JP2011518839A - キトサン−含有保護用組成物 - Google Patents
キトサン−含有保護用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011518839A JP2011518839A JP2011506466A JP2011506466A JP2011518839A JP 2011518839 A JP2011518839 A JP 2011518839A JP 2011506466 A JP2011506466 A JP 2011506466A JP 2011506466 A JP2011506466 A JP 2011506466A JP 2011518839 A JP2011518839 A JP 2011518839A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polysaccharide
- chitosan
- composition
- protective layer
- linking agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims description 92
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 title description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 132
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 132
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 32
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 16
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 9
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 8
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 8
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 8
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 abstract description 38
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 31
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 36
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 12
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 5
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 4
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 description 4
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 3
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 3
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009442 healing mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000019715 inherited Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 2
- -1 oxidized starch Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002085 Dialdehyde starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000004407 Genipa americana Nutrition 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000017286 Melicoccus bijugatus Nutrition 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000002017 Solanum caripense Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CQPFMGBJSMSXLP-UHFFFAOYSA-M acid orange 7 Chemical compound [Na+].OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 CQPFMGBJSMSXLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N barbitone sodium Natural products CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001511 capsicum annuum Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000001279 citrus aurantifolia swingle expressed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075482 d & c green 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940099449 d&c orange no. 4 Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- IVKWXPBUMQZFCW-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2,4,5,7-tetraiodo-3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IVKWXPBUMQZFCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPAYXBWMYIMERV-UHFFFAOYSA-L disodium;5-methyl-2-[[4-(4-methyl-2-sulfonatoanilino)-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC(C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=11)=CC=C1NC1=CC=C(C)C=C1S([O-])(=O)=O FPAYXBWMYIMERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001180 ethmoid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000001595 mastoid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IKPIRUOBVMJCGE-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen carbonate phthalic acid Chemical compound C([O-])(O)=O.[K+].C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O IKPIRUOBVMJCGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002480 semicircular canal Anatomy 0.000 description 1
- LLELVHKMCSBMCX-UHFFFAOYSA-M sodium 1-[(4-chloro-5-methyl-2-sulfophenyl)diazenyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].Cc1cc(N=Nc2c(O)ccc3ccccc23)c(cc1Cl)S([O-])(=O)=O LLELVHKMCSBMCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003718 sphenoid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
部分的に架橋された多糖およびさらなる架橋剤の混合物を含有する流体を使用して、生体組織および構造を保護することができる。この混合物は、好ましくはスプレー可能なものであり、in situの架橋を通じて流体保護層を形成し、好ましくは治療部位からこぼれたり流れたりせず、そしてより迅速に硬化するが治療部位での生体許容性が潜在的に低い架橋剤を使用することを回避することができる。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
[0001] 本発明は、キトサンに関し、そして耳、鼻、喉、四肢、および脊柱の組織および構造の中または上で使用するための材料に関する。
[0002] 様々なキトサン-含有材料およびキトサン誘導体が、外科的修復または薬物送達のために使用されてきた。そのような材料または誘導体に関連する文献には、以下の様なものが含まれる。U.S.特許No. 6,514,522（Domb）、特許No. 6,602,952 B1（Bentley et al.）、および特許No. 7,053,068 B2（Prinz）、U.S.特許出願公開No. US 2005/0238702 A1（Ishihara et al.）、カナダ特許出願No. 2 348 842 A1（Bernkop-Schnurch）、公開PCT出願No. WO 98/31712 A2（B.F. Goodrich Co.）、Aspden et al, Chitosan as a Nasal Delivery System: The Effect of Chitosan on In Vitro and In Vivo Mucociliary Transport Rates in Human Turbinates and Volunteers, J Pharm Sci, 86, 4, 509-513 (1997)、Costain et al., Prevention of postsurgical adhesions with N,O-carboxymethyl chitosan: Examination of the most efficacious preparation and the effect of N,O-carboxymethyl chitosan on postsurgical healing, Surgery, 121, 3, 314-319 (1997)、Mi et al., Synthesis and Characterization of a Novel Chitosan-Based Network Prepared Using Naturally-Occurring Crosslinker, J Polym Sci, Part A: Polym Chem, 38, 2804-2814 (2000)、Mi et al., Synthesis and characterization of biodegradable TPP/genipin co-crosslinked chitosan gel beads, Polymer, 44, 6521-30 (2003)、Roldo et al., Mucoadhesive thiolated chitosans as platforms for oral controlled drug delivery: synthesis and in vitro evaluation, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, 115-121 (2004)、Krauland et al., Viscoelastic Properties of a New in situ Gelling Thiolated Chitosan Conjugate, Drug Development And Industrial Pharmacy, 31, 885-893 (2005)、Bernkop-Schnurch, Thiomers: A new generation of mucoadhesive polymers, Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 1569-1582 (2005)、Bernkop-Schnurch et al., Thiomers: Preparation and in vitro evaluation of a mucoadhesive nanoparticulate drug delivery system, International journal of Pharmaceutics, 317, 76-81 (2006)、Hong et al., Covalently crosslinked chitosan hydrogel: Properties of in vitro degradation and chondrocyte encapsulation, Acta Biomaterialia, 3, 1, 23 - 31 (2007)およびWeng et al., Rheological Characterization of in Situ Crosslinkable Hydrogels Formulated from Oxidized Dextran and N-Carboxyethyl Chitosan, Biomacromolecules, 8, 1109-1115 (2007)。
Aspden et al, J Pharm Sci, 86, 4, 509-513 (1997)
Costain et al., Surgery, 121, 3, 314-319 (1997)
Mi et al., J Polym Sci, Part A: Polym Chem, 38, 2804-2814 (2000)
Mi et al., Polymer, 44, 6521-30 (2003)
Roldo et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, 115-121 (2004)
Krauland et al., Drug Development And Industrial Pharmacy, 31, 885-893 (2005)
Bernkop-Schnurch, Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 1569-1582 (2005)
Bernkop-Schnurch et al., International journal of Pharmaceutics, 317, 76-81 (2006)
Hong et al., Acta Biomaterialia, 3, 1, 23 - 31 (2007)
Weng et al., Biomacromolecules, 8, 1109-1115 (2007)
[0003] キトサンおよびその誘導体は、水溶液中に溶解することができる。そのような溶液をスプレー適用するため（例えば、スプレーノズルまたはニードルを通じて）、低粘性が必要である。いったんスプレー適用された溶液が意図する治療部位に到達すると、水和または希釈が生じる可能性があり、それにより粘性がさらに低下する。従って、スプレー適用された溶液は、所望の治療部位から流れだすか、所望の治療部位により迅速に再吸収されるか、またはそうでなければ早期に所望の治療部位から消失する可能性がある。それらの早期の消失の可能性を減少するために、キトサンを送達前に架橋することができるが、しかし架橋ポリマーは、スプレー適用のためには粘性が高すぎる可能性がある。キトサンをキトサンと架橋剤とを送達後に組み合わせることにより、キトサンをin situで架橋することもできるが、しかし潜在的に有害な架橋剤が使用されないならば、架橋反応を実際の使用のために非常にゆっくりと進行させることができる。
