロドラッグが有効であり得る。プロドラッグの調製方法は、文献：Ｈａｎｓ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．１９８５）に開示されており、当該文献の全内容を本明細書に引用して援用する。
各種の窒素官能基（アミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、アミド等）を有する化合物のプロドラッグ形態としては、以下に示すような種類の誘導体が挙げられる。
カルボキサミド：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
カルバメート：−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
（アシルオキシ）アルキルカルバメート：ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
エナミン：−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯ２Ｒ）又は−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯＮＲ２）
シッフ塩基：−Ｎ＝ＣＲ２
マンニッヒ塩基（カルボキシイミド化合物由来）：ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
上記式中、各Ｒ基は独立して、上記で定義されるような、水素、置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環基、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、又は、シクロアルケニル基であってもよい。
このようなプロドラッグ誘導体の調製については、各種文献で検討されている（例えば、ＡｌｅｘａｎｄｅｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−ＭａｒｔｉｎらによるＰＣＴ ＷＯ ｐｐ／４１５３１のｐ．３０）。本発明の化合物の窒素原子のうちの１つ（又は１つ以上）が、これらの誘導体の調製において変換される窒素官能基である。
本開示のカルボキシル含有化合物のプロドラッグ形態はエステル（−ＣＯ２Ｒ）を含む。上記式中、Ｒ基は、体内で酵素又は加水分解プロセスを経て、薬学的に許容可能な濃度で放出される任意のアルコールに相当する。
本開示のカルボン酸形態に由来する別のプロドラッグは、ＢｏｄｏｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９に記載の構造からなる以下のような第四級塩型であってもよい。
Figure 2011527706
言うまでもなく、本開示の化合物は、分子中の考え得る各種原子におけるあらゆる光学異性体及び立体異性体に関するものであると解されたい。
「溶媒和物」とは、溶媒と溶質との相互作用により形成された化合物をいい、例えば水和物が挙げられる。溶媒和物は、通常、化学量論的割合又は不定比の割合のいずれかで結晶構造中に溶媒分子を含む結晶性の固体付加物である。
「ハロゲン」又は「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「アリール（基）」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する、単環又は二環の芳香族炭化水素基（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニル基など）を指し、該基は置換されていてもよい。芳香族基又はアリール基は、より典型的には、フェニル及びアルキルで置換された芳香族基（アラルキル）であり、例えばフェニルＣ１−３アルキルやベンジルが挙げられる。
「アラルキル（基）」又は「アルキルアリール（基）」又は「アラリル（基）（ａｌａｒｙｌ）」という用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基を指し、例えばベンジルやフェネチルが挙げられる。
「置換アリール（基）」又は「置換アルキルアリール（基）」という用語は、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン及びアルコキシなどの１〜４つの置換基などで置換されたアリール基又はアルキルアリール基を指す。「置換ベンジル」は、置換アリールにおいて上掲された基のいずれかなどで置換されたベンジル基を指す。
「シクロアルキル（基）」という用語は、置換されていてもよい飽和環状炭化水素環系を指し、好ましくは、１〜３つの環を含み、各環に３〜７個の炭素原子を含んでおり、さらに不飽和Ｃ３−Ｃ７炭素環と縮合していてもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、及びアダマンチルが挙げられる。置換基の例としては、上述したような１つ以上のアルキル基や、アルキル置換基として上述された１つ以上の基が挙げられる。
