JP2011513310A - グリア成長因子2の所望の血漿レベルを達成するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法第119(e)条の下で、全体に参照により本明細書に具体的に組み入れられる2008年2月29日出願の米国特許仮出願第61/067,589号の優先権を主張する。
本発明は、患者の罹患している疾患または障害に基づいて決定された所望の治療濃度域の範囲内に収まる血清GGF2レベルを達成するように、それを必要とする患者にグリア成長因子2(GGF2)を投与することに関連する。
ニューレグリン(NRG)およびNRG受容体は、神経、筋肉、上皮および他の組織での器官形成に関与する、細胞-細胞シグナル伝達に関する成長因子-受容体型チロシンキナーゼ系を含む(Lemke, Mol. Cell. Neurosci. 7: 247-262, 1996;Burden et al., Neuron 18: 847-855, 1997)。NRGファミリーは、上皮成長因子(EGF)様ドメイン、免疫グロブリン(Ig)ドメイン、および他の認識可能なドメインを含む多数のリガンドをコードする3つの遺伝子からなる。多数の分泌型アイソフォームおよび膜結合型アイソフォームは、このシグナル伝達系において、リガンドとして機能する。NRGの受容体は、全てEGF受容体(EGFR)ファミリーのメンバーであり、かつヒトにおいては各々HER1からHER4としても公知のEGFR(またはErbB1)、ErbB2、ErbB3、およびErbB4を含む(Meyer et al., Development 124: 3575-3586, 1997;Orr-Urtreger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1867-71, 1993;Marchionni et al., Nature 362: 312-8, 1993;Chen et al., J. Comp. Neurol. 349: 389-400, 1994;Corfas et al., Neuron 14: 103-115, 1995;Meyer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 1064-1068, 1994;およびPinkas-Kramarski et al., Oncogene 15: 2803-2815, 1997)。
本発明は、疾患または障害の処置において有効であると決定された目標治療濃度域の範囲内に収まる血清血漿GGF2レベルを達成するように、それを必要とする患者にGGF2を投与することに関連する。本発明に従って、GGF2は薬学的組成物において投与されてもよい。
本明細書に提示されるデータは、末梢神経のミエリン形成を促進するためには、例えば、血漿GGF2濃度またはGGF2用量等の治療濃度域を達成するように向けられた投与レジメを使用して、GGF2が哺乳動物に投与されなければならないことを実証した。
本明細書において使用される用語は、当業者に認識されかつ公知である意味を有するが、簡便性および完全性のため、特定の用語およびそれらの意味を以下に示す。
本発明において使用され得るMAPキナーゼ阻害因子の非限定的リストは、以下を含む:1 nMのIC50値でMKK1の活性をインビトロで強力に阻害し、かつしたがってMAPキナーゼERK1/2、p38キナーゼ、およびJNKのリン酸化および活性化、ならびにLPSで処置されたRaw264.7細胞におけるそれらの活性を阻害するアルクチゲニン(Arctigenin);MAPキナーゼ-キナーゼ(MAPK/ERKキナーゼまたはMEKとしても公知)によるMAPキナーゼのリン酸化を阻害するが、MAPキナーゼ自体を阻害しない、強力で、選択的かつ細胞透過性のMAPキナーゼ-キナーゼ阻害因子であるPD 98059。PD 98059誘導性の効果に関するIC50値は、多数のアッセイに関して1〜20μMの範囲内である。