[0004] 本発明は、一側面において、部分的に架橋された多糖を含む第1の成分と多糖用のさらなる架橋剤を含む第2の成分との二成分組成物を提供し、ここで多糖またはさらなる架橋剤はキトサンまたはキトサン誘導体を含み、そして組成物は、水和されそして混合された場合に、流体としてスプレーアプリケータを介して送達されて、薄く共形な保護層を体温での実質的に垂直な皮膚表面上に提供することができる。開示された組成物を、望ましくは、乾燥（例えば、凍結乾燥）形状のキトサンを含有する成分とともに複数成分スプレーディスペンサー中にパッケージングし、使用時または使用時近くに水和し、そしてさらなる架橋剤を含有する成分と迅速に混合され、そして生体組織または生体構造上の所望の標的領域に対してスプレー適用される。混合された成分は、混合物がスプレーアプリケータを介して移動する際には流体（すなわち、ゲル化されていない）であり、そしてゲルを実質的に形成することができるか（例えば、標的領域上に付着した時またはその数分後までに）、または標的領域上にある場合に流体のままであってもよい。
[0005] 本発明は、別の側面において、体温表面上に保護層を提供し、この層は部分的に架橋された多糖と多糖用のさらなる架橋剤との混合物であって最初は流体である混合物を含み、ここで多糖またはさらなる架橋剤はキトサンまたはキトサン誘導体を含み、そして部分的に架橋された多糖は、さらなる架橋剤と混合される前に部分的に架橋されたものである。この層は、最初は流体の層であってもよく、またはこの層および体温表面を互いに接触させる時点までにゲルを形成する、最初は流体の混合物であってもよい。
[0006] 本発明は、別の側面において、以下の工程：
a） 部分的に架橋された多糖溶液を含む第1の成分と多糖用のさらなる架橋剤を含む第2の成分との二成分組成物を混合する工程（ここで、多糖またはさらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む）；
b） 生体組織または構造上に向けられる流体としての混合された二成分を適用して、その上に保護層を形成する工程；
を含む、生体組織または構造を治療するための方法を提供する。
a） 部分的に架橋された多糖溶液を含む第1の成分と多糖用のさらなる架橋剤を含む第2の成分との二成分組成物を混合する工程（ここで、多糖またはさらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む）；
b） 生体組織または構造上に向けられる流体としての混合された二成分を適用して、その上に保護層を形成する工程；
を含む、生体組織または構造を治療するための方法を提供する。
[0007] 開示された組成物、保護層および方法は、耳、鼻、または喉における粘膜組織、および四肢または脊柱における開口部、陥凹部、通路、または接合部を治療するために特に有用である。好ましい態様において、適用された組成物は、それがスプレー適用された標的領域から、こぼれたり流れたりしない。部分的に架橋された多糖を使用しそしてそれをさらなる架橋剤と混合してかなり粘性なスプレー不能ゲルではなく低粘性または半-粘性の流体を形成することにより、スプレー可能組成物を、流体形式でスプレー装置を介して投薬し、標的領域に適用して流体またはほんの最近にゲル化した保護層を形成し、そして実質的にまたは完全に標的領域上に保持することができる。このアプローチにより、より迅速に硬化するが、しかし潜在的には生体許容性が低い架橋剤を標的領域にて使用することを回避することができる。所望する場合、開始多糖溶液が部分的に架橋されるならば必要とされていたはずの濃度と比較して顕著に低い濃度で、生体許容性が低い架橋剤を使用することもできる。
[0011] 参考文献と同様に、図面の様々な図における符号は、同様のエレメントを示す。図面中のエレメントは、同一縮尺というわけではない。
発明の詳細な説明
[0012] 以下の詳細な説明は、特定の態様を記述し、そして限定する意味では利用されない。本明細書中の全ての重量、量、および比は、特に記載しない限り重量である。以下に示される用語は、以下の意味を有する。
[0012] 以下の詳細な説明は、特定の態様を記述し、そして限定する意味では利用されない。本明細書中の全ての重量、量、および比は、特に記載しない限り重量である。以下に示される用語は、以下の意味を有する。
[0013] 用語“接着”は、身体構造または補綴材料を、組織に対してくっつけること、組織と組織とを長期間の間緊密に接触させるようにくっつけること、または通常の開放空間を介して身体構造、補綴材料または組織を互いに結合させる組織を形成すること、をいう。
[0014] 用語“抗菌性”は、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus pneumonia、Haemophilus influenzae、またはMoraxella catarrhalisの1またはそれ以上の個体群における、90％より多い数値的減少（すなわち、少なくとも1-logオーダーの減少）を引き起こす能力のことをいう。
[0015] 用語“付着した”および“接着した”は、細菌性バイオフィルムおよび表面に関連して使用される場合、バイオフィルムが表面上で確立され、そして少なくとも部分的に表面をコーティングするかまたは被覆し、表面からの除去に対していくらか抵抗性を有することを意味する。この関係性の性質が複雑であまりよく理解されていないため、付着または接着についての具体的なメカニズムは、そのような使用により意図されない。
[0016] 用語“細菌性バイオフィルム”は、細菌により生成される細胞外多糖（EPS）マトリクス中に含有される群落中の有機体（生物）を含む、表面に対して付着した細菌の群落を意味する。
[0017] 用語“生体適合性”は、物質に関連して使用される場合、物質が、生体に対して顕著な有害作用または望まれない作用を何も示さないことを意味する。
[0018] 用語“生物分解性”は、物質に関連して使用される場合、物質がin vivoで分解されまたは破壊されて、より小さな化学的種または物理的種を形成することを意味する。そのような分解プロセスは、酵素的、化学的または物理的であってもよい。
[0019] 用語“生体吸収性”は、物質に関連して使用される場合、物質が、生体により吸収されることができることを意味する
[0020] 用語“体温”は、哺乳動物に関連して使用される場合、通常の直腸温を意味する（例えば、ヒトの場合には約37℃；ネコ、ウシ、イヌ、またはウマの場合には約38℃；そしてヒツジの場合には約39℃）。
[0020] 用語“体温”は、哺乳動物に関連して使用される場合、通常の直腸温を意味する（例えば、ヒトの場合には約37℃；ネコ、ウシ、イヌ、またはウマの場合には約38℃；そしてヒツジの場合には約39℃）。
[0021] 用語“粘着性”は、液体またはゲルに関連して使用される場合、水平面上に静置される場合の液体またはゲルが（全ての場合に必要というわけではないが）、それ自体にくっつき、そして単一の塊を形成する傾向があることを意味する。
[0022] 用語“破砕される”は、粒子材料に関連して使用される場合、カッティング、研磨、微粉砕、粉末化、または外部から印加された力を使用したその他の粒子破砕プロセスにより、粒子が破砕されそしてサイズが小さくなったことを意味する。
[0023] 用語“共形（conformal）”は、組織またはその他の身体構造に対して適用される組成物に関連して使用される場合、組成物が、組成物が適用される領域上に実質的な連続層を形成することができることを意味する。
[0024] 用語“分離”、“除去”および“崩壊”は、表面に対して付着したかまたは接着した細菌性バイオフィルムに関連して使用される場合、最初には表面上に存在していた少なくとも顕著な量のバイオフィルムが、もはや表面に対して付着したりまたは接着したりしないことを意味する。分離、除去または崩壊の具体的なメカニズムは、その様な使用により意図されない。
[0025] 用語“流体”は、物質に関連して使用される場合、物質が、その保管係数（G'）よりも大きい損失係数（G''）そして1よりも大きい損失タンジェント（tan δ）を有する液体であることを意味する。
[0026] 用語“さらなる架橋剤”は、開示された二成分組成物の第2の成分中で使用され、そして開示された部分的に架橋された多糖を架橋することができる架橋剤を意味する。
[0027] 用語“ゲル”は、物質に関連して使用される場合、物質が変形可能なものであり（すなわち、固体ではない）、G''がG'未満でそしてtan δが1未満であることを意味する。
[0028] 用語“ゲル化”は、ゲル層の形成に関連して使用される場合、G''がG'と等しくそしてtan δが1に等しい時間を意味する。
[0029] 用語“止血”は、血流を止めるかまたは凝固を促進する機器または材料を意味する。
[0030] 用語“ハイドロゲル”は、ゲルに関連して使用される場合、ゲルが、親水性でありそして水を含有することを意味する。
[0031] 用語“水和”は、機器または物質に関連して使用される場合、機器または物質が、均一に分散された化学的な結合水を含有することを意味する。“完全に水和”された機器または物質は、水和のための追加の水を取り込むことができない。“部分的に水和”された機器または物質は、水和のための追加の水を取り込むことができる。
[0032] 用語“内耳”は、三半規管および蝸牛を意味する。
[0033] 用語“中耳”は、鼓膜、耳小骨連鎖などの内部構造、乳様突起などの周囲の裏打ち構造および境界構造により規定される領域を意味する。
[0034] 用語“粘膜接着性”は、機器または物質に関連して使用される場合、機器または物質が、粘液被覆上皮に対して接着し得ることを意味する。
[0035] 用語“鼻腔または副鼻腔”は、鼻および洞内の通常は空気で満たされた通路および室を規定する様々な組織のことをいい、組織には鼻孔（nostrilsまたはnares）、鼻甲介（nasal conchaまたはturbinates）、前頭骨、篩骨、ちょう形骨洞および上顎洞、副鼻腔口および鼻咽頭が含まれる（しかし、これらには限定されない）。
[0036] 用語“部分的な架橋剤”は、多糖を架橋して、部分的に架橋された多糖を形成することができる架橋剤を意味する。
[0037] 用語“部分的に架橋された”は、多糖に関連して使用された場合、2またはそれ以上の多糖分子が、一緒になって水和された場合には流体であり、そしてin situでさらに架橋することができるオリゴマー成分またはポリマー成分を形成することを意味する。
[0038] 用語“多糖”には、多糖の誘導体および修飾された多糖、ならびに個々の多糖種の誘導体および個々の修飾多糖種が含まれる。例えば、用語“カルボキシメチルセルロース”には、カルボキシメチルセルロース誘導体および修飾カルボキシメチルセルロースが含まれ、用語“キトサン”にはキトサン誘導体および修飾キトサンが含まれ、そして用語“でんぷん”には、でんぷん誘導体および修飾でんぷんが含まれる。
[0039] 用語“保護”は、組織またはその他の身体構造上の組成物の層に関連して使用される場合、例えば、炎症性応答の調節、食作用、粘膜リモデリング、繊毛再生、または正常機能のその他の完全なまたは部分的な回復などの1またはそれ以上の治癒メカニズムを介して、層が、傷害組織表面、炎症組織表面または外科的修復組織表面を、正常な状態に戻すことを補助することができることを意味する。
[0040] 用語“滞留時間”は、組織またはその他の身体構造上の保護ゲル層に関連して使用される場合、ゲル層またはその部分が巨視的観察のもとin vivoで依然としてその場に存在している期間を意味する。
[0041] 用語“溶媒”は、溶質がその中で溶解されるかまたは懸濁される溶媒またはその他の担体を含有する、溶液または分散系を形成することを意味する。
[0042] 用語“実質的にコラーゲン不含”は、牛海綿状脳症（BSE）または変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）の伝播またはそれへの感染の潜在的リスクをもたらさないように、実質的に低量のコラーゲンを含有することを意味する。
[0043] 用語“実質的に垂直”は、皮膚表面に関連して使用される場合、水平に対してその方向が90±10°である表面のことをいう。この言い回しは、実質的に垂直な表面に対してのみまたは皮膚表面に対してのみ、開示された組成物を適用することを示唆することを意味していない。しかしながら、出願人は、複雑な機器またはその他の測定装置または測定技術を必要とすることなく、実質的に垂直な皮膚表面を使用して、スプレー適用のあいだ、そしてスプレー適用の直後に、開示された組成物の特定のレオロジー特性を評価することができることを明らかにした。
[0044] 用語“薄い”は、組織またはその他の身体構造上の保護層に関連して使用される場合、約2ミリメートル未満の平均厚を有することを意味する。
[0045] 図1に関して、開示された方法は、例えば、患者の鼻腔または副鼻腔100中で行うことができ、鼻孔114a、114bを介してアクセスすることができる上顎洞110a、110bおよび前頭洞112a、112bが含まれる。鼻孔114a、114bを含めて患者の外的特徴が、点線で示されることに注目すべきである。患者が、例えば、慢性鼻副鼻腔炎を患っている場合、上顎洞110aの表面と関連する治療部位116などの1またはそれ以上の治療部位を、医学的にまたは必要であれば外科的に対処することができる。治療部位116には、上顎洞110aの線毛上皮が含まれ、そしてバイオフィルムが含まれていてもよい（図1中には示さず）。治療部位は、天然の組織である必要はなく、そして代わりに、細菌性バイオフィルムの層により少なくとも部分的に被覆されていてもよい、洞充填（sinus packing）またはステントなどの人工的構造であってもよい（図1中には示さず）。存在する場合、バイオフィルムは、病巣洗浄管（irrigation duct）（図1においては隠されている）を含有する関節結合可能な送達チューブ122とともに、イントロデューサー122の遠位端にてノズル124へと流れそして従って治療部位へと流れることができる溶媒システムを介して、イントロデューサー120を使用して、治療部位116に対して適用することができる溶媒システム（例えば、U.S.特許出願公開No. US 2007/0264310 A1に記載される溶媒システム）を使用して除去することができる。溶媒システムおよびバイオフィルムの残留物を、吸引管（図1においては隠されている）を介して、治療部位から除去することができる。部分的に架橋された多糖とさらなる架橋剤とを含有する開示された組成物を、同様に、イントロデューサー120中で同一のまたは異なる病巣洗浄管（irrigation duct）を使用して、治療部位にて適用することができる。当業者は、開示された組成物（そして必要であれば溶媒システム）を、その他の方法またはその他の装置を使用して、治療部位に対して適用することができることを理解するであろう。例示的なその他の方法には、動力スプレーまたはその他のスプレー塗布、洗浄（lavage）、ミスト、モッピング、ウィッキング、ドリッピング、注入、そして穿孔（trephination）が含まれ、そして例示的なその他の装置には、スプレーノズル（例えば、単一成分または複数成分のスプレーノズル）およびシリンジ（例えば、単一バレルまたは複数バレルのガラスまたはプラスチックシリンジおよびバルブシリンジ）が含まれる。治療方法を、身体のその他の部分において行うこともできる。治療方法は、組織（例えば、粘膜組織）の治療や、耳、喉、四肢または脊柱中またはその近傍の構造の治療を含む、血管外適用において、特に有用性を有する。
[0046] 図2は、開示された治療方法において使用することができる例示的な機器200を示す。機器200には、ハンドル202およびイントロデューサー222が含まれ、その遠位端224（全般を参照）には、スプレーノズル、病巣洗浄管（irrigation duct）および吸引管が含まれるが含まれる（図2においては別々に番号を付けていない）。機器200には、場合によりさらに、第1のアクチュエータアッセンブリ226（全般を参照）および第2のアクチュエータアッセンブリ228（全般を参照）が含まれていてもよい。第1のアクチュエータアッセンブリ226中の調節ホイール230は、イントロデューサー222の曲げをもたらすようにユーザにより機能させることができ、そして第2のアクチュエータアッセンブリ228中の調節ホイール232は、イントロデューサー222の遠位端224からスプレーされる液体のイントロデューサー222に対する運動または回転をもたらすようにユーザーにより機能させることができる。ハンドル202は、一般に、様々な機器200のその他の成分のためのハウジングとして、そしてイントロデューサー222のための支持体として、機能する。ハンドル202は、ピストルグリップ様形状を有していてもよく、グリップ部分234およびノーズ236を規定する。グリップ部分234は、ユーザーの手により握られるようなサイズおよび形状を有し、一方でノーズ236は、イントロデューサー222に結合するように適合される。トリガ238および関連するセンサおよびバルブ（図2においては示されていない）を使用して、開示された再水和ゲル（そして使用する場合、開示された溶媒システム）の、洗浄チューブ（irrigation tube）240を通じた流れ、そしてそれ故に遠位端224中そして所望の治療部位上でのスプレーノズルを介した流れを調節することができる。トリガ238を、多方向性の可動域とともに提供することができ、そして1またはそれ以上の追加のセンサおよびバルブ（図2中には示されない）と組み合わせて、遠位端224での吸引管を介した、そしてそれ故吸引チューブ242を通した、溶媒システム、バイオフィルム残留物およびその他のデブリの治療部位からの除去を、調節することができる。トリガ238を使用して、洗浄チューブ（irrigation tube）240中の別個の管腔を通じて、そしてそれ故に遠位端224中そして所望の治療部位上でのスプレーノズルを介して、開示された再水和ゲルの流れを調節することもできる。