「アルキル（基）」という用語は、直鎖又は分枝鎖の無置換のＣ１−Ｃ２０、より典型的にはＣ１−Ｃ８の炭化水素基、さらにより典型的には無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基を指す。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、及びプロピルが挙げられる。分枝アルキル基の例としては、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、エチニル、シクロペンテニル、及びアリルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、置換されていてもよい不飽和環状芳香族基であって、例えば、環内に少なくとも１つのヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子とを含む、４〜７員環の単環系、７〜１１員環の二環系、又は、１０〜１５員環の三環系などである基を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２又は３つ有していてもよい。ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は所望により四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）されていてもよい。複素環基は任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、チオフェン、フラン及びイソピロールが挙げられる。ヘテロ芳香族部分は、所望により、上記のアリールの場合のように置換されていてもよく、アルコキシ、ハロゲン及びアルキルから選択される１つ以上の置換基での置換も包含される。
「複素環（基）（“ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ”，“ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ”，“ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ”）」という用語は、置換されていてもよい完全飽和又は不飽和の環状の芳香族基又は非芳香族基であって、例えば、環内に少なくとも１つのヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子とを含む、４〜７員環の単環系、７〜１１員環の二環系、又は、１０〜１５員環の三環系などである基を指す。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２又は３つ有していてもよい。ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は所望により四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）されていてもよい。複素環基は任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。複素環基及びヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、イソピロール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、アジリジン、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピロリジン、オキサジラン（ｏｘａｚｉｒａｎｅｓ）、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ ｐｕｒｉｎｅ）、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキル−ピリミジン、Ｎ５−ベンジルピリミジン、Ｎ５−ハロピリミジン、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、及びＮ６−チオアルキルプリン、及びイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロ芳香族部分及び複素環部分は、所望により、上記のアリールの場合のように置換されていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、複素環基、ハロゲン、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸基、ホスホン酸、リン酸基、又はホスホン酸基から選択される１つ以上の置換基での置換も包含される。該置換基は、保護されていなくてもよいし、必要に応じて、当業者に公知な方法、例えば文献：Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載された方法で保護されていてもよい。
本開示の化合物は、各種の薬理学的物質の効能を高めるのに特に好適であり、ＭＲＰ１基質であるあらゆる治療剤の流出を抑制するのに特に有用である。例えば、本開示の化合物は、哺乳動物において癌化学療法薬（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノマイシン等のアントラサイクリン系など）の抗癌効果を高める。また、本開示の化合物は、ビンクリスチンやビノレルビン等のビンカアルカロイド系の活性を高め、さらには、ＭＲＰ１の基質として知られている他系統の薬剤（メトトレキサート等）や他の薬剤（葉酸拮抗剤、エトポシド、メノガリル（ｍｅｎｏｇｒａｒｉｌ）、コルヒチン、ＶＰ−１６、グラミシジン、各種非ステロイド抗炎症剤など）の活性も高める。また、本開示の化合物は、哺乳動物において抗生物質の活性、さらには他のある種の駆虫薬や抗真菌剤の活性を高める。
本開示の化合物は、化学療法や他の薬物療法の治療前、治療中、治療後を問わず投与できる。
ハイスループット・スクリーニングによってＭＲＰ１阻害剤を同定する新規のセルベースアッセイにより本開示の化合物を同定した。アッセイでは、ＭＲＰ１を過剰に発現するヒト小細胞癌細胞株（Ｈ６９ＡＲなど）を用意し、毒性水準下の濃度の公知のＭＲＰ１基質（特にドキソルビシン）の非存在下とその存在下とで細胞の感受性（ＩＣ２０値）を測定する。感受性は標準的な細胞生存率読み出し装置を用いて測定したが、この際、ＡＴＰ濃度は市販のアッセイにより測定した。このような独特の設計のアッセイとすることで、薬剤耐性癌細胞においてＭＲＰ１基質であるドキソルビシンの細胞毒性を選択的に高めることができた化合物と所望されない細胞毒性化合物とを容易に区別することができた。Ｈ６９ＡＲ細胞においてさらに実験を行い、毒性水準下の濃度の試験化合物がドキソルビシンの用量反応曲線を左方に移動させることができるかどうか（すなわち、ＩＣ５０値を低減できるかどうか）を確認した。この実験により、流出阻害活性が示される。上記の用量−移動アッセイで、ＭＲＰ１を過剰に発現する薬剤耐性細胞のドキソルビシンに対する感受性が化合物により高められたことに基づいて、その化合物が活性を有することが確認できた。５−キノリノン及びイミダゾピリミジンの各種類似体の結果をそれぞれ表１及び２にまとめる。