;組換えヒトp38において測定されるように、38 nMのKdで活性型キナーゼのATPポケット内に結合し、かつp38αアイソフォームおよびp38βアイソフォームを選択的に阻害する(p38α/SAPK2αおよびp38β2/SAPK2βに関するIC50値は、各々50 nMおよび100 nMである)、高度に選択的で、強力で、かつ細胞透過性のp38 MAPキナーゼの阻害因子であるSB202190;p38/SAPK2aおよびp38/SAPK2bに関して、各々50 nMおよび500 nMのIC50値を有する、高度に選択的でかつ細胞透過性のp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害因子であり、かつ10倍より高い濃度でホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ1(PDK1)も阻害する(IC50およそ3〜5μM)SB203580(Lck、GSK3bおよびAkt/PKBに対して100〜500倍の選択性を提示する);各々180 nMおよび220 nMのIC50値を有する、MKE1およびMKE2の選択的阻害因子であるSL 327。これは、全身性投与後に、海馬LTPをインビトロで阻害し、かつインビボで脳に浸透し、ラットにおいて恐怖条件付けおよび学習を遮断し、かつマウスにおいて神経保護をもたらす。;c-Jun N末端キナーゼ(JNK)の選択的阻害因子であるSP600125。これは、競合的かつ可逆的にJNK1、2および3を阻害し(IC50=40〜90 nM)、かつERK2、p38bおよび広範な他のキナーゼに対してより低い阻害効能を有することが示されており、かつインビボで活性型であることが公知である;ならびにPD 98059より100倍より高い効能を有する、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼMEK-1およびMKE-2の選択的阻害因子であり、かつPKC、Raf、ERK、JNK、MEKK、MKK-3、MKK-4/SEK、MKK-6、Abl、Cdk2およびCdk4の弱い阻害因子であり、かつ細胞ベースのレポーターアッセイにおいてAP-1トランス活性化を阻害するU0126。
ニューレグリン、およびニューレグリン遺伝子によりコードされるEGF様ドメインを含むポリペプチドは、単位用量形態において、薬学的に許容される希釈剤、担体もしくは賦形剤とともに、患者または実験動物に投与されてもよい。患者もしくは実験動物にそのような組成物を投与する適切な製剤または組成物を提供するために、従来の薬学診療が利用され得る。例えば、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼投与、脳室内投与、嚢内投与、髄腔内投与、大槽内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、エアロゾル投与、経口投与、または局所(例えば、真皮を通過し、かつ血流に入ることが可能な製剤を保持している粘着性パッチを適用することによる)投与等の、任意の適切な投与経路が利用され得る。治療製剤は、液体溶液または懸濁液の形態であってもよい;経口投与に関して、製剤は錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい;かつ鼻腔内製剤に関して、製剤は粉剤、鼻ドロップ剤、またはエアロゾルの形態であってもよい。上記の任意の製剤は、徐放製剤中にあってもよい。
ミエリン鞘は、中枢神経系および末梢神経系において、多数の神経線維を被覆している。無傷のミエリン鞘の存在は、神経インパルスの軸索伝達を促進する。ミエリンに影響を及ぼす障害は神経伝達を妨げ、疾患症状は神経系のいかなる部分の欠損をも反映し得る。
心臓疾患は、心臓に影響を及ぼすいくつかの異なる疾患に関する、一般的な用語である。これは、米国を含む多数の工業先進国における主な死因である。以下の広範な心臓疾患のカテゴリーが、導入のために提示される。外因性心筋症は、主要な病態が心筋の外に存在する心筋症である。心筋症の最も一般的な原因は虚血であるため、大多数の心筋症は外因性である。内因性の心筋症は、同定可能な外因によるものではない心筋の衰弱に由来する。一方、循環器疾患とは、心臓自体および/または血管系、とりわけ心臓につながり、かつ心臓から出る静脈ならびに動脈に影響を及ぼす多数の特定の疾患を指す。疾患二形性に関する研究によって、循環器疾患を患っている女性は、通常、血管に影響を与える形態を患い、一方男性は、通常、心筋自体に影響を与える形態を患うことが示唆されている。循環器疾患の公知の原因、または関連付けられている原因には、糖尿病、高血圧、高ホモシステイン血症、および高コレステロール血症が含まれる。虚血性心臓疾患は、また別のカテゴリーの心臓自体の疾患であり、臓器への血液供給の減少が特徴的である。