[0047] 図3は、開示された方法において使用することができる例示的なディスペンサー300を示す。ディスペンサー300には、グリップ305により受容され、中央部スパイン306で組み合わされ、そしてピストン型のプランジャー308および310をそれぞれが含有する、一対のシリンジ本体302および304が含まれる。プランジャー308および310は、プランジャー308および310を同時に作動させることができる共通の押し込みフランジ312により組み合わされている。シリンジ本体302および304は、それぞれ、部分的に架橋された多糖314およびさらなる架橋剤316を含有する。多糖314は、通常は、輸送および保存のために乾燥形状、例えば、凍結乾燥形状、で提供され、そして使用時に水和される。さらなる架橋剤316を（選択されたさらなる架橋剤およびその保存安定性に依存するが）、輸送および保存のために乾燥形状または水和された形状で提供することができ、そして乾燥形状で提供される場合には使用時に水和する。多糖314またはさらなる架橋剤316が水和される場合、このことは、例えば、水またはその他の適切な水性溶媒（例えば、リン酸緩衝化塩類溶液、または“PBS”）をシリンジポート318および320の一方または両方に引き込みながらプランジャー308および310を引き出すことにより、そしてその後シリンジ本体302および304の含有物を適切に水和させることまたはその含有物に適切に水和を引き起こすことより、行うことができる。水またはその他の適切な水性溶媒は、好都合なことに、同様のコンパニオンシリンジ（図3には示されていない）中に提供されていてもよく、この場合のシリンジポートは、適切なチューブまたはその他の付属品を使用して、ポート318および320と流体連通してそれぞれが組み合わされている。ディスペンサー300およびコンパニオンシリンジの含有物は、水和が完了するまでそれぞれの押し込みフランジを交互に押し込んだり引き出したりして往復して通過させることができる。
[0048] ディスペンサー300には、ガス補助チップ322も含まれていてもよく、ここには流体入り口324および326がそれぞれシリンジポート318および320と結合していてもよく、そして流体出口328を使用して、開示された組成物のスプレーを所望の治療部位に向けることができ、または適切な伸長スプレーヘッドを附属してもよい。ガス入り口330は、チューブ332を介して適切なガス（例えば、窒素）を供給され、押し込みフランジ312が押し下げられる場合、適切な流体スプレーパターンの形成を補助することができる。図3において示されるものなどの様々なディスペンサーは、市販されているものであり、Micromedics, Inc.由来のFIBRIJETTM SA-3652およびSA-6105ガス補助アプリケータキットやBaxter International Inc.由来のDUPLOJECTTMアプリケータおよびTISSOMATTM圧力調節装置が含まれる。
[0049] 適用された組成物は、治療部位（例えば、鼻腔または副鼻腔、または四肢または脊柱の部分における開口部、陥凹部、通路または接合部）を満たすことができ、その場合、開示された保護層は、非常に厚くてもよく、層を通じて様々な厚さを有していてもよく、そして空気またはその他の付近のガスに曝露されない。開示された組成物は、薄いフィルムまたはその他の共形コーティングとして適用することもでき、その場合、開示された保護層は、相対的に薄く、そして空気またはその他の付近のガスに曝露され、そして層を通じて実質的に均質な厚さを有していてもよい。保護層は流体であり、そしてスプレー適用の時点ではゲルではなく、そして好ましくは治療部位からこぼれたり流れたりしない。保護層は、その後ゲルを形成してもよいが、しかしそうなることが必要というわけではない。保護層は、望ましくは、治療部位にて粘膜組織またはその他の天然の組織（例えば、軟骨または骨）に接着し、そして層の天然の分解または吸収が、例えば、1日〜数日（例えば、2、3または4日）、数週間または数ヶ月間のin vivoでの滞留時間の後に生じるまで、分離またはその他の崩壊に耐性である。その一方で、細菌の再定着または再感染を、顕著に減少または予防することができ、そして治癒の改善そして繊毛再生の改善が生じうる。保護層は、細菌接着忌避（repellence）、抗-感染性特性、局所免疫修飾、組織保護、疼痛または出血の減少または除去、炎症の軽減、繊毛再生のための環境の最適化、重大な生体構造（critical anatomy）に対する接着の減少、などを含む（しかしこれらには限定されない）、様々な治療上の利点を提供することができる。これらの利点は、a）殺菌、b）細菌定着の阻害、c）細菌の組織への接着性の阻害、d）組織の病的状態（morbidity）または膿瘍形成の減少、e）疾患再発の減少または予防（例えば、具体的には、細菌毒素およびEPSに関連する慢性炎症の減少）、f）例えば、血小板凝集を促進する湿潤創傷の維持により、または過剰なざらつきの形成を伴わない乾燥創傷の閉合による、治癒のあいだの組織のコーティングおよび保護、g）止血、h）粘膜の繊毛再生用の環境の最適化、i）繊毛の成長または再生の高速化、そしてj）（1または複数の）治療剤の治療部位への送達、を含む様々なメカニズムのために生じる可能性がある。望ましくは、保護層は、接着していない部分における繊毛を天然の律動的繊毛運動（すなわち、繊毛拍動）を自由に受けるようにしたまま粘膜の部分に接着することができ、所望される場合には抗菌剤または追加の治療剤も送達することができ、そして望ましくは細菌が治療部位に接着することを妨害しまたは予防することができる。
[0050] 様々な多糖またはその誘導体を、開示された組成物、保護層および方法において使用することができる。例示的な多糖には、アルギネート、カラギーナン、セルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ガラクトマンナン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、でんぷん、およびその他の生体適合性多糖、およびこれらの混合物が含まれる。キトサン（塩およびその他のキトサン誘導体を含む）は、特に好ましい多糖である。例示的なキトサンおよびそれらの塩（クエン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、リン酸塩、塩化物塩、およびグルタミン酸塩を含む）を、KitoZyme S.A.、Fluka Chemie AG、FMC BioPolymer ASのNovaMatrixユニット、Heppe Medical、およびSigma-Aldrich Co.含む様々な商業的供給源から得ることができる。キトサンは、加水分解によりキチン（ポリ-N-アセチル-D-グルコサミン）の脱アセチル化を通じてN-アセチル基を除去することにより、合成することもできる。得られたオリゴマーまたはポリマーは、複数の繰り返しユニット（例えば、約2〜約10000の繰り返しユニット、約60〜約600の繰り返しユニット、または選択された最終用途のための所望され得るその他の量）を有する。その繰り返しユニットのいくつかまたは全ては脱アセチル化アミノ基を含有し（例えば、全繰り返しユニットの約30〜約100％または約60〜約100％）、残りの繰り返しユニットは（もし存在する場合には）アセチル化アミノ基を含有する。キトサンは、グルコサミンモノマーから構成されるポリマーであり、そして様々な数平均分子量（例えば、約400〜約2000 kDa、約10〜約500 kDa、または約10〜約100 kDa）を有してもよい。キトサンは、例えば、約50 kDa未満の数平均分子量を有する超低分子量材料、約50〜約200 kDaの数平均分子量を有する低分子量材料、約200〜約500 kDaの数平均分子量を有する中間分子量材料、または約500 kDaを越える数平均分子量を有する高分子量材料であってもよい。キトサン誘導体、例えば、1またはそれ以上のヒドロキシル基またはアミノ基が誘導体の可溶性または粘膜接着特性を変化させることを目的として修飾された誘導体、も使用することができる。例示的な誘導体には、チオール化キトサン、およびカルボキシメチルキトサン、アセチル化キトサン、アルキル化キトサンまたはスルホン酸化キトサン（例えば、O-アルキルエーテル、O-アシルエステル、カチオン化トリメチルキトサンおよびポリエチレングリコールで修飾されたキトサン）などの非-チオール化キトサン誘導体が含まれる。キトサン誘導体は、様々な供給源から得ることができる。例えば、チオール化キトサンは、ThioMatrix Forschungs Beratungs GmbHおよびMucobiomer Biotechnologische Forschungs-und Entwicklungs GmbHから得ることができ、または例えば、上述した公開PCT出願No. WO 03/020771 A1中に記載されるかまたは上述したRoldo et al.の文献、Krauland et al.の文献、Bernkop-Schnurch and Bernkop-Schnurch et al.の文献に記載される様に、キトサンと適切なチオール化反応剤との反応により調製することができる。追加の好ましい多糖には、上述したものなどのセルロース、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、およびでんぷんが含まれる。
[0051] 多糖は、パッケージングされる前に部分的に架橋され、そして最終消費者に対して発送されまたは提供される。部分的架橋は、様々な方法で行うことができる。例えば、部分的架橋を、自由流動性の水和可能な多糖粒子の集合体を個別に部分的に架橋して、自由流動性の水和可能な部分的に架橋された多糖粒子の集合体を形成するデヒドロサーマル架橋プロセスを使用して行うことができる。デヒドロサーマル架橋は、実質的に、個体状態の架橋プロセスであり、この場合、材料を熱および減圧の一方または両方に曝露して、初期脱水を生じさせ、その後追加水の喪失および分子間縮合プロセスまたは分子内縮合プロセスを介した架橋結合の形成を生じさせる。外部架橋剤を追加することは必要なく、そして開示された粒子の場合、そのような架橋剤の存在は、それらの自由流動性の性質をそのままにすることをより困難にする可能性がある。デヒドロサーマル架橋は、望ましくは、架橋されるべき生成物を約1％未満の水分含量に対して水和すること、そして十分な追加的な加熱または減圧を使用して所望の架橋密度を達成すること、が関連する。例えば、減圧の非存在下にて、約80℃より高い温度、約90℃より高い温度、約100℃より高い温度または約120℃より高い温度を使用することができ、より高い温度が一般的にはより迅速な反応速度をもたらす。多糖は、望ましくは、褐色化を生じるのに十分なほどの程度には加熱せず、そして従って160℃未満の温度または150℃未満の温度が好ましい。かなり長い加熱時間を取る場合、例えば、140〜150℃で約40時間＋ウォームアップおよびクールダウンのために全部で約20時間のあいだ、周囲圧力であることが必要である可能性がある。減圧を使用する場合、より低い温度を使用することができ、そして少なくとも約1 mm Hgの減圧、および好ましくは少なくとも約10-3 mm Hgの減圧が好ましい。このように、温度が高くなればなるほど、必要とされる減圧または所定の架橋密度に達するために必要な加熱時間は低くなり、そして逆も成り立つ。したがって、少なくとも約10時間の時間、少なくとも約20時間の時間、少なくとも約30時間の時間または約40〜約60時間の時間、および約2週間未満または約1週間未満の時間（ウォームアップおよびクールダウンのために必要とされる時間を計測せず）を使用することができるが、正確な加熱時間または加熱時間の範囲を特定することは困難である。多くの事例において、例えば、デヒドロサーマル的に架橋された粒子を水和し（以下にさらに詳細に説明するが、さらなる架橋剤を含有する開示された第2の成分を添加することなく）、そして得られた集合体を実施例1において示したように体温で実質的に垂直な表面に対してスプレーすることにより、加熱時間、温度および圧力を経験的に決定することで十分である。集合体が粘度が高すぎてスプレー可能ではない場合、部分的架橋の程度を低下させなければならない。集合体がスプレー可能ではあるがこぼれたり流れたりしない場合、部分的架橋の程度はそのままにしてもよく、または所望の場合にはさらに部分的架橋の程度を低下させてもよい。器具類を使用して、集合体についてのレオロジー特性を測定することもでき、例えば、流体またはゲルが得られるかどうかを決定することができ、部分的な架橋の程度を低下させて、早期のゲル形成を防止しまたは阻害する。
[0052] 部分的な架橋を、様々な外部架橋剤を使用して行うこともでき、それはそのように使用される場合、部分的架橋剤として言及することができる。例示的な部分的架橋剤には、ゲニピン、酸化多糖（酸化でんぷん、またはグルタルアルデヒドなど）が含まれ、部分的にその良好な生体適合性のおかげで、そしてそのいくらかゆっくりとした架橋速度にも関わらず、ゲニピンが好ましい。部分的架橋剤の量は、選択された多糖および部分的架橋剤に依存して大幅に変更されてもよい。多数の事例において、部分的架橋剤の量を経験的に、例えば、選択された量の多糖および部分的架橋剤を一緒に反応させ、得られた生成物を必要ならば水和し、そして得られた集合体を体温で実質的に垂直な表面に対して上述した様にスプレーすることにより、決定することで十分である。
[0053] 酸化多糖を部分的架橋剤として使用する場合、多糖の部分的（過度には完了しない）架橋を促進することができるアルデヒド基を提供するためにちょうど十分な程度にまで、多糖を酸化することができる。多糖は、所望される場合、異なる程度（例えば、より高い程度）にまで酸化することができ、そして多糖量を調節（例えば、増加）することができる。好ましくは、部分的架橋反応は、多糖および部分的架橋剤を混合した後、数日または数時間以内（例えば、2日未満、1日未満、12時間未満、または8時間未満）に実質的に完了する。アルギネート、カラギーナン、セルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ガラクトマンナン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、でんぷん、および酸化をされることができるその他の生体適合性多糖を含め、様々な酸化多糖を使用することができる。酸化多糖（酸化セルロース（例えば、上述したもの）、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、およびでんぷんなど）が、特に好ましい。酸化多糖を調製するための代表的な酸化剤または酸化技術には、a）過ヨウ素酸ナトリウム、b）ジ-tert-アルキルニトロキシル触媒の存在下での次亜塩素酸イオン、c）例えば、ルテニウムを使用した金属触媒酸化、d）例えばハロカーボン中の例えば二酸化窒素を使用する無水酸化、e）でんぷん、グアーおよびその他の多糖の酵素的酸化または化学-酵素的酸化、f）ジメチルスルホキシド（DMSO）またはジアセトキシヨードベンゼンなどの穏やかな酸化剤を用いた2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（TEMPO）触媒酸化、そして当業者に知られうるその他の酸化剤および酸化技術、を使用することが含まれる。選択された酸化剤または酸化技術に依存して、様々な程度の酸化、様々な程度のポリマー化、そして酸化部位を使用することができる。例えば、酸化は、第1のヒドロキシル基（例えば、グルカンの無水グルコース単位における6-ヒドロキシル基）に向けることができ、保存された環状構造を有するカルボキシル-多糖が得られる。酸化もまた、単糖環に存在する近接のジオール基（例えば、無水グルコース単位のC2-C3部位）に向けることができ、単糖単位の切断そしてジアルデヒド官能基の生成を生じる。そのような酸化多糖のジアルデヒド含量は、例えば、利用可能な酸化部位の2％〜ほぼ100％、例えば、30％より多く、または50％よりも多く、の酸化の程度の範囲であってもよい。酸化多糖は、その他の官能基、例えば、ヒドロキシアルキル基、カチオン基、カルボキシル基、そしてその他の酸性基を含有してもよい。一般化のため、多糖酸化の程度が上昇するため、低下した量の酸化多糖を部分的架橋剤として使用することができる。
[0054] 2種またはそれ以上の粒子多糖の混合物を含有する組成物を使用する場合、1またはそれ以上の多糖粒子を、部分的に架橋することができる。このことにより、流体挙動、スプレー特性、最終的なゲル化時間（存在する場合）、そして設置後の分解速度などの特性をカスタマイズすることが可能になる。所望される場合、1またはそれ以上の部分的に架橋された多糖のブレンドを、追加の部分的架橋反応、例えば、デヒドロサーマル架橋反応、に供することができる。製造部署において、すぐに使える形態またはすぐに使える形態に近い形態に混合物をパッケージングすることと比較して通常は不便なことではあるものの、粒子を別個にしたままにすることもでき、そしてその後に最終使用者により混合されてもよい。
