JP2011512373A - ウイルス性疾患および/または癌腫の予防および/または治療のためのsgk1阻害剤 - Google Patents
ウイルス性疾患および/または癌腫の予防および/または治療のためのsgk1阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式I、IaおよびIbの化合物、ならびにその薬学的に使用可能な互変異性体、塩、立体異性体およびエナンチオマー(そのすべての比率での混合物を含む)に関する。本発明はさらにまた、ウイルス性疾患および/または癌腫の予防および/または治療のための、式IIの化合物[式中、R1、R2はそれぞれ、互いに独立して、H、CHOまたはアセチルを表し、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11はそれぞれ、互いに独立して、H、A、OSO2A、Hal、NO2、OR12、N(R12)2、CN、O−COA、−[C(R12)2]nCOOR12、O−[C(R12)2]oCOOR12、SO3H、−[C(R12)2]nAr、−CO−Ar、O−[C(R12)2]nAr、−[C(R12)2]nHet、−[C(R12)2]nC≡CH、O−[C(R12)2]nC≡CH、−[C(R12)2]nCON(R12)2、−[C(R12)2]nCONR12N(R12)2、O−[C(R12)2]nCON(R12)2、O−[C(R12)2]oCO−NR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、N(SO2A)2、COR12、S(O)mAr、SO2NR12またはS(O)mAを表し、R3およびR4は一緒になって、CH=CH−CH=CHも表し、R3およびR4、R7およびR8またはR8およびR9は一緒になって、3、4または5個のC原子を有するアルキレンも表し、ここで、1個または2個のCH2基は、酸素で置き換えられていてもよく、Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキルを表し、1〜7個のH原子は、Fで置き換えられていてもよく、または3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが非置換であるか、またはHal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、フェニル、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、−[C(R12)2]n−COOR12および/または−O[C(R12)2]oCOOR12で一置換、二置換もしくは三置換されており、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2NR12、S(O)mA、=S、=NR12および/または=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてもよく、R12は、HまたはAを表し、Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、mは、0、1または2を表し、nは、0、1、2または3を表し、oは、1、2または3を表す]、ならびにそれらの薬学的に使用可能な互変異性体、塩、立体異性体およびエナンチオマー(そのすべての比率での混合物を含む)に関する。
Description
R1、R2はそれぞれ、互いに独立して、H、CHOまたはアセチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7、
R8、R9、R10、R11はそれぞれ、互いに独立して、
H、A、OSO2A、Hal、NO2、OR12、N(R12)2、CN、O−COA、−[C(R12)2]nCOOR12、O−[C(R12)2]0COOR12、SO3H、−[C(R12)2]nAr、−CO−Ar、O−[C(R12)2]nAr、−[C(R12)2]nHet、−[C(R12)2]nC≡CH、O−[C(R12)2]nC≡CH、−[C(R12)2]nCON(R12)2、−[C(R12)2]nCONR12N(R12)2、O−[C(R12)2]nCON(R12)2、O−[C(R12)2]0CONR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、N(SO2A)2、COR12、S(O)mAr、SO2NR12またはS(O)mAを表し、
R3およびR4は一緒になって、CH=CH−CH=CHも表し、
R3およびR4、R7およびR8
またはR8およびR9は一緒になって、3、4または5個のC原子を有するアルキレンも表し、
ここで、1個または2個のCH2基は、酸素で置き換えられていてもよく、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキルを表し、1〜7個のH原子は、Fで置き換えられていてもよく、
または3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが非置換であるか、またはHal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、フェニル、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、−[C(R12)2]n−COOR12および/または−O[C(R12)2]o−COOR12で一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2NR12、S(O)mA、=S、=NR12および/または=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R12は、HまたはAを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2または3を表し、