脳卒中または脳血管障害(CVA)とは、脳に血液を供給する血管中の障害によって、迅速に発展する脳機能の損失を指すために使用される用語である。脳部分への血液供給が突然中断された場合に、または脳中の血管が破裂し、脳細胞周辺の空間に血液を溢流させた場合に、脳卒中が生じる。脳細胞が血液から酸素および栄養素をもはや受け取らない場合、または脳中へもしくは脳周辺での突然の出血がある場合、脳細胞は死滅する。脳卒中の症状には、とりわけ身体の片側の突然の無感覚もしくは脱力感;突然の錯乱状態、もしくは発話困難、もしくは言語理解困難;突然の片方もしくは両方の眼における視力上の困難;突然の歩行困難、眩暈、もしくは平衡感覚喪失もしくは協調感覚喪失;または公知の原因が不明の突然の重度頭痛が含まれる。脳に供給する血管の遮断による虚血性(例えば、血栓症または塞栓症により引き起こされる);脳中へのまたは脳周辺での出血に起因する出血性の、2つの形態の脳卒中が存在する。
本明細書に記載される各疾患の適用に関して、血清血漿GGF2レベルに関する目標治療濃度域が確立される。本明細書に記載される実験結果に従い、GGF2が脱髄に関連する神経障害を患う哺乳動物に投与される場合、血漿GGF2濃度の、狭い目標治療濃度域を達成し、かつ維持する投与レジメにおいて、GGF2が投与されなければならない。本明細書において開示されるように、それを必要とする対象において、ミエリン形成の誘導に関する治療効力に必要とされる血清血漿GGF2レベルを達成するために、GGF2の正確な投与が必要である。
抗体
免疫蛍光解析に関して、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)に対するモノクローナル抗体(SM194)(Sternberger monoclonals)を、1:500の希釈で使用した。ウェスタンブロット解析に関して、活性型erbB2(p-Neu/Tyr 1248)、erbB2およびerbB3に対するポリクローナル抗体を全てSanta Cruzから得て、1:1000の希釈で使用した。リン酸化Aktに対するモノクローナル抗体、およびリン酸化MAPKに対するポリクローナル抗体をCell Signalingから購入し、各々1:1000および1:500の希釈で使用した。AktおよびMAPK(Promega)に対するポリクローナル抗体を、各々1:1000および1:5000の希釈で使用した。
組換えヒトグリア成長因子II(rhGGF-II、II型Nrg1)を、Acorda Therapeutics, Inc.から得た。組換えヒト感覚および運動神経由来因子(rhSMDF、III型Nrg1)を、R&D Systemsから購入した。本研究において、rhGGF-IIおよびrhSMDFは単に、各々GGF(またはGGF2)およびSMDFと称される。GGFは、EGFドメインおよびIg様ドメインを含むN末端の419アミノ酸残基であった。したがって、GGFは、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを欠如する可溶性タンパク質である。
以前に記載されるように(Brockes et al., Brain Res. 1979; 165: 105-118)、新生仔ラット(1〜2日齢)の坐骨神経から、シュワン細胞を調製した。ルーチンの培養に関して、EGFドメインニューレグリン-1(R&D Systems)(10 ng/ml)およびフォルスコリン(2μM)を添加した10%ウシ胎児血清(FBS)を含むダルベッコ修飾イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle’s medium)(DMEM)中で、シュワン細胞を増殖させた。本文中に記載される全ての実験において、継代数2〜4の細胞を使用した。
以前に記載されるように(Eldridge et al., J Cell Biol. 1987; 105(2): 1023-34)、胎生期14.5日のラット胚から分離DRGを調製し、コラーゲン(1型ラット尾コラーゲン)で被覆された12 mmガラスカバースリップ上に、1.25 DRG/カバースリップの密度で播種した。5〜6時間後、B27(GIBCO)、20%グルコース、NGF(50 ng/ml)および5-フルオロデオキシウリジン(FUdR、10μM)を添加した神経細胞培養用基礎(neurobasal)培地(Cellgro)で培養物を満たし、増殖中の非神経細胞を除去するため、培地中でさらに2〜3日間にわたって維持した。続いて、FUdRを含まない新鮮な培地に培養物を交換し、DRGの軸索がカバースリップの周辺部に達するまで維持した。軸索ネットワークが確立された後、100,000細胞/カバースリップの密度で、シュワン細胞を神経細胞上に播種した。4〜5日後、10%熱不活化されたFBS、20%グルコース、NGF(50 ng/ml)およびアスコルビン酸(50μg/ml)を添加した最小必須培地(MEM)である、ミエリン形成用培地(myelinating medium)に、培養物を交換した。10〜11日後、MBPに関する免疫染色によりミエリン形成を評価した。