また、最も活性の高い各化合物に対してさらに検討を行い、選択性を評価した。Ｈ６９ＡＲ親細胞株（Ｈ６９）及びＰ−ｇｐ過剰発現細胞株（ＭＥＳ−ＳＡ−ＤＸ５）と比較したところ、両タイプの化合物とも、ＭＲＰ１過剰発現細胞に対する選択性が高いことが示された。これらの細胞株に関して、図１及び２を参照されたい。具体的に、図１には、ＳＲＩ ２２０２９として同定された化合物がＭＲＰ１媒介薬剤耐性を選択的に抑制することを示す。図１Ａはキノリノン誘導体ＳＲＩ ２２０４９の化学構造を示す。図１Ｂは、ＭＲＰ１を過剰に発現するヒト肺癌細胞Ｈ６９ＡＲのドキソルビシンに対する感受性が、ＳＲＩ ２２０２９により高まったことを示す。図１Ｃは、親細胞Ｈ６９のドキソルビシン感受性に対して、ＳＲＩ ２２０２９の効果がなかったことを示す。図１Ｄは、Ｐ−糖タンパク質過剰発現ヒト細胞ＭＥＳ−ＳＡ−ＤＸ５のドキソルビシン感受性に対して、ＳＲＩ ２２０２９の効果がなかったことを示す。図２には、ＳＲＩ ２２１５６として同定された化合物がＭＲＰ１媒介薬剤耐性を選択的に抑制することを示す。図２Ａはイミダゾピリミジン誘導体ＳＲＩ ２２１５６の化学構造を示す。図２Ｂは、ＭＲＰ１を過剰に発現するヒト肺癌細胞Ｈ６９ＡＲのドキソルビシンに対する感受性が、ＳＲＩ ２２０２９により高まったことを示す。図２Ｃは、親細胞Ｈ６９のドキソルビシン感受性に対して、ＳＲＩ ２２０２９の効果がなかったことを示す。図２Ｄは、Ｐ−糖タンパク質過剰発現ヒト細胞ＭＥＳ−ＳＡ−ＤＸ５のドキソルビシン感受性に対して、ＳＲＩ ２２０２９の効果がなかったことを示す。さらに、各化合物の２５０個の公知酵素に対する阻害能を評価するためにプロファイリングを行った。両タイプの化合物ともに、他の酵素に対して顕著な阻害活性を示さないことが確認された。これにより、ＭＲＰ１に対する選択性は高いレベルであると言える。
試験化合物は、ドキソルビシンに対するＩＣ５０値において「左方移動」、好ましくは２倍以上の「左方移動」、より好ましくは１０倍以上の「左方移動」を示すものであり、ＭＲＰ１基質であるあらゆる治療剤の流出を抑制するのに有用であると予想される。
上記阻害剤は、約１０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で薬学的に許容可能な剤形としてＰＯ（経口）、ＩＶ（静脈内）、又はＩＰ（腹腔内）投与した場合に、哺乳動物において活性を示すと予想される。阻害剤は、薬理学的物質による治療前、治療中、又は治療後のいずれの時期に投与されても、活性を示すと予想される。薬理学的物質による治療前又は治療後に投与する場合、阻害剤は通常、治療の前後約２４時間以内に投与する。
本開示に係る治療に適した各種の典型的な化合物を、それらの左方移動値とともに下記表１及び２に示す。
Figure 2011527706
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本開示の化合物は、本開示を知得した当業者であれば、過度な実験を強いられることなく、調製可能である。従って、その調製法について詳細な検討は必要ない。また、以下の実施例では、一例として、ＳＲＩ ２２０１３の合成法を示す。
５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びｐ−アニシジン（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中で１０時間還流した。これに、ベンジリデンマロノニトリル（１５４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ２滴を添加し、反応混合液を更に１時間還流した。冷却すると白色固体が析出し、これを濾集した。得られた固体をエタノールで再結晶させ、ＳＲＩ ２２０１３を６０％の収率で得た。
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本開示に従って治療されるホスト又は患者若しくは患畜には、ヒトや以下の動物：動物園の動物やエキゾチック・アニマル、食用動物（ウシ、ヒツシ、ヤギ等）、及びコンパニオン・アニマル（イヌ、ネコ等）などが含まれる。
＜剤形＞
本開示の化合物は、医薬品と共に使用することが可能な任意の従来手段により投与することができる。上記化合物は単独で投与することができるが、一般的には、選ばれた投与経路及び標準の薬学的プラクティスに基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。
本願明細書で述べる薬学的に許容可能な担体、例えばビヒクル、佐剤、賦形剤、又は希釈剤等は、当業者に周知のものである。典型的には、薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に対し化学的に不活性で、使用条件下で有害な副作用や毒性を有していない。薬学的に許容可能な担体はポリマーやポリマーマトリクスを含んでいてもよい。
投与量は、当然ながら、公知の要因、例えば、個々の薬剤の薬力学的特性や、その投与形式及び投与経路；受容者（レシピエント）の年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び範囲；同時に行う治療の種類；治療頻度；並びに所望の作用等によって異なる。有効成分の１日の投与量は体重１キログラム（ｋｇ）当たり約１０〜１０００ミリグラム（ｍｇ）、好ましくは１０〜約３０ｍｇ／ｋｇであると予想される。