oは、1、2または3を表す]、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な互変異性体、塩、立体異性体およびエナンチオマー(そのすべての比率での混合物を含む)に関する。
I.N’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾ−ヒドラジド(EMD638683)
70.0gのN’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−2−エチル−4−メトキシ−3−メチルベンゾ−ヒドラジド(A1)を、350mlのジクロロメタン中に懸濁させる。次いで、105mlの三臭化ホウ素を滴下する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。続いて、得られた溶液を1リットルの氷水中に注意深くデカンテーションする。水相を500mlの酢酸エチルで2回抽出する。次いで、合わせた有機相を300mlの水で1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いてろ過する。ろ液を真空中で濃縮する。次いで、得られた残渣を、活性炭を使用して500mlのアセトニトリルから再結晶し、32.2gの表題化合物を、融点187.4℃(MS:365(MH+)、TLC:Rf=0.29(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4、体積部)を有する無色固体として得る。
Ia.N’−[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾヒドラジド
a)ラセミ体のクロマトグラフ分割(図示せず):
500mgの例1(EMD638683)を、4回に分けて、5mlの2−プロパノールおよび5mlのn−ヘプタンに、いずれの場合にも高温で溶かす。続いて、この溶液を、2連続のChiralpak AD(5×20cm)クロマトグラフィーカラム(Daicel)上で、溶媒混合物n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1、体積部;0.8ml/分)を用いてクロマトグラフィーにかける(保持時間:6.11分)。合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾燥させ、245mgの表題化合物を、分析的および鏡像異性的に純粋な形で、融点202.3℃を有する無色固体として得る。MS:365(M+H+)、382(M+NH4 +);TLC:Rf=0.29(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4、体積部);[α]20 D=+30.4°(c=0.0201g/2mlのメタノール)。
b)A2から:
表題化合物は、化合物3に関して記載されているように、N’−[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾヒドラジド(A2)から同様にして調製される。
Ib.N’−[(R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾヒドラジド
a)ラセミ体のクロマトグラフ分割(図示せず):
500mgの例1(EMD638683)を、4回に分けて、5mlの2−プロパノールおよび5mlのn−ヘプタンに、いずれの場合にも高温で溶かす。続いて、この溶液を、2連続のChiralpak AD(5×20cm)クロマトグラフィーカラム(Daicel)上で、溶媒混合物n−ヘプタン/2−プロパノール(4:1、体積部;0.8ml/分)を用いてクロマトグラフィーにかける(保持時間:9.36分)。合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾燥させ、250mgの表題化合物を、融点203.7℃を有する無色固体として得る。MS:365(M+H+);TLC:Rf=0.29(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4、体積部);[α]20 D=−29.7°(c=0.0184g/2mlのメタノール)、エナンチオマー過剰率98.2%。
b)A3から:
45mgのN’−[(R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル−ベンゾヒドラジド(A3)を100mlのメタノールに溶かす。続いて、反応溶液をH−Cube(登録商標)(ThalesNano)中、10%Pd/C(55×4mmカートリッジ)上で水素添加する(流速:1ml/分、方式:フルH2、30℃、大気圧)。続いて、反応溶液を蒸発乾燥させ、分取用HPLC(Chromolith(登録商標)prep RP18e 100〜25mm、Merck;溶媒勾配:水/1〜50体積%のアセトニトリル)を用いて精製し、凍結乾燥後、非晶形無色の凍結乾燥物(lyophilisate)として、10mgの表題化合物を得る;MS:751.2(2M+Na+);TLC:Rf=0.31(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4、体積部)、エナンチオマー過剰率>50%。
A1.N’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−2−エチル−4−メトキシ−3−メチルベンゾヒドラジド
106.0gの3,5−ジフルオロフェニルヒドロキシアセトヒドラジド(B2)を820mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かす。104.9gの2−エチル−4−メトキシ−3−メチル安息香酸(B1)、153.9gのN−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(DAPECI)および42.8gのヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を続いて加える。上記に列挙した化合物を加えている間、反応混合物を氷浴中で冷却する。次いで、溶液を室温で24時間撹拌する。後処理については、反応混合物を3.5リットルの水で希釈する。得られた懸濁液を1時間撹拌し、続いてろ過分離し、追加の水で洗浄する。ろ過ケーキを2.5リットルのメタノールから再結晶し、129.0gの表題化合物を、融点197.1℃(MS:401(MNa+))を有する無色固体として得る。