以前に記載されるように、生後1〜2日のラットから分離SCGを調製し、コラーゲンで被覆された12 mmガラスカバースリップ上に0.8 SCG/カバースリップの密度で播種した。翌日、B27(GIBCO)、20%グルコース、NGF(50 ng/ml)および5-フルオロデオキシウリジン(FUdR、10μM)を添加した神経細胞培養用基礎培地で培養物を満たし、増殖中の非神経細胞を除去するために、培地中でさらに2〜3日間にわたって維持した。FUdRを含まない新鮮な培地に培養物を交換し、軸索がカバースリップの周辺部に達するまで維持した。シュワン細胞を神経細胞上に播種し、シュワン細胞が軸索に集合するまで(約7〜10日間)、補充物質を含む神経細胞培養用基礎培地中で維持した。DRG-シュワン細胞の共培養物に関して記載されるように、培養物をミエリン形成用培地中に置くことによってミエリン形成を開始させた。40日後、MBP免疫染色によりミエリン形成を評価した。
細胞溶解物を調製するため、60 mmプレート上で90〜95%コンフルエントのラットシュワン細胞または共培養物を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で2回洗浄し、続いて300μlの氷冷溶解緩衝液(50 mM Tris HCl pH7.4、1%NP-40、0.25%デオキシコール酸ナトリウム、150 mM NaCl、1 mM EGTA、10μg/mlロイペプチン、2μg/mlアプロチニン、1 mM PMSFおよび0.5 mMオルトバナジン酸ナトリウム)中に溶解させた。14,000 rpmで15分間にわたる冷却での遠心分離によって溶解物を清浄し、製造者の仕様書(Bio-Rad:Hercules, CA)に従って、上清のタンパク質濃度を決定した。ウェスタンブロット解析に関しては、50〜70μgのシュワン細胞溶解物を10% SDS-ポリアクリルアミドゲル上でサイズ分画し、PVDF膜上に移した。5%ミルク中でブロッキングした後、ブロッキング溶液中に調製された適切な一次抗体と共に膜をインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体と共にインキュベートした後、増強化学発光法によって、タンパク質のバンドを可視化した。免疫沈降に関しては、500μgのシュワン細胞溶解物を、0.6μgの一次抗体と共に4℃で3時間にわたってインキュベートし、その後50μlのセファロースAビーズと共に1時間にわたってインキュベートした。溶解緩衝液中でビーズを5回洗浄し、ビーズに結合したタンパク質をSDS-ポリアクリルアミドゲル上で分画し、ウェスタンブロット解析に供した。
DRG-シュワン細胞またはSCG-シュワン細胞の培養物を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中でリンスし、4%パラホルムアルデヒド中で20分間にわたって固定した。PBSで洗浄した後、氷冷メタノール中で試料を25分間にわたって透過処理し、続いて室温で1時間にわたってブロッキング溶液(5%正常ヤギ血清+0.3%Triton X)中でインキュベートした。続いてこれを、ブロッキング溶液中に調製された一次抗体と共に、一晩にわたってインキュベートした。PBSで洗浄した後、Alexa-488結合ヤギ抗マウス二次抗体と共に、45分間にわたって試料をインキュベートした。細胞の核を、DAPIによる染色によって可視化した。
統計学的解析
SASプログラミングソフトウェアを使用して、95%の有意水準で一元配置分散分析を遂行した。