投与形態（投与に適した組成物）は、典型的には１単位当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含んでいる。このような医薬組成物において、有効成分の量は、通常、組成物の全重量を基準として約０．５〜９５重量％となるであろう。
有効成分は、カプセル剤、タブレット、及び粉末などの固体の投与形態、又はエリキシル剤、シロップ剤、及び懸濁液などの液体の投与形態で経口投与することができる。有効成分は、無菌の液体の投与形態で、非経口的に投与することもできる。有効成分は、鼻腔内投与（点鼻剤）、又は薬粉ミストの吸入によって投与することもできる。他の投与形態としては、パッチ機構や軟膏によって、経皮的に投与することなども場合によっては可能である。
経口投与に適している剤形としては、（ａ）水、食塩水、又はオレンジジュース等の希釈剤中に有効量の化合物を溶解させたような液体溶液；（ｂ）カプセル剤、サッシェ剤、タブレット、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ；菱形錠）、及びトローチ（それぞれ、固体又は顆粒として、有効成分を所定量含んでいる）；（ｃ）粉末；（ｄ）適当な液体との懸濁液；及び（ｅ）好適な乳液等が挙げられる。液剤は、水やアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレンアルコール）等の希釈剤を含んでいてもよい。さらに、薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤を追加で含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。カプセル形態は通常ハードシェル又はソフトシェルのゼラチンタイプで、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤等、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチ等を含んでいてもよい。タブレット形態は、下記のうち１つ以上を含んでいてもよい：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、フレーバー付与剤、及び薬理学的に適合性のある担体。ロゼンジ形態は、フレーバー、通常はスクロースやアラビアゴム又はトラガカント中に有効成分を含ませることができる。同様に、パステル剤は、不活性なベース、例えばゼラチンやグリセリン、又はスクロースやアラビアゴム中に有効成分を含んでいてもよい。また、乳液やゲルの場合も、上記有効成分に加えて関連技術分野において知られている担体等を含んでいてもよい。
本開示の化合物は、単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、エアロゾル剤に調製して、吸入によって投与できるようにしてもよい。このエアロゾル剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素等の、加圧された受容可能な充填ガス中に含ませることができる。さらに、上記化合物は、ネブライザーやアトマイザーのような、非加圧の調剤用の薬剤として製剤化されてもよい。
非経口投与に適している剤形としては、水性及び非水性の等張無菌注射用溶液が挙げられる。この注射用溶液は酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び調合物を対象受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい。また、他には、水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。この懸濁液は、懸濁化剤、溶解化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含んでいてもよい。上記化合物は、薬学的担体中、生理学的に許容可能な希釈剤（例えば無菌の液体又は液体混合物）に添加した状態で投与することができる。それら液体としては、水、食塩水、デキストロース水溶液、及び関連の糖溶液、エタノール、イソプロパノール、若しくはヘキサデシルアルコール等のアルコール類、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４００）等のグリコール類、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセロールケタール、エーテル類、油類、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドが挙げられる。これらは、石鹸若しくは洗剤等の薬学的に許容可能な界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤、又は乳化剤、及び他の薬学的佐剤をさらに含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。
非経口剤形中で使用することができる油類の例としては、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられる。油類の具体的な例としては、ピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱物油が挙げられる。非経口剤形中で使用するのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口剤形中で使用するのに好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。また、好適な界面活性剤としては、（ａ）例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等のカチオン性界面活性剤、（ｂ）例えばアルキル−、アリール−、及びオレフィン−スルホン酸塩、アルキル−、オレフィン−、エーテル−、及びモノグリセリド−硫酸塩、並びにスルホコハク酸塩等のアニオン性界面活性剤、（ｃ）例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレン・ポリプロピレン共重合体等の非イオン性界面活性剤、（ｄ）例えばアルキルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等の両性界面活性剤、並びに（ｅ）それらの混合物等が挙げられる。