[0055] 多糖は、望ましくは、乾燥粒子形状で提供され、例えば、平均粒子径が約1 mm未満、約100μm未満、約1〜約80μm、または1μm未満である自由流動性の粒子として、提供される。そのようにすることは、長期の保存の間の分解を減少させることの助けになる可能性がある。
[0056] 多糖は、通常は、さらなる架橋剤と混合しそして得られた流体混合物を治療部位に設置する直前に、水和する。水和は、多糖を水またはいずれかその他の所望の有効成分を含有する水溶液中に溶解することにより、行うことができる。例えば、通常の塩類溶液およびPBSが好ましく、そして容易に利用可能な水和溶液である。水和溶液中の多糖の量は、多糖の分子量に部分的に依存していてもよく、そして例えば、溶液量の約1〜約20％、約1〜約10％または約1〜約5％であってもよい。同時係属中のU.S.仮出願シリアルNo. 61/047,580（2008年4月24日出願）（US公開出願US 2009/0291911 A1）は、粒子を生体適合性の水-混和性極性分散剤中に分散し、そして分散物を粒子用の十分な水性溶媒と組み合わせてそれらを粘着性のハイドロゲルに変換することにより、デヒドロサーマル的に架橋された多糖粒子を再水和するための好ましい技術を記載する。この技術は、ハイドロゲルではなく流体が水和の後に形成するために十分な程度で部分的に架橋された多糖粒子を使用して、本発明において使用するために適合させてもよい。いくらかの乾燥粉末材料は水と混合された場合に凝集物を形成する傾向があるため、多糖粒子を水和して滑らかな流体混合物を得ることは難しい可能性がある。しかしながら、凝集物の形成は、多糖粒子を生体適合性の水-混和性極性分散剤中に分散することにより、その後分散物を十分な水性粒子溶媒（aqueous particle solvent）（すなわち、粒子用の水-ベースの溶媒）と混合して粒子を凝集物-不含の流体溶液へと変換することにより、回避することができる。分散剤は、粒子用には十分に弱い（poor）溶媒であり、そのため粒子と分散剤との混合物は、真の溶液を形成しない。そのような分散の場合、粒子は、望ましくは、十分に小さく、そのため、例えば、粒子と分散剤とを一緒に攪拌することによりそれらを攪拌した後、分散は安定でありまたは準安定である（例えば、コロイド分散または適度に持続性の懸濁物）。理論に縛られることなく、水性粒子溶媒（aqueous particle solvent）の添加は、それぞれの懸濁された粒子の表面で、周囲の分散剤の水性粒子溶媒（aqueous particle solvent）層への溶解を介して、水和をほぼ同時的に生じさせると考えられており、それにより水和されなかった多糖の可視的な凝集物を形成することなく流体溶液の形成を可能にする。このように、乾燥粉末にされた多糖が通常はそのようにはならないにもかかわらず、分散された多糖は、水または水溶液と組み合わされて、凝集物-不含の流体溶液を形成することができる。例えば、図3との関連で記載したように2本のシリンジのあいだで通過させること、穏やかに攪拌し、またはその他の単純な混合技術を使用して、そして機械的なスターラーを使用する必要なく、開示された混合方法を使用して、満足のいく凝集物-不含の流体を調製することができる。開示された混合方法は、粉末多糖を水または酸性化水とともに単純に混合したのでは得ることができなかった、非常に濃縮された流体溶液の形成を可能にすることができる。多糖は粉末状にされたものであってもよいが、望ましくは粉末状にされていないものである。
[0057] 分散剤および水性粒子溶媒（aqueous particle solvent）の選択は、選択された多糖に依存する可能性がある。純水における可溶性が相対的に低いが、水を酸性化すると可溶性になるキトサンなどの多糖について、脱イオン水を分散剤として使用することができ、そして酸性化水を水性粒子溶媒（aqueous particle solvent）として使用することができる。分散剤と水性溶媒のその他の組合せも使用することができる。例えば、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンを、多数の多糖（キトサンおよびキトサンを含有するブレンドを含む）についての分散剤として使用することができ、そして脱イオン水、通常の塩類溶液またはPBSを水性粒子溶媒（aqueous particle solvent）として使用することができる。
[0058] 様々なさらなる架橋剤を開示された組成物の第2の成分中、そして開示された保護層および方法において、使用することができる。さらなる架橋剤は、望ましくは、比較的即効性のものであり、それにより二成分が混合されそして体温で垂直な表面にスプレーされる場合にこぼれたりまたは流れたりしない二成分組成物を提供する。例示的なさらなる架橋剤には、酸化多糖、キトサンおよびグルタルアルデヒドが含まれ、酸化多糖が好ましい。酸化多糖は、潜在的に生体許容性が低い低分子量のアルデヒドを使用することを回避しつつ、特に迅速な架橋を提供する様である。酸化多糖中のアルデヒド基もまた、粘膜接着を亢進することができる。酸化多糖は、生物分解性、生体吸収性、薬物送達特性、または止血特性の改善または良好な調節を含む、追加の利点を提供することができる。部分的架橋剤との関連で上述したものを含め、様々な酸化多糖を使用することができる。酸化セルロース、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸およびでんぷんなどの酸化多糖は、特に好ましい。酸化多糖をさらなる架橋剤として使用する場合、多糖は、望ましくは、多糖および酸化多糖が水性溶液中で組み合わされた場合に部分的に架橋された多糖の迅速なさらなる架橋を促進することができるアルデヒド基を提供するために十分な程度で、酸化される。代表的な酸化剤または酸化技術および代表的な酸化の程度には、部分的架橋剤との関連で上述したものが含まれる。
[0059] 部分的架橋剤およびさらなる架橋剤は、同一のものであっても別個のものであってもよく、例えば、少量の部分的架橋剤を使用して部分的に架橋された多糖を調製し、その後多量の同一の架橋剤をさらなる架橋剤として、開示された二成分組成物中で使用することができる。例えば、グルタルアルデヒドまたはキトサンを、部分的架橋剤およびさらなる架橋剤の両方として使用することができる。
[0060] さらなる架橋剤は、望ましくは、水またはその他の適切な溶媒中に使用前に溶解する。推奨されるさらなる架橋剤のタイプおよび量は、典型的には、さらなる架橋剤分子量、部分的に架橋された多糖のタイプおよび量、そしてその中の架橋のための残りの部位の利用可能性に依存する。さらなる架橋剤の量は、例えば、開示された第2の成分の約1〜約20％、約1〜約10％または約1〜約5％であってもよい。
[0061] 部分的に架橋された多糖およびさらなる架橋剤のタイプおよび量の選択は、望ましくは、第1の成分および第2の成分を混合しそして得られた混合物を生体組織または構造上にスプレーしまたはそれ以外の方法で向けるために必要とされる可能性がある可能性のある最小時間および最大時間を考慮に入れる。早期のゲル形成を、適切な容器中に水（例えば、100 mL）を場合により適切な架橋クエンチャー（例えば、グルコサミン）と混合させて入れ、第1の成分と第2の成分との新鮮な混合物および選択的な水-可溶性比色色素（例えば、上述した様な色素）を調製し、そしてその混合物を水表面上に短い空中距離（例えば、数mm）を超えて下方に迅速にスプレーし、そしてゲル粒子が形成されるかどうかまたは色素痕跡が水中で可視化できるかどうかを観察することにより、推定することができる。
[0062] 多糖またはさらなる架橋剤は、キトサンまたはキトサン誘導体を含有する。第1の成分が部分的に架橋されたキトサンを含有しそして第2の成分が酸化キトサンを含有する二成分組成物もまた、調製することができる。
[0063] 開示された組成物は、望ましくは、実質的にコラーゲンを含まない。好ましくは、組成物は、十分にコラーゲン不含（例えば、コラーゲンを何も含まない）なものであり、ヒトにおいて制限なしに世界中で販売可能になる。
[0064] 開示された組成物は、典型的には滅菌に供され、そして最終消費者への出荷前に適切なシール化パッケージング（例えば、複数成分シリンジ、（1または複数の）バイアル、または適切な材料からなるマルチチャンバポーチ）中におかれる。追加的な特性カスタマイズを、γ線照射処理または電子線（E-Beam）処理等の滅菌手順を使用して制御された鎖切断を生じさせることにより、行うことができる。同日に出願された同時係属中PCT出願公開No.WO2009/132229 A2に記載される様に、低温イオン化放射線滅菌（例えば、低温E-Beam滅菌）を使用して、鎖切断の程度を制限することができる。滅菌するかどうかに関わらず、通常は、部分的に架橋された多糖を含有する第1の成分を、使用直前まで、さらなる架橋剤を含有する第2の成分から分離し続ける。
[0065] 部分的に架橋された多糖およびさらなる架橋剤は、例えば、約20：1〜約1：20、約10：1〜約1：10、約5：1〜約1：10、約3：1〜約1：5、または約20：1のモル比で組み合わせることができる。いったん第1の成分と第2の成分とが混合されたら、好ましくはさらなる架橋反応が混合の開始後数分以内（例えば、5分未満、3分未満、2分未満、または1分未満）に実質的に完了し、望ましくは体温で垂直な皮膚表面上の標的領域からこぼれたり流れたりしない、最初は流体である保護層が得られる。リン酸イオンの存在は、架橋反応を促進するようである。部分的に架橋された多糖とさらなる架橋剤の一方または両方のための溶媒としてPBSを使用することにより、ホスフェートを提供することができる。
[0066] 開示された組成物および保護層には、場合により、水和の前または後の様々なその他の有効成分が含まれていてもよい。例示的なその他の有効成分には、非水性溶媒、酸、塩基、緩衝化剤、抗菌剤、治療剤、およびその他のアジュバントが含まれる。酸、塩基または緩衝化剤は、例えば、ヒト組織と接触するために適切なpH、例えば、4.5よりも高いpH、ほぼ中性のpH、または8.5未満のpH、で組成物、保護層、またはその両方を維持することができる。例示的な緩衝化剤には、バルビタールナトリウム（barbitone sodium）、グリシンアミド、グリシン、塩化カリウム、リン酸カリウム、炭酸水素カリウムフタレート、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびそれらの共役酸が含まれる。
[0067] 開示された組成物は、望ましくは、別個の抗菌剤を追加する必要なしに、もともと抗菌性である。抗菌活性は、組成物中のキトサンまたはキトサン誘導体の比率（より高い比率は、より高い抗菌性活性をもたらす傾向がある）により、そして利用可能なキトサンアミン基の数により、影響される可能性がある。従って、少数の利用可能なアミノ水素原子を含有するキトサン基（例えば、上述したWeng et al.の論文において所望されるN-カルボキシエチル誘導体）を使用することは、禁忌を示す可能性がある。いずれにしても、所望の場合、別個の抗菌剤を使用することができる。そのような抗菌剤の有用なリストは、例えば、上述したU.S.特許出願公開No. US 2007/0264310 A1中に見出すことができる。
[0068] 開示された組成物中で使用することができる例示的な治療剤には、鎮痛薬、抗-コリン作動薬、抗-真菌剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド性または非ステロイド性抗-炎症剤、抗-寄生虫剤、抗ウイルス剤、生物静力学的組成物、化学療法剤／抗腫瘍剤、サイトカイン、充血除去剤、止血剤（例えば、トロンビン）、免疫抑制剤、粘液溶解剤、核酸、ペプチド、タンパク質、ステロイド、血管収縮剤、ビタミン、これらの組合せ、そして当業者に知られているその他の治療用材料を含む、目的とする治療部位での使用のために適したいずれかの材料が含まれる。そのような治療剤の有用なリストは、例えば、上述のU.S.特許出願公開No. US 2007/0264310 A1中に見出すことができる。
[0069] 開示された組成物中に含ませることができるその他のアジュバントには、染料、色素、またはその他の着色剤（例えば、FD & C Red No. 3、FD & C Red No. 20、FD & C Yellow No. 6、FD & C Blue No.2、D & C Green No. 5、D & C Orange No. 4、D & C Red No. 8、キャラメル、二酸化チタン、果物または野菜の着色剤（ビート粉末、またはβ-カロテン、ターメリック、パプリカ）、および当業者に知られているその他の材料）；指示薬；アニス油、サクラ、桂皮油、柑橘油（例えば、レモン油、ライム油またはオレンジ油）、ココア、ユーカリ、ハーブ芳香剤（例えば、丁子油、セージ油またはカッシア油）、ラクトース、マルトース、メントール、ペパーミント油、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、スペアミント油、ソルビトール、スクロース、バニリン、冬緑油、キシリトール、およびこれらの混合物を含む（しかしこれらには限定されない）香味剤または甘味剤；抗酸化剤；消泡剤；および増粘剤およびチキソトロープ（thixotropes）を含むレオロジー修正剤；が含まれる。開示された組成物は、望ましくは、粘膜組織または構造（例えば、鼻腔または副鼻腔中の組織）に潜在的に悪影響を与える可能性がある成分を含有しない。
[0070] 組織から水を除去すること、例えば、ポリープまたは浮腫性組織から液体を除去すること、が好ましい事例において、高張性剤を、開示された組成物中で使用することができる。例示的な高張性剤には、フロセミド、塩化ナトリウムゲルおよび組織から水を引き出すその他の塩調製物または粘膜層の浸透圧容量を直接的または間接的に変化させるその他の物質が含まれる。治療剤の持続性放出または遅延放出が望ましい場合、離型剤修正剤が含まれていてもよい。
[0071] 望ましくは、開示された組成物を、細菌性バイオフィルムを崩壊しそしてその回復を阻止する複数工程の処置手順の一部として使用することができる。例えば、洗浄／崩壊、殺傷、通気、保護／コーティング、そして回復（Healing）と幅広く分類することができる一連の工程を行うことができる。これらの様々な工程を、例えば殺傷工程および通気工程が行われる順番を逆転させることができるなどの様々な順列で、行うことができる。図1および図2に関連して検討する様に、洗浄／崩壊工程を、溶媒システムを投与することにより行うことができる。殺傷工程を、適切な抗菌剤を治療部位に適用することにより、行うことができる。このことは、例えば、別個に適用される組成物として溶媒システム中において、または溶媒システム中そして別個に適用される組成物中の両方において、抗菌剤を含ませることにより、達成することができる。抗菌剤を、手術後に適用しまたは投与することもできる。通気工程を、開口している閉塞された通路または部分的に閉塞された通路（例えば、鼻適用のための洞または洞小孔）により治療される組織に対して空気通路を提供しまたは空気通路を改良することにより、行うことができる。このことは、例えば、閉塞組織構造を外科的に除去することにより、またはそのような構造を手作業により排除することにより、達成することができる。保護／コーティング工程を、このように処理された組織の少なくとも部分を上述した部分的に架橋された多糖およびさらなる架橋剤とを含有する開示された保護層でコーティングすることにより、行うことができる。回復工程を、洗浄され、保護され、そしてシールされた組織表面を、例えば、炎症性応答の調節、食作用、粘膜リモデリング、繊毛再生、または正常な機能の完全なまたは部分的な回復、などの1またはそれ以上の治癒メカニズムを介して、正常の状態へと回復させることにより、行うことができる。複数工程の治療計画には、洗浄工程が含まれてもよくまたはその後に洗浄工程を行ってもよく、ここでは、部分的に架橋された多糖およびさらなる架橋剤とを含有する開示された保護層が、所望の期間、例えば、1日以上、3日以上、約4〜7日内、または約7〜28日内に、そして望ましくは大きな固形の塊を取り除くことなく、治療部位から消失する様に十分に生物分解性または生体吸収性である。開示された方法は、有利には、外科手術を必要とすることなく、例えば、随意的な溶媒システムを適用しそして除去することにより、そして通常の吸引／吸着技術を介して開示された保護層を適用することにより、または罹患組織を単純に洗い流すことにより、達成することができる。比較されうる一連の工程は、中耳または内耳の部分における複数工程の治療計画において、行うことができる。そのような計画のさらなる詳細は、U.S.特許出願公開No. US 2007/0264310 A1中に見出すことができる。
[0072] 本発明は、以下の限定的ではない実施例においてさらに説明される。
実施例1 酸化多糖を用いた部分的架橋