ミエリン形成に対するGGF2の阻害機能は、MAPK活性化により媒介されている。初期の研究によって、シュワン細胞-神経細胞の共培養物に添加される場合、Nrg1 II型(GGF2)はミエリン形成を阻害することが示されている。PI3キナーゼ経路の活性化はミエリン形成を促進し、シュワン細胞のミエリン化状態は、PI3キナーゼ経路とRas/Raf/MAPK経路との均衡によって決定されるという知見が導かれたが(Ogata et al., J Neurosci 2004; 24: 6724-32)、Ras/Raf/MAPK経路の活性化は、シュワン細胞におけるミエリン関連遺伝子発現を阻害することも報告されている。本発明者らは、GGF2がMAPKの活性化を介して作用し、ミエリン形成を阻害する場合、GGF2誘導性のMAPK活性化の阻害は、ミエリン形成に対する阻害効果を逆転させるであろうと予測した。ミエリン形成に対するGGF2の阻害効果が、シュワン細胞における強固なMAPKの活性化を誘導するその能力によるものであり得るという可能性を評価するために、本発明者らは、シュワン細胞が後根神経節(DRG)神経細胞と共培養され、かつ培養培地中にアスコルビン酸を添加することにより関連軸索のミエリン形成を誘導する、よく確立されたインビトロミエリン形成培養システムを使用した。まず、共培養物中でMAPKの活性化に対するGGF2の効果を決定するために、初代シュワン細胞をDRG神経細胞上に播種し、軸索を増殖させた。培養物が増殖を停止した時点で、0.6 nMのGGF2を用いて共培養物を刺激した。20分後、細胞溶解物を調製し、ウェスタンブロット解析によってMAPKの活性化を決定した。対照の共培養物中では、低レベルの活性型MAPKが存在した。図1に示されるように、GGF2での処置によって、MAPK活性化のレベルがさらに増加した。MAPKキナーゼの薬理学的阻害剤であるU0126での処置によって、GGF2誘導性のMAPK活性化が遮断され得るかどうかを決定するため、GGF2刺激に先立ち、漸増濃度のU0126(0.5μM、1μM、3μM、および10μM)で30分間にわたり共培養物を事前処置し、これらの濃度を培養培地中で維持した。GGF2処置の非存在下において、対照培養物を阻害剤で処置した。リン酸化MAPKレベルの段階的な低下によって示されるように、対照および実験培養物の双方において、U0126媒介性のMAPK阻害は濃度依存的であった。GGF2および1μM濃度のU0126で処置された培養物中では、活性化のレベルが基底レベルにまで低下し、一方10μMのU0126では、共培養物中のMAPKの活性化は完全に消滅した。GGF2誘導性のPI3キナーゼ活性化に対して、U0126はいかなる影響も有しなかった。
MAPK活性化のレベルは、漸増濃度のGGF2で処置されたシュワン細胞において安定に増加したが、本発明者らは、0.01μMを下回る低濃度では、Akt活性化のレベルは基底レベルを上回り有意に増加したが、いかなる検出可能なレベルのMAPKの活性化も見られなかったことを観察した。シュワン細胞のミエリン化状態が、Akt活性化とMAPK活性化との均衡によって決定される場合、本発明者らは、これらの濃度でのMAPK活性の非存在下におけるAkt活性化の増加が、ミエリン形成に対する正の効果と相関するかどうかを評価することを探求した。この可能性を調査するために、ミエリン形成を開始する時点で、0.0005〜0.03 nMまでの範囲の濃度のGGF2で共培養物を処置した。後に培養物を固定し、MBPに関して免疫染色した。本知見に基づいて予測されたように、未処置の対照培養物と比較して、0.0005〜0.01 nMまでの範囲の低用量のGGF2で処置された培養物において、ミエリン形成レベルの増加が見られた。定量された場合、結果は、ミエリン区分の数における用量依存的な増加が存在することを実証した(図2):対照レベルと比較して、0.0005 nM、0.001 nM、および0.01 nMのGGF2で、各々1.9倍、2.7倍、および3.5倍のミエリン形成の増加。0.03 nMでは、対照培養物に近接するか、またはわずかに対照培養物を下回るミエリン形成レベルの劇的な低下が見られた。後に続くGGF2量の増加によって、さらなるミエリン形成の低下がもたらされた。GGF2応答性のミエリン形成は、0.6 nMのGGF2で完全に阻害された。この濃度は、図1に示されるように、共培養物における活性型MAPKの出現に対応する。これらの結果は、GGF2が、ミエリン形成の際に、一方でミエリン形成を促進しかつ他方で阻害するといった、二元的な役割を果たすこと、および2つの対立する機能は、シュワン細胞に提示されるGGF2の用量によって決定されることを示唆している。