非経口剤形は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有している。好適な防腐剤及び緩衝剤はそのような剤形中で使用することができる。注射部位での刺激を最小限にするか取り除くために、そのような組成物は親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１つ以上含んでいてもよい。上記剤形中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレアート等）や、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性ベースとエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
薬学的に許容可能な賦形剤もまた、当業者に周知のものである。賦形剤の選択は、化合物の種類や、その組成物を投与するのに用いる具体的な方法を幾分か考慮して決定される。従って、本開示の医薬組成物には、種々の好適な配合例がある。下記方法及び賦形剤は単なる例示であって、決してこれらに限定されるものではない。薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは有効成分の作用に干渉せず、有害な副作用を引き起こさないものである。好適な担体及び賦形剤としては、水、アルコール、及びプロピレングリコールのような溶剤、固体の吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結合剤、滑沢剤、フレーバー、並びに着色剤等が挙げられる。
上記剤形は、アンプルやバイアルのような単位用量又は複数回用量の密封容器中に封入することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。この場合、注射に使用する直前に無菌の液体賦形剤（例えば水）を添加するだけで使用できる。即時調製できる注射用溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及びタブレットから調製することができる。注射可能な組成物用として有効な薬学的担体に必要な条件は、当業者にとって周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照のこと。
局所投与に好適な剤形としては、フレーバー、通常はスクロースやアラビアゴム又はトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ；不活性なベース、例えばゼラチンやグリセリン、又はスクロースやアラビアゴム中に有効成分を含むパステル剤；好適な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄液；並びに、上記有効成分に加えて、関連技術分野において知られているような担体を含むクリーム、乳液、及びゲル等が挙げられる。
さらに、直腸内投与に適している剤形としては、乳化性ベース又は水溶性ベース等の種々のベースと混合することによって得られる坐剤が挙げられる。膣投与に適している剤形としては、有効成分に加えて、関連技術分野において好適であることが知られているような担体を含有する膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー調合等が挙げられる。
好適な薬学的担体は、この分野における標準の参照用テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙにおいて説明されている。
本開示の中で、動物、特にヒトへの投与量は、合理的な期間に渡って、動物の体内での治療反応に影響を与えるのに充分な量とすべきである。当業者は、投与量が動物の状態、動物の体重、さらに治療対象となる症状の重症度及びステージ等の種々の要因によって異なることを認識できるであろう。
好適な投与量は、患者又は患畜体内の有効成分の濃度が、最終的に、所望の反応に影響することが知られている濃度になると推定される量である。好ましい投与量は、統制が困難な副作用がなく、治療される症状が最も効果的に抑制されることとなる量である。
また、投与量は、投与経路、投与のタイミング、及び投与頻度、並びに、化合物の投与及び所望の生理的作用に伴って発生するおそれのある有害な副作用の存在、その特性、及びその程度によっても決定されるであろう。
本開示の化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態は、以下のように例示することができる。
＜ハードシェルカプセル剤＞
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルそれぞれに、粉末状有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより、大量のカプセル単位を調製する。
＜ソフトゼラチンカプセル剤＞
大豆油、綿実油、又はオリーブオイル等の可消化油中に有効成分を混合した混合物を調製し、容積式ポンプによって溶解ゼラチン中へ注入し、有効成分１００ｍｇを含むソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥する。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性の薬剤混合物を調製してもよい。
＜タブレット＞