[0073] キトサン溶液を、水またはPBS中、様々な量のキトサングルタメート（FMC BioPolymer ASのNovaMatrixユニットから入手したPROTASANTM UP G 113、または“G 113”）を溶解することにより調製した。酸化メチルセルロース（“OXMC”）溶液を、部分的に酸化されたメチルセルロース（Sigma Aldrich Companyから入手したMO387）を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることにより、調製した。溶液を様々な比で混合し、ガラスペトリ皿に注ぎ入れ、そして冷凍乾燥させることにより凍結乾燥させて、白色泡状生成物を提供した。凍結乾燥させた生成物を、水中に浸漬し、そして定性的な水の取り込み速度を決定する様に観察した。結果を、表1に示す。
[0073] キトサン溶液を、水またはPBS中、様々な量のキトサングルタメート（FMC BioPolymer ASのNovaMatrixユニットから入手したPROTASANTM UP G 113、または“G 113”）を溶解することにより調製した。酸化メチルセルロース（“OXMC”）溶液を、部分的に酸化されたメチルセルロース（Sigma Aldrich Companyから入手したMO387）を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることにより、調製した。溶液を様々な比で混合し、ガラスペトリ皿に注ぎ入れ、そして冷凍乾燥させることにより凍結乾燥させて、白色泡状生成物を提供した。凍結乾燥させた生成物を、水中に浸漬し、そして定性的な水の取り込み速度を決定する様に観察した。結果を、表1に示す。
[0075] 表1に示される凍結乾燥された生成物は、様々な程度の架橋を示し、実行No. 1の製剤は最も高い程度の架橋を示し、そして実行No. 4の製剤は最も低い程度を示した。得られた水和された生成物は、ゲニピンなどのさらなる架橋剤と混合することができ、そして治療部位上にまたは治療部位中にスプレーされるかまたは注入された。
実施例2 グルタルアルデヒドを用いた部分的架橋
[0076] PBS中G113キトサングルタメートの5％溶液の1.5 mL部分およびPBS中グルタルアルデヒドの0.015％溶液の1.5 mL部分を、それぞれ3 mL単一バレルシリンジ中に入れた。シリンジの先端は、カニューレを使用して接続され、そしてその含有物は2本のシリンジプランジャーを交互に押し込んだり引き出したりすることにより均一になるまで混合した。混合物を一晩おいた。得られた部分的に架橋された多糖は、2.5％キトサングルタメート溶液と75 ppmグルタルアルデヒドとの反応生成物を含有した。
[0076] PBS中G113キトサングルタメートの5％溶液の1.5 mL部分およびPBS中グルタルアルデヒドの0.015％溶液の1.5 mL部分を、それぞれ3 mL単一バレルシリンジ中に入れた。シリンジの先端は、カニューレを使用して接続され、そしてその含有物は2本のシリンジプランジャーを交互に押し込んだり引き出したりすることにより均一になるまで混合した。混合物を一晩おいた。得られた部分的に架橋された多糖は、2.5％キトサングルタメート溶液と75 ppmグルタルアルデヒドとの反応生成物を含有した。
実施例3 スプレー適用
[0077] PBS中ジアルデヒドでんぷん（Monomer-Polymer & Dajac Labs, Inc.から入手したNo. 9056、＞80％酸化でんぷん）溶液を凍結乾燥し、その後凍結乾燥生成物を十分に脱イオン化した水中に溶解することにより水和して、5％酸化でんぷんを含有するさらなる架橋剤溶液を提供した。ガス補助アプリケーター（Micromedics, Inc.から入手したFIBRIJET SA-6030レギュレータ、一対の3 ccシリンジを附属したFIBRIJET SA-3652スプレーセットを調節する）を使用して、実施例2で得られた部分的に架橋された多糖溶液と5％酸化でんぷん溶液とを1：1の比で垂直方向のヒトの手に対してスプレー適用し、体温で実質的に垂直な組織表面に対する設定時間と接着とを観察した。約3〜4 mLの混合物をスプレーして、流体保護層を形成した。組成物は、良好なスプレー特性を示し、付着部位に十分に接着しているようであり、そして付着部位を薄く共形なフィルムで被覆している様であり、そしてこぼれたりたれたりまたは流れたりしなかった。得られた保護層は、粘着性で、柔軟性があり、十分に接着し、そして水に曝されると滑らかになった。保護層を除去するためには洗浄（Scrubbing）が必要であった。
[0077] PBS中ジアルデヒドでんぷん（Monomer-Polymer & Dajac Labs, Inc.から入手したNo. 9056、＞80％酸化でんぷん）溶液を凍結乾燥し、その後凍結乾燥生成物を十分に脱イオン化した水中に溶解することにより水和して、5％酸化でんぷんを含有するさらなる架橋剤溶液を提供した。ガス補助アプリケーター（Micromedics, Inc.から入手したFIBRIJET SA-6030レギュレータ、一対の3 ccシリンジを附属したFIBRIJET SA-3652スプレーセットを調節する）を使用して、実施例2で得られた部分的に架橋された多糖溶液と5％酸化でんぷん溶液とを1：1の比で垂直方向のヒトの手に対してスプレー適用し、体温で実質的に垂直な組織表面に対する設定時間と接着とを観察した。約3〜4 mLの混合物をスプレーして、流体保護層を形成した。組成物は、良好なスプレー特性を示し、付着部位に十分に接着しているようであり、そして付着部位を薄く共形なフィルムで被覆している様であり、そしてこぼれたりたれたりまたは流れたりしなかった。得られた保護層は、粘着性で、柔軟性があり、十分に接着し、そして水に曝されると滑らかになった。保護層を除去するためには洗浄（Scrubbing）が必要であった。
[0078] 比較実行において、部分的に架橋された多糖溶液を、部分的に架橋しなかった2.5％キトサングルタメート溶液に置換した。スプレー適用したコーティングは、付着後すぐに流れそしてこぼれ始めた。コーティングは、最初は薄くそして水っぽく、そしてスプレー後約16秒後には粘着性で、流れやすくない状態になった。コーティングは、部分的に架橋された多糖を使用して調製されたコーティングと比較して、安定さが低くそして硬さが低いようであった。
実施例4 キトサンを用いた部分的架橋
[0079] 実施例2の方法を使用して、酸化されたメチルセルロース溶液を、架橋されていない形状および部分的に架橋された形状で、様々な量のキトサングルタメートを部分的架橋剤として使用して、調製した。15％の酸化されたメチルセルロース溶液を、MO387メチルセルロース（Sigma-Aldrich Co.）を過ヨウ素酸ナトリウムと脱イオン水中で反応させることにより、作成した。反応生成物を、その後凍結乾燥し、そしてPBS中で再水和した。この溶液の0.5 mLの部分を3 mLのシリンジ中に取り、そしてPBS中0.3％G113キトサングルタメート溶液の0.5 mL部分を含有するシリンジと混合し、脱気し、そして24時間そのままにし、それにより0.15％キトサンと反応させた7.5％酸化メチルセルロースを含有する部分的に架橋された多糖を提供した（溶液A）。同様にして、メチルセルロース溶液の0.5 mL部分を、PBS中0.5％G113キトサングルタメート溶液の0.5 mL部分を含有するシリンジと混合して、それにより0.25％キトサンと反応させた7.5％酸化メチルセルロースを含有する部分的に架橋された多糖を提供した（溶液B）。非-架橋7.5％酸化メチルセルロース溶液を、対照として調製した（溶液C）。
[0079] 実施例2の方法を使用して、酸化されたメチルセルロース溶液を、架橋されていない形状および部分的に架橋された形状で、様々な量のキトサングルタメートを部分的架橋剤として使用して、調製した。15％の酸化されたメチルセルロース溶液を、MO387メチルセルロース（Sigma-Aldrich Co.）を過ヨウ素酸ナトリウムと脱イオン水中で反応させることにより、作成した。反応生成物を、その後凍結乾燥し、そしてPBS中で再水和した。この溶液の0.5 mLの部分を3 mLのシリンジ中に取り、そしてPBS中0.3％G113キトサングルタメート溶液の0.5 mL部分を含有するシリンジと混合し、脱気し、そして24時間そのままにし、それにより0.15％キトサンと反応させた7.5％酸化メチルセルロースを含有する部分的に架橋された多糖を提供した（溶液A）。同様にして、メチルセルロース溶液の0.5 mL部分を、PBS中0.5％G113キトサングルタメート溶液の0.5 mL部分を含有するシリンジと混合して、それにより0.25％キトサンと反応させた7.5％酸化メチルセルロースを含有する部分的に架橋された多糖を提供した（溶液B）。非-架橋7.5％酸化メチルセルロース溶液を、対照として調製した（溶液C）。
[0080] 実施例3の方法を使用して、溶液A、溶液Bおよび溶液Cを、PBS中5％G113キトサングルタメート溶液と1：1の比で垂直-方向のヒトの手にスプレー適用した。約2 mLのそれぞれの混合物をスプレーして、流体保護層を形成した。溶液Aおよび溶液Bを使用して作成した組成物は、良好なスプレー特性を示し、付着部位に十分に接着し、そして付着部位を薄く共形なフィルムで被覆するようであり、そしてこぼれたり落ちたり流れたりしなかった。溶液Bを使用して作成した組成物は、溶液Aを使用して作成した組成物と比較して、わずかながらより固い保護層を形成したようであった。両方の保護層とも、粘着性で、柔軟性があり、十分に接着し、そして水に曝されると滑らかになった。コーティングを除去するためには洗浄（Scrubbing）が必要であった。
[0081] 溶液Cを使用して作成した組成物は、適用後すぐに流れ始め、そしてそしてスプレー後約20〜30秒後には流れるのが止まり、そして固定（set）されたようであった。
[0082] 上述した結果は、部分的に架橋された多糖が、さらなる架橋剤と組み合わされて、薄く共形な流体保護層を体温での実質的に垂直な組織表面上でin situで迅速に形成する流体のスプレー可能混合物を調製することができることを示す。製剤は、それぞれの場合において、スプレー可能で、抗菌性で、生分解性または生体吸収性であり、そして薬物送達のための骨格として機能することができる。
[0083] 好ましい態様を記載することを目的として、本明細書中に具体的な態様を説明しそして記載したが、当業者には、同一の目的を達成すると予想された幅広い様々な代替的なまたは均等な実施が、本発明の概念から離れることなく示されそして記載された特定の態様と置換しうるものであることを理解するであろう。この用途は、本明細書中で検討された好ましい態様のいずれの適合またはバリエーションもカバーする様に意図される。したがって、本発明は、請求の範囲およびその均等範囲によってのみ限定されることが明確に意図される。
Claims (36)
- 部分的に架橋された多糖を含む第1の成分と多糖用のさらなる架橋剤を含む第2の成分との二成分組成物であって、多糖またはさらなる架橋剤はキトサンまたはキトサン誘導体を含み、そして組成物が水和されそして混合された場合に、組成物をスプレーアプリケータを介して流体として送達し、薄く共形な保護層を体温で実質的に垂直な皮膚表面上に提供することができる、前記二成分組成物。
- 多糖がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- さらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 多糖およびさらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 多糖またはさらなる架橋剤がセルロースまたはセルロース誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 多糖またはさらなる架橋剤がでんぷんまたはでんぷん誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 多糖またはさらなる架橋剤が、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、またはそれらの誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 多糖およびさらなる架橋剤を約20：1〜約1：20のモル比で組み合わせる、請求項1に記載の組成物。
- 多糖およびさらなる架橋剤を約3：1〜約1：5のモル比で組み合わせる、請求項1に記載の組成物。
- リン酸イオンをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- シリンジ中にパッケージングされる、請求項1に記載の組成物。
- 多糖が乾燥粒子形状である、請求項11に記載の組成物。
- 水和されそして混合された場合に、組成物が、スプレー適用されて、薄く、共形でそして初めは流体の保護層を、体温で実質的に垂直な皮膚表面上に形成することができ、そしてそのように適用した場合には表面からこぼれたり流れたりしない、請求項1に記載の組成物。
- 最初は部分的に架橋された多糖と多糖用のさらなる架橋剤との流体混合物を含む、体温表面上の保護層であって、多糖またはさらなる架橋剤はキトサンまたはキトサン誘導体を含み、そして部分的に架橋された多糖がさらなる架橋剤との混合前に部分的に架橋されたものである、前記保護層。
- 多糖がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項14に記載の保護層。
- さらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項14に記載の保護層。
- 多糖およびさらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項14に記載の保護層。
- 多糖またはさらなる架橋剤が、セルロースまたはセルロース誘導体を含む、請求項14に記載の保護層。
- 多糖またはさらなる架橋剤がでんぷんまたはでんぷん誘導体を含む、請求項14に記載の保護層。
- 多糖またはさらなる架橋剤が、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸またはそれらの誘導体を含む、請求項14に記載の保護層。
- 層が表面からこぼれたり流れたりしない、請求項14に記載の保護層。
- 以下の工程：
a） 部分的に架橋された多糖溶液を含む第1の成分と多糖用のさらなる架橋剤を含む第2の成分との二成分組成物を混合する工程、ここで、多糖またはさらなる架橋剤は、キトサンまたはキトサン誘導体を含む；
b） 流体としての混合された成分を生体組織または構造上に向けて適用して、その上に保護層を形成する工程；
を含む、生体組織または構造を処置するための方法。 - 組成物をマルチ-バレルシリンジを使用して混合することを含む、請求項22に記載の方法。
- 流体をスプレーすることにより適用する、請求項22に記載の方法。
- 流体を鼻腔に対して適用することを含む、請求項22に記載の方法。
- 流体を副鼻腔に対して適用することを含む、請求項22に記載の方法。
- 流体を中耳または内耳に対して適用することを含む、請求項22に記載の方法。
- 流体を四肢における開口部、陥凹部、通路、または接合部に対して適用することを含む、請求項22に記載の方法。
- 流体を脊柱における開口部、陥凹部、通路、または接合部に対して適用することを含む、請求項22に記載の方法。
- 混合された成分が組織または構造からこぼれたり流れたりしない、請求項22に記載の方法。
- 多糖がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項22に記載の方法。
- さらなる架橋剤がキトサンまたはキトサン誘導体を含む、請求項22に記載の方法。
- 多糖またはさらなる架橋剤がセルロースまたはセルロース誘導体を含む、請求項22に記載の方法。
- 多糖またはさらなる架橋剤がでんぷんまたはでんぷん誘導体を含む、請求項22に記載の方法。
- 多糖またはさらなる架橋剤が、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、またはそれらの誘導体を含む、請求項22に記載の方法。
- 組成物がリン酸イオンをさらに含む、請求項22に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4759008P | 2008-04-24 | 2008-04-24 | |
| US61/047,590 | 2008-04-24 | ||
| US10538008P | 2008-10-14 | 2008-10-14 | |
| US61/105,380 | 2008-10-14 | ||
| PCT/US2009/041592 WO2009132228A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | Chitosan-containing protective composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011518839A true JP2011518839A (ja) | 2011-06-30 |
| JP2011518839A5 JP2011518839A5 (ja) | 2012-06-14 |
| JP5757861B2 JP5757861B2 (ja) | 2015-08-05 |
Family