GGF2の対立する機能をさらに調査するために、さらなる実験を遂行した。以前の研究は、Ras/Raf/ErkおよびPI3キナーゼを、各々ミエリン形成の負の調節因子および正の調節因子に関連付け、二者間の均衡が、シュワン細胞のミエリン化状態と相関することを示唆している。GGF2により誘導される経路の活性化状態をさらに明示するために、1 nMの可溶性GGF2タンパク質で共培養物を処置した。本発明者らは、この濃度で、GGF2が効果的にミエリン形成を阻害したことを決定した。GGF2処置に続き30分後に細胞溶解物を調製し、ウェスタンブロット解析によってリン酸化タンパク質の存在を決定した(図3A)。1 nMで(図3A、囲みレーン)、GGF2は、基底レベルを上回ってAktの活性化を増加させた。この濃度でGGF2処置された培養物においても、Erk活性化の増加を観察した。0.6 nMもの低濃度のGGF2が、GGF2処置された培養物におけるErk活性化に関して十分であることが示された。
本明細書において提示される結果を裏付け、かつ拡張し、GGF2の対立する機能をさらに評価するために、本発明者らは、シュワン細胞において、Ras/Raf/ErkおよびPI3キナーゼ活性化に対するGGF2の濃度依存的な効果を評価した。0.0003〜10 nMの範囲の様々な濃度のGGF2で細胞を処置し、ウェスタンブロット解析によって、Erk活性化およびAkt活性化のレベルを決定した。活性化レベルの画像および相対的増加は、図4Aおよび4B中に提示される。活性型Aktのレベルは、試験された最低用量の時から安定に増加したが、Erk活性化にはより高い濃度のGGF2を必要とした。結果として、低濃度での2つの経路の差次的な活性化によって、AktがGGF2に応答して活性化される主要な経路であった、狭い用量濃度域(0.003〜0.01 nM、図4B中の囲み)が生成された。次に、ミエリン形成に対する様々な用量のGGF2の効果を、共培養システムにおいて決定した。GGF2は、低い濃度域で用量依存的な前ミエリン形成効果(promyelinating effect)を誘発した:対照培養物と比較して、0.0005 nM、0.001 nM、0.003 nMおよび0.01 nMのGGF2で、各々1.5倍、2.3倍、2.2倍、および2.8倍のミエリン形成の増加(図4C)。さらに濃度が増加するにつれて、GGF2は、Erk活性化の出現と一致してミエリン形成を阻害し始めた。GGF2の前ミエリン形成効果(promyelinating effect)はまた、低用量のGGF2が変異軸索上のミエリン形成欠損を回復させるCRD-Nrg1+/−共培養物中においても実証された(図4D)。
濃度により決定される二肢選択:
末梢神経系(PNS)において、GGF2は、シュワン細胞損傷応答に関連するNrg1アイソフォームと考えられている。ミエリン化シュワン細胞におけるGGF3-β3のインビボ異所発現は、細胞増殖を刺激し、かつ脱髄を誘導する(Huijbregts et al. J Neurosci 2003; 23: 7269-80)。さらに、シュワン細胞-DRG神経細胞の共培養物への高濃度のGGF2(例えば、0.25 nMのGGF2を超える濃度等)の添加は、ミエリン形成を阻害することが示されている(Zanazzi et al. J Cell Biol 2001; 152: 1289-99)。したがって、本研究の驚くべき結果は、GGF2が、低濃度でミエリン形成促進効果を提示するという発見であった。しかしながら、前ミエリン形成効果は低濃度範囲に限定され、かつこの範囲からのGGF2濃度の増加は、以前に記載されるようにミエリン形成の阻害をもたらす。可溶性GGF2が、細胞に提示される量のみに基づいて、同一の細胞状況下で2つの対立する生物学的機能を誘導し得るということを実証しているため、これは興味深い知見である。これは、GGF2の閾値レベルが、ミエリン形成の際の前ミエリン形成および阻害機能を決定することも示唆している。本研究において初めて実証されたように、これは、下流のシグナル伝達エフェクター受容体の、濃度依存的な差次的活性化によって説明され得る。より具体的には、本データは、GGF2の前ミエリン形成機能はAktを優先的に活性化する濃度で観察され、一方活性型Aktレベルの持続的な増加にもかかわらず、より高濃度での阻害的役割への遷移は、Erk活性化の出現と一致することを示す。この結果はまた、PI3キナーゼとRas/Raf/Erk活性化との均衡が、シュワン細胞におけるミエリン化状態の決定において重要であるという、以前の見解(Ogata et al. J Neurosci 2004; 24: 6724-32)を支持する。しかしながら、今回の知見は、Ras/Raf/Erk経路の活性化が、ミエリン形成の負の調節因子として機能するという直接的証拠を提供する。