A2.N’−[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾヒドラジド
表題化合物は、中間体A3に関して記載されているように、(S)−メチルオキサザボロリジン[(S)−Me−CBS]を使用し、同様にして調製される。
A3.N’−[(R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾヒドラジド
302mgのN’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾ−ヒドラジド(B3)を25mlのテトラヒドロフランに溶かす。この溶液を、17mlのテトラヒドロフラン中、49μlのボラン/ジメチルスルフィド複合体および55μlの(R)−メチルオキサザボロリジン[(R)−Me−CBS、トルエン中1〜1.5M)の溶液に、(−)78℃の温度で、5分間かけて滴下する。続いて、冷却浴を除去し、溶液を6時間撹拌し、その間反応溶液を室温に温める。次いで、100mlの水を加え、混合物を各回150mlの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、水、0.1M HClおよび飽和NaCl溶液の各40mlで洗浄し、NaSO4で乾燥し、吸引ろ過分離し、蒸発乾燥させる。残渣を分取用HPLC(溶媒勾配:水/1〜50体積%のアセトニトリル)を用いて精製し、63mgの表題化合物を、無色非晶形固体として得る。MS:932(2M+Na+);TLC:Rf=0.56(シクロヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4、体積部)。
B1.2−エチル−4−メトキシ−3−メチル安息香酸
20.0gの4−メトキシ−2,3−ジメチル安息香酸(C1)を、乾燥窒素雰囲気中で、1リットルのテトラヒドロフランに溶かし、続いて−78℃に冷却する。次いで、300mlのsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M)を滴下して、赤色溶液を得る。赤色溶液を−78℃でさらに1時間撹拌する。次いで、34.5mlのヨウ化メチルを加え、得られた懸濁液を冷却することなく1時間撹拌する。続いて、300mlの水を加え、酢酸エチルを使用して、溶液を各回300mlの酢酸エチルで2回抽出する。続いて、水相をろ過し、ろ液を氷浴中で冷却し、塩酸(3.0M)を加えることによってpH1に調節し、さらに30分間撹拌する。次いで、懸濁液をろ過し、水で洗浄する。ろ過ケーキを真空中、110℃で乾燥し、20.9gの表題化合物を、融点180℃(MS:195.2(MH+))を有する無色固体として得る。
B2.3,5−ジフルオロフェニルヒドロキシアセトヒドラジド
5.0gのメチル3,5−ジフルオロフェニルヒドロキシアセタート(C2)を45.0mlの2−プロパノールに溶かす。次いで、1.32mlのヒドラジン水和物を滴下し、反応混合物を還流下で18時間保つ。続いて、溶液を蒸発乾燥させ、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:酢酸エチル/0〜20.0体積%のメタノール)によって精製し、3.70gの表題化合物を、融点119.3℃(MS:202.8(MH+))を有する無色固体として得る。
B3.N’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチルベンゾ−ヒドラジド
172mgのN’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル−ベンゾヒドラジド(C3)を、乾燥窒素雰囲気下で、0.9mlのジメチルスルホキシドおよび28mlのジクロロメタンに溶かす。続いて、185mgのトリアセトキシペルヨージナン(Dess−Martin試薬)を加える。懸濁液を室温で1時間撹拌する。後処理については、100mlのジクロロメタンおよび30mlの0.5M Na2S2O3溶液を加える。続いて、有機相を50mlの飽和NaHCO3溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過分離し、蒸発乾燥させる。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出勾配:シクロヘキサン/0〜30体積%のメチルtert−ブチルエーテル)を用いて精製し、163mgの表題化合物を、非晶形固体として得る;MS:452.7(2M+H+);TLC:Rf=0.37(シクロヘキサン/酢酸エチル2:1、体積部)。
60.0gの2,3−ジメチル−4−メトキシベンズアルデヒド(D1)を1.20lのジメチルスルホキシドに溶かす。続いて、480mlの水中、131.5gのリン酸二水素ナトリウムおよび132.2gの亜塩素酸ナトリウムの溶液を滴下し、その間反応浴の温度を40℃未満に保つ。次いで、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌する。後処理については、懸濁液を2.0lの水で希釈し、さらに1時間撹拌する。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中100℃で乾燥し、65.0gの表題化合物を、融点214℃(MS:181.2(MH+))を有する無色固体として得る。