ID=40774992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011506466A Active JP5757861B2 (ja) | 2008-04-24 | 2009-04-23 | キトサン−含有保護用組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8530632B2 (ja) |
| EP (1) | EP2296637B1 (ja) |
| JP (1) | JP5757861B2 (ja) |
| CN (1) | CN102883715B (ja) |
| AU (1) | AU2009240513B2 (ja) |
| CA (1) | CA2721938C (ja) |
| WO (1) | WO2009132228A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014532479A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-12-08 | メドトロニック・ゾーメド・インコーポレーテッド | スプレーデリバリシステム |
| JP2014532477A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-12-08 | メドトロニック・ゾーメド・インコーポレーテッド | マルチオリフィススプレーヘッド |
| JP2018520229A (ja) * | 2015-06-11 | 2018-07-26 | メドトロニック・ゾーメド・インコーポレーテッド | 放射線殺菌後の有用な多糖 |
| JP2021517829A (ja) * | 2018-01-12 | 2021-07-29 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． | 止血を達成するための粉末 |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8932560B2 (en) | 2007-09-04 | 2015-01-13 | University of Maryland, College Parke | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
| CN101848739A (zh) | 2007-08-28 | 2010-09-29 | T·阿萨纳夏季斯 | 手术用水凝胶 |
| US20110076332A1 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-31 | Xiaojun Yu | Dextran-chitosan based in-situ gelling hydrogels for biomedical applications |
| US8668899B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-11 | University Of Maryland, College Park | Advanced functional biocompatible foam used as a hemostatic agent for compressible and non-compressible acute wounds |
| EP2633031A1 (en) * | 2010-10-25 | 2013-09-04 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Extracellular matrices which can be used as scaffold for living cells |
| JP5937094B2 (ja) * | 2010-10-27 | 2016-06-22 | メドトロニック，インコーポレイテッド | 気道に使用する人口かさぶた |
| US8455436B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-06-04 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
| US8398611B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-03-19 | Depuy Mitek, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
| US8524662B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-09-03 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
| US10500564B2 (en) | 2011-03-17 | 2019-12-10 | Perma-Fix Environmental Services, Inc. | Preparation of chitosan-based microporous composite material and its applications |
| US8623839B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-01-07 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations |
| US8974436B2 (en) | 2011-10-28 | 2015-03-10 | Medtronic Xomed, Inc. | Multi-sectioned cannula with multiple lumens |
| US20130105018A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Medtronic Xomed, Inc. | Turbulence-inducing mixing device |
| BR112014011442A8 (pt) * | 2011-11-13 | 2018-01-09 | Cresilon Inc | composição de gel polimérica biocompatível, método de formação in situ de um revestimento protetor sobre a composição de gel polimérica biocompatível, e usos de um ou mais de polímero polianiônico e um ou mais de um polímero policatiônico |
| WO2014160136A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | University Of Maryland, Office Of Technology Commercialization | Advanced functional biocompatible polymer putty used as a hemostatic agent for treating damaged tissue and cells |
| US9192692B2 (en) | 2013-10-24 | 2015-11-24 | Medtronic Xomed, Inc. | Chitosan stenting paste |
| US9192574B2 (en) | 2013-10-24 | 2015-11-24 | Medtronic Xomed, Inc. | Chitosan paste wound dressing |
| KR101664444B1 (ko) * | 2013-12-13 | 2016-10-12 | 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 | 생분해성 의료용 접착제 또는 실란트 조성물 |
| HUE046425T2 (hu) | 2014-05-07 | 2020-02-28 | Croma Pharma Ges M B H | Vizes szemészeti oldat és eljárás száraz szem szindróma kezelésére |
| RU2696139C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2019-07-31 | Эксесс Клоужер, Инк. | Сополимеры хитозана и полиэтиленгликоля и использующие их способы и устройства для герметизации подвергнутых пункции кровеносных сосудов |
| RU2700051C2 (ru) * | 2014-11-19 | 2019-09-12 | Перма-Фикс Инвайрнментал Сервисиз, Инк. | Сорбент, содержащий микропористый материал, и способ его получения |
| US9682099B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-20 | DePuy Synthes Products, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
| CA3003535A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. | Therapeutic use of a sterile aqueous ophthalmic solution |
| RU2741912C2 (ru) | 2015-10-30 | 2021-01-29 | Крома-Фарма Гезелльшафт М.Б.Х. | Применение в терапии стерильного водного офтальмологического раствора |
| US9655842B1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-05-23 | Covidien Lp | Injectable non-aqueous compositions and methods of treating vascular disease |
| US20170157283A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-08 | Medtronic Xomed, Inc. | Dissolvable nasal sinus sponge |
| JP2019520115A (ja) | 2016-06-03 | 2019-07-18 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． | 口腔ケア剤の投与 |
| US10576099B2 (en) | 2016-10-21 | 2020-03-03 | Covidien Lp | Injectable scaffold for treatment of intracranial aneurysms and related technology |
| CN106421875B (zh) * | 2016-11-15 | 2019-08-27 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 可降解吸收的止血纤维材料及其制备方法和止血纤维制品 |
| WO2018202783A1 (en) | 2017-05-03 | 2018-11-08 | Croma-Pharma Gmbh | Sterile aqueous ophthalmic solution containing n-(n-acetylcysteinyl)-chitosan for treating non-infectious corneal disorders |
| WO2019232135A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Hcs Innovation Llc | Natural polymer-based tissue adhesive with healing-promoting properties |
| US11571492B2 (en) * | 2017-08-04 | 2023-02-07 | Hcs Innovation, Llc | Natural polymer-based tissue adhesive with healing-promoting properties |
| US10835635B2 (en) | 2017-08-04 | 2020-11-17 | Hcs Innovation, Llc | Natural polymer based tissue adhesive with healing promoting properties |
| US20190284307A1 (en) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Mycoworks, Inc. | Deacetylation and crosslinking of chitin and chitosan in fungal materials and their composites for tunable properties |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080075657A1 (en) * | 2006-04-18 | 2008-03-27 | Abrahams John M | Biopolymer system for tissue sealing |
Family Cites Families (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3122479A (en) * | 1957-11-14 | 1964-02-25 | David F Smith | Hemostatic surgical dressings |
| US3184385A (en) | 1961-10-16 | 1965-05-18 | Eastman Kodak Co | Dry, vitamin-active product and process for preparing same |
| US3914214A (en) | 1973-08-24 | 1975-10-21 | Us Agriculture | Thiolation of polysaccharides |
| US3989044A (en) | 1975-08-11 | 1976-11-02 | Warner-Lambert Company | Syringe |
| US4604384A (en) | 1982-06-24 | 1986-08-05 | Smith Robert A | Pharmaceutical gel composition |
| US4659700A (en) | 1984-03-02 | 1987-04-21 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Chitosan-glycerol-water gel |
| US4895724A (en) | 1985-06-07 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Chitosan compositions for controlled and prolonged release of macromolecules |
| US4960413A (en) | 1985-11-09 | 1990-10-02 | The Shirley Institute | Wound dressing |
| JPS62123112A (ja) | 1985-11-22 | 1987-06-04 | Sunstar Inc | 軟膏基剤 |
| US5346703A (en) | 1990-08-07 | 1994-09-13 | Mediventures, Inc. | Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels |
| GB9105995D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smith & Nephew | Wound dressing |
| US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
| US5308546A (en) | 1991-12-09 | 1994-05-03 | Glow-Tec | Phosphorescent toy gel composition and methods of manufacture |