シュワン細胞における恒常的に活性型のMek1の発現は、フォルスコリン誘導性のミエリン遺伝子発現を遮断するが、ドミナントネガティブ型Rasが、Nrg1によって誘導されるミエリン遺伝子の下方調節を遮断するという研究によって、ミエリン形成に対するRas/Raf/Erk経路の阻害的役割は、以前に示唆されている。しかしながら、ミエリン形成に対するその直接的な効果は、今回の結果以前には解明されていなかった。本明細書において実証されるように、閾値濃度を上回って使用される場合、GGF2は共培養物中でミエリン形成を阻害する。本発明者らは、本明細書において、Mek1/Erk1活性化の阻害は、GGF2処置された共培養物中でのミエリン形成を回復させることを示し、これは、GGF2の阻害的役割が、そのRas/Raf/Erk1活性化によって媒介されていたことを実証している。Mek1/Erkの活性化がミエリン形成を阻害するメカニズムは、不明確である。以前に記載されるように、可能性のあるメカニズムは、ミエリン遺伝子発現の抑制を含む。この示唆を支持して、本データは、U0126処置された培養物におけるミエリン形成の増加には、P0発現の増加が伴ったことを解明した。また、Mek1/Erk経路が、ミエリン形成またはシュワン細胞の分化に関与する転写因子の発現を調節し得ることもありうる。近年、シュワン細胞におけるc-Junの異所発現が、ミエリン形成を阻害することが示され、したがって、c-Junは、ミエリンプログラムの負の調節因子として機能することが示唆されている。本発明者らは、ミエリン形成を阻害するGGF2処置にはc-Junの誘導が伴い、かつさらにNrg1-誘導性のMek1/Erk1活性の阻害は、c-Junの発現を遮断することを決定したため、本知見はこの結論と一致している。この結果は、ミエリン形成に対するMek1/Erk1の阻害的な機能は、c-Junの誘導によって部分的に媒介されていることを示唆する。
ミエリン化グリア細胞の移植によって損傷神経を回復させる可能性に関して、実験的移植によって圧倒的な証拠が提供されている。シュワン細胞は、培養物中で容易に増大され、PNSのみならずCNSにおいても、脱髄化損傷部位での再ミエリン化および神経伝達の回復を促進する自家移植の可能性を提供するため、そのような治療に関する良好な候補である。しかしながら、成体の再生軸索上でのシュワン細胞の再ミエリン化は、往々にして不完全であり、正常な神経と比較して、より薄いミエリン鞘およびより短い節間部の形成がもたらされる。したがって、GGF2の前ミエリン形成機能について、およびGGF2用量レベルによる不慮のミエリン形成妨害を回避できることについての今回の実証は有意であり、なぜならばそれは、脱髄疾患の処置、ならびに神経損傷後のミエリン再構築に関する治療ストラテジーを提供するためである。
本明細書において記述される全ての刊行物および特許出願は、各々の独立した刊行物または特許出願が、具体的にかつ個別に参照により組み入れられることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (28)
- 対象におけるグリア成長因子2(GGF2)の投与に続くシュワン細胞ミエリン化の阻害を回避するための方法であって、
神経細胞のミエリン形成を必要とする対象を提供する段階;
薬学的に許容される担体においてGGF2を提供する段階;
対象にGGF2を投与する段階;および
GGF2の量がシュワン細胞ミエリン化を阻害する量より少ない量であると決定する段階
を含む方法。 - GGF2が、静脈内、くも膜下腔内、または局所的に投与される、請求項1記載の方法。
- 決定段階が、GGF2の最大規範値より少ない量を投与することを含む、請求項1記載の方法。
- GGF2の最大規範値が、約0.01 nMの血漿GGF2レベルである、請求項3記載の方法。
- GGF2の最大規範値が、体重1kg当たり約500 ngのGGF2である、請求項3記載の方法。
- 決定段階が、投与段階に続いてc-Junのレベルを決定することを含む、請求項1記載の方法。
- c-Junのレベルが増加している場合に、最初に投与した量と比較して減少させた量のGGF2を対象に投与する段階をさらに含む、請求項6記載の方法。
- c-Junのレベルが、細胞内液、血漿、血清、および脳脊髄液からなる群より選択される体液において決定される、請求項6記載の方法。