25.0gの3,5−ジフルオロフェニルヒドロキシ酢酸(D2)を325mlのメタノールに溶かす。続いて、3.9gのホウ酸を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで、得られた溶液を蒸発乾燥させる。残渣を、100mlの酢酸エチルおよび100mlの水を使用して抽出する。続いて、水相を各回50mlの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を真空中で蒸発乾燥させ、25.5gの表題化合物を粗生成物として得る。17mlの酢酸エチルおよび170mlのシクロヘキサンから再結晶することにより、融点61.8℃(MS201.9(M+))を有する純粋な化合物C2を23.5g得る。
化合物C3は、4−ベンジルオキシ−2−エチル−3−メチル安息香酸および中間体B2から出発して、A1に関して記載されている調製と同様にして合成される。
化合物D1は、ABCR GmbH & Co.KG.から購入した。
化合物D2は、Sigma−Aldrich Co.から購入した。
例に記載された本発明による化合物を、以下に記載されるアッセイを用いて試験し、それらがキナーゼ阻害作用を有することを見出した。さらなるアッセイが文献から知られており、当業者によって容易に実施され得る(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197;Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121;Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441;Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248;Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427;Nicosia et al., In Vitro 18:538-549を参照のこと)。
Claims (6)
- ウイルス性疾患および/または癌腫の予防および/または治療のための、式IIの化合物
R1、R2はそれぞれ、互いに独立して、H、CHOまたはアセチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7、
R8、R9、R10、R11はそれぞれ、互いに独立して、
H、A、OSO2A、Hal、NO2、OR12、N(R12)2、CN、O−COA、−[C(R12)2]nCOOR12、O−[C(R12)2]0COOR12、SO3H、−[C(R12)2]nAr、−CO−Ar、O−[C(R12)2]nAr、−[C(R12)2]nHet、−[C(R12)2]nC≡CH、O−[C(R12)2]nC≡CH、−[C(R12)2]nCON(R12)2、−[C(R12)2]nCONR12N(R12)2、O−[C(R12)2]nCON(R12)2、O−[C(R12)2]0CONR12N(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、N(SO2A)2、COR12、S(O)mAr、SO2NR12またはS(O)mAを表し、
R3およびR4は一緒になって、CH=CH−CH=CHも表し、
R3およびR4、R7およびR8
またはR8およびR9は一緒になって、3、4または5個のC原子を有するアルキレンも表し、
ここで、1個または2個のCH2基は、酸素で置き換えられていてもよく、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝もしくは分枝のアルキルを表し、1〜7個のH原子は、Fで置き換えられていてもよく、
または3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが非置換であるか、またはHal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、フェニル、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、−[C(R12)2]n−COOR12および/または−O[C(R12)2]o−COOR12で一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2NR12、S(O)mA、=S、=NR12および/または=O(カルボニル酸素)で一置換、二置換または三置換されていてもよく、
R12は、HまたはAを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2または3を表し、
oは、1、2または3を表す]、
ならびにそれらの薬学的に使用可能な互変異性体、塩、立体異性体およびエナンチオマー(そのすべての比率での混合物を含む)。 - N’−[2−ヒドロキシ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセチル]−4−ヒドロキシ−2−エチル−3−メチルベンゾヒドラジドおよびN’−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセチル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンゾヒドラジドから選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- ウイルス性疾患が、リンパ球性脈絡髄膜炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性心筋炎、AIDS、ヘルペス、乳頭腫およびウイルス性肺感染症の群から選択されることを特徴とする、請求項2または3に記載の化合物。
- 癌腫が、結腸癌、乳癌、胃癌および肺癌の群から選択されることを特徴とする、請求項2または3に記載の化合物。
- ウイルス性疾患および/または癌腫の予防および/または治療を目的とした薬剤を調製するための、前記請求項の一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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