| US5550189A (en) | 1992-04-17 | 1996-08-27 | Kimberly-Clark Corporation | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
| US6197346B1 (en) | 1992-04-24 | 2001-03-06 | Brown Universtiy Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
| US5312324A (en) | 1992-09-15 | 1994-05-17 | Walthour Charles D | Nasal dressing system |
| GB2276819B (en) | 1993-03-23 | 1996-12-11 | Johnson & Johnson Medical | Aqueous wound treatment composition comprising a polysaccharide and hexylene glycol |
| US5709854A (en) | 1993-04-30 | 1998-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Tissue formation by injecting a cell-polymeric solution that gels in vivo |
| US5744155A (en) | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
| US5531716A (en) | 1993-09-29 | 1996-07-02 | Hercules Incorporated | Medical devices subject to triggered disintegration |
| US5622834A (en) | 1993-12-01 | 1997-04-22 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Method of isolating poly-β-1-4-N-acetylglucosamine from microalgal culture |
| GB9416884D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
| GB9422571D0 (en) | 1994-11-09 | 1995-01-04 | Whitehall Lab Ltd | Haemorrihoidal compositions and method of use |
| EP0820305A2 (en) | 1995-04-04 | 1998-01-28 | Wound Healing of Oklahoma | Cancer treatment by photodynamic therapy, in combination with an immunoadjuvant |
| US5679658A (en) | 1995-05-08 | 1997-10-21 | Chitogenics, Inc. | N,O-carbonxymethylchitosan for prevention of surgical adhesions |
| US6320029B1 (en) | 1996-11-29 | 2001-11-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
| US6458889B1 (en) | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
| US5985312A (en) | 1996-01-26 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
| IL118376A0 (en) | 1996-05-22 | 1996-09-12 | Univ Ben Gurion | Polysaccharide sponges for cell culture and transplantation |
| IN192791B (ja) | 1996-06-28 | 2004-05-22 | Johnson & Johnson Medical | |
| US6706690B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-03-16 | Baxter Healthcare Corporation | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
| US6545042B2 (en) | 1996-11-05 | 2003-04-08 | Gp Medical | Acellular biological material chemically treated with genipin |
| ATA7997A (de) | 1997-01-21 | 1998-03-15 | Bernkop Schnuerch Andreas | Verfahren zur herstellung von chitosan-ethylendiamintetraacetat konjugaten |
| US6224893B1 (en) | 1997-04-11 | 2001-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Semi-interpenetrating or interpenetrating polymer networks for drug delivery and tissue engineering |
| US20050096282A1 (en) | 1997-04-21 | 2005-05-05 | Lewin Alfred S. | Adeno-associated virus-delivered ribozyme compositions and methods for the treatment of retinal diseases |
| US20030073663A1 (en) * | 1997-06-25 | 2003-04-17 | David M Wiseman | Bioabsorbable medical devices from oxidized polysaccharides |
| CA2212300A1 (en) | 1997-08-04 | 1999-02-04 | Abdellatif Chenite | In vitro or in vivo gelfying chitosan and therapeutic uses thereof |
| JP4754067B2 (ja) | 1997-12-02 | 2011-08-24 | アルキメデス ディヴェロプメント リミテッド | 鼻孔投与用組成物 |
| US6514522B2 (en) | 1998-04-08 | 2003-02-04 | Chondros, Inc. | Polymer constructs |
| WO2000012063A1 (fr) | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Teijin Limited | Compositions en poudre s'administrant par voie nasale |
| AT406054B (de) | 1998-11-04 | 2000-02-25 | Andreas Bernkop-Schnuerch | Verfahren zur verbesserung der mucoadhäsion von polymeren sowie deren herstellung und verwendung |
| WO2000027889A1 (fr) | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Netech Inc. | Derive fonctionnel du chitosane |
| JP2002531217A (ja) | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー． パサック， | 生体適合性架橋ポリマー |
| US6645947B1 (en) | 1999-05-20 | 2003-11-11 | Chitogenics, Inc. | Adhesive N, O-carboxymethylchitosan coatings which inhibit attachment of substrate-dependent cells and proteins |
| AU1249001A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-31 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol) or related polymers |
| CN100379462C (zh) | 1999-11-09 | 2008-04-09 | 电气化学工业株式会社 | 一种包含难溶于水的可溶性纤维素衍生物的组织包被性医疗材料及其制造方法 |
| DE60142031D1 (de) | 2000-03-14 | 2010-06-17 | Alcon Inc | Viskoelastische substanzen zur verwendung bei mittelohr operationen |
| US6719987B2 (en) | 2000-04-17 | 2004-04-13 | Nucryst Pharmaceuticals Corp. | Antimicrobial bioabsorbable materials |
| US6991652B2 (en) | 2000-06-13 | 2006-01-31 | Burg Karen J L | Tissue engineering composite |
| DE10035799A1 (de) * | 2000-07-22 | 2002-01-31 | Kalle Nalo Gmbh & Co Kg | Nach dem Aminoxidverfahren hergestellte Nahrungsmittelhüllen auf Cellulosebasis |
| GB0018527D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Photocure Asa | Composition |
| US6417347B1 (en) | 2000-08-24 | 2002-07-09 | Scimed Life Systems, Inc. | High yield S-nitrosylation process |
| IT1317358B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
| US6989373B2 (en) | 2000-11-15 | 2006-01-24 | Bio Syntech Canada Inc. | Method for restoring a fat-pad |
| US6599627B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-29 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
| AU2002303438B2 (en) | 2001-04-23 | 2007-10-25 | Smith & Nephew (Overseas) Limited | Therapeutic treatments using the direct application of antimicrobial metal compositions |
| JP3611534B2 (ja) * | 2001-04-26 | 2005-01-19 | 株式会社エス・エヌ・シー | 高分子包接性化合物からなる有害物質除去のための繊維およびその製造方法ならびに使用 |
| US20020193812A1 (en) | 2001-05-04 | 2002-12-19 | Concentric Medical | Hydrogel vaso-occlusive device |
| US20060004314A1 (en) | 2001-06-14 | 2006-01-05 | Hemcon, Inc. | Antimicrobial barriers, systems, and methods formed from hydrophilic polymer structures such as chistosan |
| ATA13842001A (de) | 2001-08-31 | 2002-10-15 | Mucobiomer Biotechnologische F | Chitosan-thio-alkyl-amidin konjugate und deren kosmetische sowie pharmazeutische verwendung |
| DE10152407A1 (de) * | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Aesculap Ag & Co Kg | Zusammensetzung aus mindestens zwei biokompatiblen chemisch vernetzbaren Komponenten |
| US7098194B2 (en) | 2001-11-15 | 2006-08-29 | Biosyntech Canada, Inc. | Composition and method to homogeneously modify or cross-link chitosan under neutral conditions |
| US20030187381A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-10-02 | Genzyme Corporation | Bioresorbable foam packing device and use thereof |
| US6664301B1 (en) | 2002-02-20 | 2003-12-16 | Robert D. Kross | Method for using glycol additives to texturally modify natural gum hydrogels |
| GB2386900B (en) | 2002-03-25 | 2006-11-01 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Use in wound dressings of chemically modified polysaccharides |
| US20050238702A1 (en) | 2002-04-23 | 2005-10-27 | Netech, Inc | Medical composition containing photocrosslinkable chitosan derivative |
| EP1539799B1 (en) | 2002-06-21 | 2013-12-11 | The University of Utah Research Foundation | Crosslinked compounds and methods of making and using thereof |
| US20050019404A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting biodegradable stent |
| US7070582B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-07-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Injection devices that provide reduced outflow of therapeutic agents and methods of delivering therapeutic agents |
| GB2393120A (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Compositions for wound treatment |
| US7862831B2 (en) | 2002-10-09 | 2011-01-04 | Synthasome, Inc. | Method and material for enhanced tissue-biomaterial integration |