投与単位が、有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来の手順で大量のタブレットを調製する。適当な水性／非水性のコーティングを施して、嗜好性を増加させたり、外観や安定性を改善したり、吸収を遅らせてもよい。
＜即時放出タブレット／カプセル剤＞
これらは従来のプロセスや新規なプロセスによって調製される固体の経口投与形態である。この投与単位は、薬剤を素早く溶解させて送達させるために、水なしで経口摂取できる。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチン、及び甘味料等の成分を含有する液体中に混合する。これらの液体は凍結乾燥や固相抽出技術によって固化させ、固形のタブレットやカプレットにする。薬剤混合物は粘弾性でかつ熱弾性の糖や高分子材料、又は発泡性成分と共に打錠して、水の必要がない、即放性をねらった多孔性マトリクスを製造することもできる。
さらに、本開示の化合物は、点鼻剤や、定量吸入器や、鼻腔用又は口腔用吸入器の形態で投与することもできる。薬剤は、点鼻液の場合は微細ミストとして、粉末の場合はエアロゾルとして送達される。
「含む（又は「含有する」、又は「包含する」）（ｃｏｍｒｉｓｉｎｇ）」という語は（その文法的な変形も含めて）、本願明細書においては「有する（ｈａｖｉｎｇ）」や「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような開放的な（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）意味として用いており、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」のような排他的な意味としては使用していない。本明細書中、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、明示されている事柄に加えて、記載又は特定された事柄の基本的特徴及び新規な特徴に対して実質的に（ｍａｔｅｒｉａｌｌｙ）影響を与えないものをも包含することを意味するものである。
本願明細書において、冠詞“ａ”や“ｔｈｅ”は、単数と複数のいずれをも包含すると理解される。
本願明細書において引用される出版物、特許、及び公開特許公報（特許出願）全てを、本明細書に引用して援用し、いかなる又はあらゆる目的のために、あたかも個々の出版物、特許、又は公開特許公報（特許出願）がそれぞれ具体的に、かつ独自に示されて、参照により援用されるものとする。矛盾が生じる場合には、本開示が優先される。
本開示における上記説明は、本開示を例証し、説明したものである。さらに本開示は、好ましい実施形態のみを示し、説明したものである。しかしながら、上述の通り、本開示は他に様々に組み合わせて、又は改変して、又は他の様々な環境下で使用することができると理解されるべきものである。また本願明細書において示した概念の範囲を逸脱しない範囲で、上記教示及び／又は関連分野のスキルや知識に応じて変更や改変を行うこともできると理解されるべきものである。
さらに、上述された実施形態は、それを実施する場合に分かっている最良の形態について説明し、かつ他の当業者がその実施形態、又は他の実施形態において、具体的な応用例や用途によって要求される種々の改変を施しつつ本開示を利用できるようにしたものである。従って、本開示は、ここに開示された形態に制限されることを意図したものではない。また、添付の特許請求の範囲は、代替の実施形態をも含むものと解釈されるべきものである。

Claims (11)

  1. 下記式によって表される化合物：
    Figure 2011527706
     （式Ｉ中、ＸはＮ又はＯであり；各Ｒは、Ｈ及びアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ１は置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールであり；並びに、Ｒ２はフェニル又は置換フェニルであり、
    式ＩＩ中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリール、及びアダマンチルからなる群から選択され；並びに、Ｒ２は置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールである）、
    その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、及びそのプロドラッグ。
  2. 請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの有効量をその投与を必要とする患者又は患畜に投与することを含む、薬理学的物質の効力を高める方法。
  3. 前記薬理学的物質は癌化学療法薬である、請求項２記載の方法。
  4. 前記薬理学的物質はビンカアルカロイドである、請求項２記載の方法。
  5. 前記薬理学的物質は葉酸拮抗剤である、請求項２記載の方法。
  6. 前記薬理学的物質は非ステロイド抗炎症剤である、請求項２記載の方法。
  7. 前記薬理学的物質は抗生物質である、請求項２記載の方法。
  8. 前記薬理学的物質は駆虫薬である、請求項２記載の方法。
  9. 前記薬理学的物質は抗真菌剤である、請求項２記載の方法。
  10. 有効量の請求項１記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、又はそのプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  11. ＭＲＰ阻害剤として使用される化合物のスクリーニング方法であって、ＭＲＰ１を過剰に発現するヒト小細胞癌細胞株にサンプル化合物を暴露し、毒性水準下の濃度の薬剤の非存在下とその存在下とで前記細胞の感受性を測定することを含む方法。
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