- 決定段階が、Mek1/Erk経路の活性化を誘導するGGF2量を基準として、GGF2の量を決定することを含む、請求項1記載の方法。
- 決定段階が、リン酸化Erkの検出によって、GGF2の量がMek1/Erk経路の活性化を誘導する量を下回る量であると決定することを含み、シュワン細胞ミエリン化の阻害に関連する閾値レベルが、Mek1/Erk経路を活性化するのに十分なGGF2量である、請求項9記載の方法。
- 決定段階が、GGF2の量がPI3キナーゼ経路に対して十分な量であると決定することをさらに含む、請求項9記載の方法。
- PI3キナーゼ経路の活性化が、リン酸化Aktを検出することにより評価される、請求項11記載の方法。
- Mek1/Erk経路の活性化が誘導された場合に、Mek1/Erk経路を阻害するのに十分な量で、Mek1/Erk経路阻害因子の一定量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項9記載の方法。
- ミエリン形成レベルの低下に関連する疾患または障害を患う患者において、ミエリン形成を促進するための方法であって、該方法が、
ミエリン形成レベルの低下に関連する疾患または障害を患う患者を選択する段階;
グリア成長因子2(GGF2)を、体重1kg当たり約500 ngのGGF2量で患者に投与する段階
を含み、
それによってミエリン形成が促進される、方法。 - GGF2の量が、体重1kg当たり500 ngのGGF2である、請求項14記載の方法。
- 投与段階が、約0.01 nMの血漿GGF2レベルを誘発する、請求項14記載の方法。
- ミエリン形成レベルの低下に関連する疾患または障害を患う患者において、ミエリン形成を促進するための方法であって、
ミエリン形成レベルの低下に関連する疾患または障害を患う患者を選択する段階;および
グリア成長因子2(GGF2)を、約0.01 nMの血漿GGF2レベルを達成する量で患者に投与する段階
を含む方法。 - GGF2が、0.01 nM GGF2の血清血漿GGF2レベルを達成するように患者に投与される、請求項17記載の方法。
- ミエリン形成を促進するためにGGF2を使用する場合に、GGF2の治療用量範囲を拡大させるための方法であって、該方法が、
ミエリン形成レベルの低下に関連する疾患または障害を有する対象を選択する段階;
GGF2とMek1/Erk経路阻害因子とを患者に投与する段階
を含み、
それによって、GGF2媒介性のミエリン形成が、Mek1/Erk経路阻害因子の投与の非存在下において生じることになる場合と比べてより高い用量のGGF2で生じる、方法。 - 投与段階が、約0.01 nMを上回る血漿GGF2レベルを誘発するGGF2量を投与することを含む、請求項19記載の方法。
- 投与段階が、0.01 nMを上回る血漿GGF2レベルを誘発するGGF2量を投与することを含む、請求項20記載の方法。
- 投与段階が、体重1kg当たり約500 ngのGGF2より多いGGF2量を投与することを含む、請求項19記載の方法。
- 投与段階が、体重1kg当たり500 ngのGGF2より多いGGF2量を投与することを含む、請求項22記載の方法。
- GGF2治療を受けている対象を提供する段階;および
対象においてc-Junタンパク質のレベルを測定する段階であって、それによって、ベースラインc-Junレベルと比較したc-Junの増加により、GGF2の量が、ミエリン形成を促進するための治療効力の最大閾値付近であると示される、段階
を含む、GGF2の量がミエリン形成を促進するための治療的有効量であるかどうかを決定するための方法。 - c-Junレベルがベースラインc-Junレベルと比較して増加している場合に、対象に投与するGGF2の量を減少させる段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
- c-Junレベルがベースラインc-Junレベルのままである場合に、対象に投与するGGF2の量を維持する段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
- GGF2またはEGFLドメインおよびMek1/Erk経路阻害因子を含む、薬学的組成物。
- ミエリン形成レベルの低下に関連する疾患または障害を患う患者の処置における使用のための、請求項27記載の薬学的組成物。
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