| US8673333B2 (en) | 2002-09-25 | 2014-03-18 | The Johns Hopkins University | Cross-linked polymer matrices, and methods of making and using same |
| EP1550674B1 (en) | 2002-10-08 | 2016-12-07 | Ricom Corporation | Chitosan-containing polysaccharide, process for producing the same and use thereof |
| US20050069572A1 (en) | 2002-10-09 | 2005-03-31 | Jennifer Elisseeff | Multi-layered polymerizing hydrogels for tissue regeneration |
| US9107751B2 (en) | 2002-12-12 | 2015-08-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable and moldable bone substitute materials |
| US7229966B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| TWI251596B (en) | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| DE10318802A1 (de) | 2003-04-17 | 2004-11-04 | Aesculap Ag & Co. Kg | Selbsthaftendes resorbierbares Hämostyptikum |
| US7384557B2 (en) * | 2003-07-14 | 2008-06-10 | Applied Ambient Extraction Process Consultants, Llc | Method and apparatus for removing solute from a solid solute-bearing product |
| WO2005087221A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Christine Allen | Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same |
| US7740883B2 (en) * | 2004-03-28 | 2010-06-22 | University Of Debrecen | Nanoparticles from chitosan |
| AU2005263729B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-01-06 | Bey Pharma GmbH | Use of compounds containing thiol groups as an efflux pump inhibitor |
| US7282194B2 (en) | 2004-10-05 | 2007-10-16 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for protein drug delivery |
| US8703659B2 (en) * | 2005-01-24 | 2014-04-22 | Halliburton Energy Services, Inc. | Sealant composition comprising a gel system and a reduced amount of cement for a permeable zone downhole |
| US7834065B2 (en) | 2005-01-31 | 2010-11-16 | Bmg Incorporated | Medical-use two part reactive adhesive and medical-use resin having self-degradation property |
| EP1877446A1 (en) | 2005-03-02 | 2008-01-16 | Polyrizon Ltd. | Method for removal of toxins from mucosal membranes |
| US8476319B2 (en) | 2005-03-10 | 2013-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
| US20100056462A1 (en) | 2005-05-13 | 2010-03-04 | Netech Inc. | Medical composition for promotion of skin regeneration |
| DE102005030011A1 (de) | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Aesculap Ag & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von sterilen Polysaccharidlösungen |
| US20070031467A1 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Abrahams John M | Composition and method for vascular embolization |
| FR2889449B1 (fr) * | 2005-08-05 | 2011-06-10 | Khorionyx | Preparations implantables |
| US20070087059A1 (en) | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Frank Everaerts | Bioactive delivery matrix compositions and methods |
| US20070110788A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Hissong James B | Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device |
| FR2897775B1 (fr) | 2006-02-24 | 2013-05-03 | Elisabeth Laugier | Biomateriau, implant injectable le comprenant, son procede de preparation et ses utilisations |
| WO2007120818A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for inhibiting adhesions |
| US20090010982A1 (en) | 2006-04-18 | 2009-01-08 | Endomedix, Inc. | Biocompatible adherent sheet for tissue sealing |
| US7854923B2 (en) | 2006-04-18 | 2010-12-21 | Endomedix, Inc. | Biopolymer system for tissue sealing |
| US20070243130A1 (en) | 2006-04-18 | 2007-10-18 | Weiliam Chen | Biopolymer system for tissue sealing |
| US7959943B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
| CN100348272C (zh) | 2006-06-23 | 2007-11-14 | 华南理工大学 | 可溶性纤维素止血海绵的制备方法 |
| US8313762B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-11-20 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent |
| EP2038308A2 (en) | 2006-07-11 | 2009-03-25 | University of Utah Research Foundation | Thiolated macromolecules and methods of making and using thereof |
| WO2008067655A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Q6 Biomaterials Inc. | Biocompatible hydrogel-based scaffolds |
| JP2008247975A (ja) | 2007-03-29 | 2008-10-16 | Daicel Chem Ind Ltd | 架橋ゲルおよびそれを用いた吸収体 |
| JP2008285611A (ja) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Daicel Chem Ind Ltd | 架橋ゲルの製造方法及びその架橋ゲル |
| JP2009040697A (ja) | 2007-08-07 | 2009-02-26 | Asuka Corporation:Kk | 化粧料組成物 |
| US20090062233A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-03-05 | Xin Ji | Modified starch material of biocompatible hemostasis |
| CN101848739A (zh) | 2007-08-28 | 2010-09-29 | T·阿萨纳夏季斯 | 手术用水凝胶 |
-
2009
- 2009-04-23 JP JP2011506466A patent/JP5757861B2/ja active Active
- 2009-04-23 CA CA2721938A patent/CA2721938C/en active Active
- 2009-04-23 US US12/429,150 patent/US8530632B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 CN CN200980117827.8A patent/CN102883715B/zh active Active
- 2009-04-23 EP EP09735002.9A patent/EP2296637B1/en active Active
- 2009-04-23 WO PCT/US2009/041592 patent/WO2009132228A1/en active Application Filing
- 2009-04-23 AU AU2009240513A patent/AU2009240513B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080075657A1 (en) * | 2006-04-18 | 2008-03-27 | Abrahams John M | Biopolymer system for tissue sealing |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014532479A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-12-08 | メドトロニック・ゾーメド・インコーポレーテッド | スプレーデリバリシステム |
| JP2014532477A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-12-08 | メドトロニック・ゾーメド・インコーポレーテッド | マルチオリフィススプレーヘッド |
| JP2018520229A (ja) * | 2015-06-11 | 2018-07-26 | メドトロニック・ゾーメド・インコーポレーテッド | 放射線殺菌後の有用な多糖 |
| JP2021517829A (ja) * | 2018-01-12 | 2021-07-29 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． | 止血を達成するための粉末 |
| US11701448B2 (en) | 2018-01-12 | 2023-07-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Powder for achieving hemostasis |
| JP7317839B2 (ja) | 2018-01-12 | 2023-07-31 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド | 止血を達成するための粉末 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102883715B (zh) | 2014-11-12 |
| CN102883715A (zh) | 2013-01-16 |
| EP2296637A1 (en) | 2011-03-23 |
| AU2009240513A1 (en) | 2009-10-29 |
| CA2721938C (en) | 2016-08-09 |
| AU2009240513B2 (en) | 2015-03-26 |
| US8530632B2 (en) | 2013-09-10 |
| CA2721938A1 (en) | 2009-10-29 |
| EP2296637B1 (en) | 2014-04-02 |
| WO2009132228A1 (en) | 2009-10-29 |
| US20090291912A1 (en) | 2009-11-26 |
| JP5757861B2 (ja) | 2015-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5757861B2 (ja) | キトサン−含有保護用組成物 | |
| JP5833919B2 (ja) | キトサンと酸化多糖とに基づく保護用ゲル | |
| US10420794B2 (en) | Polysaccharide particle mixture | |
| AU2009240509B2 (en) | Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge | |
| JP5711113B2 (ja) | チオール化キトサンゲル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120423 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120423 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130927 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131001 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131227 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140110 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140131 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140303 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141017 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150217 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150312 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150402 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150522 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150602 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5757861 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |