JP2011513485A5

JP2011513485A5 -

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Publication number: JP2011513485A5
Application number: JP2010550697A
Authority: JP
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2014-05-22
Anticipated expiration: 2029-03-12

Description

発明の要約
我々は、驚くべきことに、特定の置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンがトルエンスルホン酸付加塩形態で特に安定であり、種々雑多なガレヌス(galenic)製剤の製造に特に有利であることを発見した。本発明は、それ故に固体形態の４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノントシル酸塩(“本発明の固体塩”)を提供する。特に、本発明は、４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノントシル酸塩結晶(“本発明の塩結晶”)を提供する。驚くべきことに、本発明の塩結晶は、ガレヌスおよび／または治療使用のために特に安定であり、好ましいことが判明した。本発明は、それ故に下記事項を提供する：
１.１乾燥結晶形態の本発明の塩結晶；
１.２針状形態の、本発明のまたは上記１.１の塩結晶；
１.３薄片形態の、本発明のまたは上記１.１の塩結晶(例えば、薄片または薄片断片)；１.４該塩結晶が単一の結晶形態であり、全ての他の形態がないか実質的になく、例えば、無定形形態がないかまたは実質的にない、例えば、１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、なお好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満である、本発明のまたは上記１.１〜１.２のいずれかの塩結晶；
１.５該塩結晶が単一の結晶形態であり、全ての他の形態がないか実質的になく、例えば、他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満である、本発明のまたは上記１.１〜１.４のいずれかの塩結晶；
１.６該塩結晶が単一の結晶形態であり、全ての他の形態がないか実質的になく、例えば、無定形および他の結晶形態が１０ｗｔ.％未満、好ましくは約５ｗｔ.％未満、より好ましくは約２ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約１ｗｔ.％未満、さらに好ましくは約０.１％未満、最も好ましくは約０.０１ｗｔ.％未満である、本発明のまたは上記１.１〜１.４のいずれかの塩結晶；
１.７該塩結晶が非溶媒和物または非水和物形態である、本発明のまたは上記１.１〜１.６のいずれかの塩結晶；
１.８該塩結晶が非溶媒和物および非水和物形態である、本発明のまたは上記１.１〜１.７のいずれかの塩結晶；
１.９該塩結晶が、以下に記載する２−シータ値から選択される少なくとも２個の２−シータ値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、本発明のまたは上記１.１〜１.８のいずれかの塩結晶(“結晶形態Ａ”)：

形態Ｂの塩結晶は、次のＸＲＰＤを有する：塩結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを図９に示す。表５は、より重要な２θ角、ｄ間隙および相対的強度のリストを示す。
表５

Claims

４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩結晶。
全ての他の形態がないまたは実質的にない、ここで、すべての他の形態が実質的にないは他の形態が１０ｗｔ．％未満である、請求項１に記載の塩結晶。
非溶媒和物かつ非水和物結晶形態である、請求項１に記載の塩結晶。
下記表から選択される少なくとも２個の２−シータ値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩結晶（ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める）：
下記表に示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩結晶（ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める）：
下記表４
または図７、図７Ａまたは図７Ｂに示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１から５のいずれかに記載の塩結晶（ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める）。
図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンまたは熱重量分析プロファイルを示す、請求項１に記載の塩結晶。
下記表１
に示すフーリエ変換赤外線（Infared）分光分析バンドパターンを示す、請求項１に記載の塩結晶。
下記表５
または図９または図１０に示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の塩結晶(ここで、Ｘ線粉末回折データはニッケルフィルターと共に銅アノードで操作する回折計で集める)。
下記表から選択される少なくとも２個のＤ間隙値を含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４、５または６に記載の塩結晶：
請求項１に記載の塩結晶の製造方法であって：
ａ）４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン遊離塩基とｐ−トルエンスルホン酸を溶媒の存在下で反応させるか；または
ｂ）４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノントルエンスルホン酸付加塩を溶媒に溶解させ；そして
ｃ）所望により工程（ａ）または（ｂ）から得られた溶液または混合物を０〜２５℃に冷却する
工程を含む、製造方法。
溶媒がＣ_１−４アルコール、アセトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ブタノン、ヘプタン、ヘキサン、水、トルエンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の製造方法。
溶媒が２−プロパノールである、請求項１１に記載の製造方法。
請求項１または５に記載の塩結晶を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
肥満、摂食障害、過食症（bulemia）、鬱病、不安、精神病、統合失調症、偏頭痛、強迫性障害、性的障害、鬱病、統合失調症、偏頭痛、注意欠損障害、注意欠損多動性障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会的恐怖症および胃腸管運動性の機能不全のような消化器障害からなる群から選択される障害の予防または処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
障害が睡眠障害または精神病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法に従い製造した塩結晶。