JP2011512347A - エネルギー利用疾病の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
エネルギー利用疾病は、広範囲の疾病を包含し、例えば、恒常性の疾患、代謝病、糖質代謝機能不全及び食欲障害を含む。
健康な個体においては、血中グルコース濃度が、2つの膵臓ホルモン:インスリン(膵臓のβ細胞によって生産される)及びグルカゴン(膵臓のα細胞によって生産される)によって狭い範囲内に維持される。膵臓のβ細胞は、血中グルコース濃度の増加を感知し、インスリンの分泌によって応答する。インスリンは、身体の組織によるグルコース取り込みを促進し、それによって、血中グルコース濃度を生理的範囲に戻す。グルカゴンは、相互的に作用し、主として肝臓におけるグルコース生産を促進することによって、絶食条件下において血中グルコース濃度を増加させる。
近年、植物性生薬及びサプリメントの使用に高い関心が寄せられ、植物性製品に価値があり、確立された製剤及び治療を補うことができるという見解が、食料メーカー、ヘルスケア会社及び医療専門家に受け入れられつつある。現在、植物性食品添加剤及びサプリメントが広く用いられている。特に、天然甘味料において低炭水化物かつ低糖の食料代替物の需要に高い関心が寄せられている。また、ステビオールグリコシド(ステビア植物(ステビアレバウディアナ)の葉の甘味の要因である)は、天然甘味料としてコカコーラ社によって開発されている。
本発明の他の態様によれば、植物性食品添加剤を生産するプロセスであって、前記植物性食品添加剤のサンプル中のイミノ糖酸の存在若しくは不存在を検出するか又はイミノ糖酸の量を測定することによって前記植物性食品添加剤の品質をモニターするステップを具えるプロセスを提供する。
イミノ糖酸の例(左上のデオキシノジリマイシン、DNJ;左下のDMDP)及びこれらが由来したイミノ糖
定義及び一般設定
以下の用語は、ここで用いられて、別段の定めがなければ、その用語が当業界で有するよりも広い(又はより狭い)任意の意味に加えて、以下の意味を有するように意図される。
イミノ糖酸(ISA)は、環酸素を窒素で置換した糖酸の類似化合物である。イミノ糖は植物に広く分布しているが(Watson et al.(2001)Phytochemistry 56:265−295)、イミノ糖酸はあまり広く分布していない。
本発明のイミノ糖酸は、環構造原子上に少なくとも3個の遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有するピペリジンイミノ糖酸であってもよい。例示的ピペリジンイミノ糖酸は、ヒドロキシピペコリン酸である。特に好ましいヒドロキシピペコリン酸は、環構造原子上に少なくとも2個の(例えば3個)遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有する多価ピペコリン酸である。上述したもののN−酸誘導体、及び、1−デオキシノジリマイシンなどのピペリジンイミノ糖のN−酸誘導体も意図されている。
ここで、R1は存在しないか又はC1〜C6アルキルである;カルボキシル基の位置を環炭素から環窒素に移して、式(I)の化合物のN−酸類似化合物を生産してもよい;又はアシル(例えばO−アシル)誘導体又は1個以上の環水酸基が欠損している脱ヒドロキシル化された類似化合物;
であるか又は薬学的に許容可能なその塩又は誘導体である。
本発明のイミノ糖酸は、環構造原子上に少なくとも1個(好ましくは少なくとも2個又は3個)の遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有するピロリジンイミノ糖酸であってもよい。好ましいピロリジンイミノ糖酸はヒドロキシプロリンである。特に好ましいヒドロキシプロリンは、環構造原子上に少なくとも2個(例えば少なくとも3個)の遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有するポリヒドロキシプロリンである。上述したもののN−酸誘導体も意図されている。
本発明のイミノ糖酸は、環構造原子上に少なくとも2個(好ましくは少なくとも3個、4個又は5個)の遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有するピロリジジンイミノ糖酸であってもよい。
本発明のイミノ糖酸は、環構造原子上に少なくとも2個(好ましくは少なくとも3個、4個又は5個)の遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有するインドリジンイミノ糖酸であってもよい。
本発明のイミノ糖酸は、環構造原子上に少なくとも2個(好ましくは少なくとも3個)の遊離水酸基(又はヒドロキシアルキル基)を有するノルトロパンイミノ糖酸であってもよい。上述したもののN−酸誘導体も意図される。本発明による例示的ノルトロパンイミノ糖酸は、以下に示される構造を有する。
化合物P1及び化合物P2(カボチャ類でみられる)及び化合物P3などのイミノ環を開環することによって形成されるアミノ糖類酸も意図されている。そのような化合物は、イミノ糖酸の生物学的前駆物質であってもよい。
本発明のイミノ糖酸は、好ましくは、グルコシダーゼ活性を抑制しない(又は臨床的に意味がある程度までグルコシダーゼ活性を抑制しない)。いかなる理論によっても拘束されないことを意図するものであるが、本発明のイミノ糖酸は、インビボにおいて直接的に又は間接的に膵臓のβ細胞活性及び/又は再生を促進する可能性があると考えられる。従って、本発明の使用のための好ましいイミノ糖酸は、インビボにおいて直接的に又は間接的に膵臓のβ細胞活性及び/又は再生を促進し、インスリン応答を改善する。そのような実施形態において、(ギムネマ抽出物についてShanmugasundaram et al. (1990) Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin-dependent diabetes mellitus. J Ethnopharmacol. 1990 Oct; 30(3): 281-94)によって報告されているように)イミノ糖酸が膵臓β細胞の機能的再生を促進する可能性があるので、イミノ糖酸は、1型(又はインスリン依存性)糖尿病の治療に特別な用途が見いだされる。
本明細書に記載されているイミノ糖酸は、従来の方式で作ることができる。ヘテロ芳香族化合物環構造を作る方法は、当業界において周知である。特に、合成方法は、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1 (Eds.: AR Katritzky, CW Rees), Pergamon Press, Oxford, 1984 and Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 The Structure, Reactions, Synthesis, and Uses of Heterocyclic Compounds, Alan R. Katritzky (Editor), Charles W. Rees (Editor), E.F.V. Scriven (Editor), Pergamon Pr, June 1996」において検討されている。対象化合物の合成を助ける他の一般的な資料には、「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley-lnterscience; 5th edition (January 15, 2001)」が含まれる。本発明の使用のためのイミノ糖酸を生産するいくつかの例示的合成機構を以下に示す。
Synthesis of 2S-carboxy-3R,4R,5S-trihydroxypiperidine, a naturally occurring inhibitor of β -D-glucuronidase. Bernotas, Ronald C; Ganem, Bruce. Dep. Chem., Cornell Univ., Ithaca, NY, USA. Tetrahedron Letters (1985), 26(41), 4981-2
Enantiospecific syntheses of 2S,3R,4R,5S-trihydroxypipecolic acid, 2R,3R,4R,5S- trihydroxypipecolic acid, 2S,4S,5S-dihydroxypipecolic acid, and bulgecinine from D- glucuronolactone. Bashyal, B. P.; Chow, H. F.; Fleet, G. W. J. Dyson Perrins Lab., Oxford Univ., Oxford, UK. Tetrahedron Letters (1986), 27(27), 3205-8.
The synthesis of polyhydroxylated amino acids from glucuronolactone: enantiospecific syntheses of 2S,3R,4R,5S-trihydroxypipecolic acid, 2R,3R,4R,5S- trihydroxypipecolic acid and 2R,3R,4R-dihydroxyproline. Bashyal, Bharat P.; Chow, Hak Fun; Fellows, Linda E.; Fleet, George W. J. Dyson Perrins Lab., Oxford Univ., Oxford, UK. Tetrahedron (1987), 43(2), 415-22.
Synthesis of deoxymannojirimycin, fagomine, and deoxynojirimycin, 2-acetamido-1,5-imino-1,2,5-trideoxy-D-mannitol,2-acetamido-1,5-imino-1,2,5-trideoxy-D-glucitol, 2S,3R,4R,5R-trihydroxypipecolic acid and 2S,3R,4R,5S-trihydroxypipecolic acid from methyl 3-O-benzyl-2,6-dideoxy-2,6-imino-α-D-mannofuranoside. Fleet, George W. J.; Fellows, L. E.; Smith, Paul W. Dyson Perrins Lab., Oxford Univ., Oxford, UK. Tetrahedron (1987), 43(5), 979-90.
Preparation of 2-carboxy-3,4,5-trihydroxypiperidines as allergy inhibitors, antiarthritics, and for control of mucous production. Lockhoff, Oswald; Hayauchi, Yutaka. (Bayer A.-G., Fed. Rep. Ger.). Ger. Often. (1988), 16 pp. CODEN: GWXXBX DE 3628486 A1 19880225 Patent written in German.
Synthesis of aza sugars as potent inhibitors of glycosidases. Le Merrer, Yves; Poitout, Lydie; Depezay, Jean-Claude; Dosbaa, Isabelle; Geoffroy, Sabine; Foglietti, Marie- Jose. Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, Universite Rene Descartes, associe au CNRS, Paris, Fr. Bioorganic & Medicinal Chemistry (1997), 5(3), 519-533.
A new asymmetric synthesis of (2S,3R,4R,5S)-trihydroxypipecolic acid. Tsimilaza, Andriamihamina; Tite, Tony; Boutefnouchet, Sabrina; Lallemand, Marie-Christine; Tillequin, Francois; Husson, Henri-Philippe. Laboratoire de Pharmacognosie, Faculte des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, UMR 8638 Associee au CNRS, I'Universite Paris- Descartes, Paris, Fr. Tetrahedron: Asymmetry (2007), 18(13), 1585-1588.
Synthesis of both enantiomers of hydroxypipecolic acid derivatives equivalent to 5-azapyranuronic acids and evaluation of their inhibitory activities against glycosidases. Yoshimura, Yuichi; Ohara, Chiaki; Imahori, Tatsushi; Saito, Yukako; Kato, Atsushi; Miyauchi, Saori; Adachi, Isao; Takahata, Hiroki. Faculty of Pharmaceutical Sciences, 4-4-1, Komatsushima, Tohoku Pharmaceutical University, Aoba-ku, Miyagi, Sendai, Japan. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(17), 8273-8286.
本明細書に記載されているイミノ糖酸を天然材料源から単離してもよい。例えば、以下の植物源に由来する植物性材料:ステビア、ギムネマ、シトラス、アンドログラフィスパニキュラータ、リキウム種、マメ種、例えばAspalanthus linearis(ルイボス)、ダイズ、ハス種、及び、カスタノスペルマムオーストレール(マメ)及びウリ種は、本発明による使用のためのイミノ糖酸の単離及び精製のための出発物質として用いることができる。本発明のイミノ糖酸は水溶性であり、陰イオン交換クロマトグラフィー又は陽イオン交換クロマトグラフィーによって濃縮することができる。サイズ排除法を用いても本発明のイミノ糖酸を濃縮することができる。従って、当業者は、標準的な技術を用いて本発明のイミノ糖酸を容易に精製及び単離することができることを理解するであろう。
本発明はあらゆるエネルギー利用疾病の治療において広い用途が見いだされる。従って、本発明に従って治療することができる疾病には、例えば、恒常性疾患、代謝病、糖質代謝機能不全及び食欲障害が含まれる。
本発明はインスリン耐性の治療に用途が見いだされる。インスリン耐性は、骨格筋、脂肪細胞及び肝細胞中のインスリン作用が低下し、正常量のインスリンがこれらの組織の細胞からの正常なインスリン反応を生じさせるのに不適当になることを特徴とする。脂肪細胞において、インスリン耐性は、貯蔵されているトリグリセリドの加水分解を生じさせ、血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる。筋肉において、インスリン耐性はグルコース取込みを低下させ、一方で、肝細胞において、インスリン耐性はグルコース貯蔵量を減少させる。後の両方の場合に、結果的に血中グルコース濃度が上昇する。インスリン耐性によってインスリン及びグルコースの血漿中濃度が上昇すると、多くの場合、メタボリックシンドローム及び2型糖尿病に進行する。
食品添加物サンプル
本発明の方法において用いられる食品添加物サンプルは、乾燥した植物性材料であってもよいし、又は、そのサンプルが食料及び飲料に加えられる形態の植物性食品添加剤の分割量であってもよい。代替的に、広範なあらゆる方法によって特性評価前にそのサンプルを前処理してもよい。前処理は、例えば、粉末化、粉砕、凍結、蒸散、濾過、プレッシング、スプレー乾燥、押出、超臨界溶媒抽出、及び、チンキ剤生産といった物理的な又は化学的な前処理を含んでいてもよい。
食品添加物サンプルの特性評価は、限定されるものではなく、(サンプル中のイミノ糖酸/イミノ糖の存在又は不存在を検出するか又はそれらの量を測定するのに充分な)機能的特性評価及び/又は物理的特性評価及び/又は化学的特性評価を含むあらゆる適切な形態を用いることができる。
(a)質量スペクトル(例えば、質量電荷比(m/z)値対強度)、及び/又は、
(b)クロマトグラフィーのデータ(例えばスペクトル、カラム保持時間、溶出プロフィルなど)、及び/又は、
(c)フォトダイオードアレイ(PDA)スペクトル(例えばUV範囲及び可視範囲の両方)、及び/又は、
(d)電気化学検出、及び/又は、
(e)核磁気共鳴(NMR)スペクトル(例えば、1H NMR及び/又は13C NMRによって得られるスペクトルのデータセット)
本発明のプロセスに用いるのに好適な極性溶媒は、限定されるものではないが、有機アルコールなど有機溶媒を含む。好ましいものは、エタノール及びメタノール、並びに、エタノール/水混合物、又は、メタノール/水混合物である。好ましくは、その極性溶媒は、51〜80%のエタノール/水、31〜50%のエタノール/水、及び、30%のエタノール/水から選択される。特に好ましいものは、約50%のエタノール/水である極性溶媒である。本発明のプロセスに用いるのに好適な無極性溶媒は、限定されるものではないが、ヘキサン、ジクロロメタン(DCM)又はクロロホルムなどの有機溶媒を含む。特に好ましいものはジクロロメタンである。抽出を行う条件(時間、温度、撹はんの程度など)は、経験に基づいて容易に決定することができ、サンプルの性質、任意の前処理の性質、及び、選択した溶剤系に応じて変化し得る。
クロマトグラフィーによる分画は、ガス液体クロマトグラフィーで構成されていてもよい。ガス液体クロマトグラフィーは、圧力下の不活性ガスと加熱したカラム内の不活性支持体上にコーティングされた不揮発性液体の薄層と間でサンプルを分画することによって、揮発性物質の複雑な混合物を各成分に分画するプロセスである。混合物中の特定の化合物をうまく分画するためには、正確な指標と共にカラムを用いることが重要である。固体支持体の性質、液相の種類及び量、パッキングの方法、全長、並びに、カラム温度が、重要な要因である。
特性評価がとる形態は、研究対象の植物性食品添加剤及び使用する特性評価技術の性質に依存する。通常、以下のアプローチのいずれか又はすべてを用いることができる。
機能的特性評価は生物学的分析で構成されていてもよい。生物学的分析は、インビボ又はインビトロで実行することができ、酵素阻害分析(例えば、グリコシダーゼ及び/又はリパーゼ阻害)を含んでいてもよい。他の生物学的分析には、レセプタ結合アッセイ、細胞の分析(細胞複製、病原製細胞及び細胞間相互作用及び細胞分泌物分析を含む)、免疫測定、抗微生物活性(例えば、バクテリア及びウイルスの細胞結合及び/又は複製)分析、及び、毒性分析(例えばLD50分析)が含まれる。
物理的特性評価は、所定の画分中に又は上記プロセス中の他のあらゆる段階に存在する植物製化学成分の定量、成分の純度測定、分子量測定(又は、複数の異なる植物製化学成分を含む画分の場合には、分子量分布又は様々な統計関数)、分子式(e)(例えば核磁気共鳴によるもの)の決定、及び、様々な分光分析の形態をとることができる。
・質量スペクトル(例えば、質量電荷比(m/z)値対強度)、及び/又は、
・クロマトグラフィーによるデータ(例えばスペクトル、カラム保持時間、溶出像など)、及び/又は、
・フォトダイオードアレイ(PDA)スペクトル(例えばUV範囲及び可視範囲の両方)、及び/又は、
・核磁気共鳴(NMR)スペクトル(1H NMR及び/又は13C NMRによって得られるスペクトルのデータセットを含む)、
が含まれる。
化学的特性評価は、特に、植物製化学成分の化学反応性、それらの成分の溶解度、安定性、及び、融点の測定の形態をとることができる。
本発明のイミノ糖酸は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮的、気道(エアロゾル)、直腸、膣、及び、局所(口腔及び舌下腺を含む)への投与を含む、経口又は非経口の経路で投与することができる。好ましいものは経口投与である。
本発明の組成物は、本発明のイミノ糖酸を、選択的に、薬学的に許容可能な添加剤と共に含む。
以下において特定の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は、例示的なものに過ぎず、説明のみを目的とする。すなわち、これらの実施例は、請求する独占権の範囲又は記載されている本発明を、いかようにも限定することを意図するものではない。これらの実施例は、本発明の実施について現在考えられるベストモードを構成する。
ギムネマシルベストレは、最大8mの長さの茎を有する蔓生植物又は攀縁植物である。ギムネマシルベストレは、インド、中国、インドネシア、日本、マレーシア、スリランカ、ベトナム及び南アフリカの標高100〜1000mの開いた森林及び低木林地に生育する。葉及び根のいずれもがアユルベーダ医療で用いられる。糖の味を消失する特性に起因して、ギムネマシルベストレは、「糖を破壊するもの」を意味する、グルマール及びマドフナシニというヒンディー語の名前が付けられている。この植物は、伝統的にメタボリックシンドロームの治療に用いられ、ギムネマ抽出物は、日本で肥満のコントロール用に販売されている。
G2が胃腸管から容易に吸収されるか否かを判断するための1人の男性のボランティアによる予備試験において、7mgのG2を含む商業的に入手したギムネマ葉の水抽出物を飲ませ、G2について尿を4時間モニターした(0〜2時間、及び、2〜4時間)。陽イオン交換樹脂(H+形態のIR120)に適用する前に、2つの尿サンプルに1mgのカスタノスペルミンの内部標準を加えた。多量の水で樹脂を洗浄した後に、結合した物質を、過剰量の2M NH4 +溶液を用いて排出させ、GC−MS分析のために乾燥させた。Pierce Tri−Silを用いてサンプルを誘導して、イミノ糖及びイミノ糖酸のトリメチル−シリル−誘導体を作製した。GC−MSは、四重極イオンフィルターシステムを用いてパーキンエルマーのターボマスゴールド質量分析計によって実行し、分析中は250℃で一定に作動させた。検出器の質量範囲を100〜650amuに設定した。移送ライン(GCからMSへの)の温度を250℃に保持した。GCカラムは、高極性融解石英カラム(Varian「Factor Four」VF−5msカラム、25m×0.25mm i.d.、0.25μm相厚さ)であった。キャリヤーガス(ヘリウム)流速を1ml/分−1とした。G2は、tms誘導体のように特徴的な質量スペクトルを与え、定量可能に適切に決定された。
ステビアレバウディアナ(キク科)は、ステビオシドと呼ばれる甘味料及び関連化合物を含んでいことが広く知られている。ステビアは、肥満及び高血圧などの病状の治療のための医学的研究において将来性を示した。ステビオールグリコシドは、血糖に対して無視できる効果が小さいことが報告されている(例えば、Barriocanal LA et al.,2008,Regul.Toxicol.Pharmacol.51:37−41)。インビボにおけるラットを用いたいくつかの研究において、ステビオシドは、抗高血糖効果、インスリン分泌促進効果、及び、グルカゴン分泌抑制効果を誘導することが示されている。しかしながら、ステビオシド自体は、突然変異を生じさせる活性を有する可能性があることが報告されており、従って、ステビア由来材料を分割してステビオシドを除去することによって抗糖尿病又は肥満用途の製品を改善することができる。
シトラス種(ミカン科)は、新規なN−及びO−ブチル誘導体と共に、式(G2)の化合物に関連するピペリジンイミノ糖酸を含むだけでなく、常に上記式(C1)の化合物(エピアレクサフロリン)などのピロリジジン酸を含むと考えられる。このイミノ糖酸は、アレクサ種(マメ科)から最初に単離された(Pereira et al. (1991): Isolation of 7a-epialexaflorine from leaves of Alexa grandiflora - a unique pyrrolizidine amino acid with a carboxylic acid substituent at C-3. Tetrahedron 47 (29): 5637-5640)。ピロリジジン酸は、すべてのシトラス種に遍在していると考えられる。シトラス種は、ギムネマ及びステビアと比較して少量のイミノ糖酸を含む。中国のダイダイ(シトラスオーランティウム)及びグレープフルーツは、糖尿病薬又は体重管理のための逸話的な要求がある。イミノ糖酸S9は、C1よりもダイダイのさらに主要な成分であることがわかった。
下記表に示す結果は、商業的に入手可能なグリコシダーゼ及びp−ニトロフェニル基質を用い、例えば、Watson et al (1997) Phytochemistry 46 255−259によって記載されている標準的方法を用いて得られた。酵素及び基質のすべてをSigmaから購入した。pH最適条件値のリン酸ナトリウムバッファーを用いて酵素及び基質溶液を作製した。用いた酵素は、α−D−グルコシダーゼビール酵母菌、バチルス−ステアロテルモフィルス、イネ、β−D−グルコシダーゼ(アーモンド)、α−D−マンノシダーゼ(ジャックビーン)、α−D−ガラクトシダーゼ(緑色コーヒーマメ)、β−D−ガラクトシダーゼ(ウシ肝臓)、α−L−フコシダーゼ(ウシ腎臓)、N−アセチル−β−D−グルコサミニダーゼ(ウシ腎臓、ジャックビーン、アスペルギルスオリゼー)、ナリンギナーゼ(ペニシリウムデカンベンス)、及び、アミログルコシダーゼ(黒色麹菌クロカビ)であった。すべての酵素を適切なp−ニトロフェニル基質(5mM)と共に用いた。ガラスびん中でリン酸ナトリウムバッファー(pH4.5)と混合したアミロペクチン(0.1%)(Merck)を用いてアミログルコシダーゼ活性を測定し、20分間沸騰水浴中で加熱して放出されたグルコースを溶解させ、トリンダーグルコース検出溶液(Sigma)を用いて測定した。
DNJは、多様なα−グルコシダーゼの有力な阻害剤であり、消化性グルコシダーゼをμM範囲以下のKi値で抑制する(Watson et al.,2001)。抗糖尿病薬剤(Glyset and Miglitol)は、BayerによってDNJから抽出された。これらの薬剤は、血液中へのグルコースの取り込みを減少させることによって機能するが、消化管の阻害などの副作用もある。対照的に、G2は、α―グルコシダーゼの非常に弱い阻害剤であり、ほとんどmM濃度で50%の阻害に達するのみであり、従って、同じ方法では機能する見込みがない。G2は、グルクロニダーゼ及びイズロニダーゼの弱い阻害剤であることも報告されている(Booth et al. (2007) Acta Crystalographica Section E63, o3783−o3784、及び、この文献に含まれている引用文献)。これらの酵素の阻害が体重抑制又はメタボリックシンドロームのコントロールに関与し得る否かは明らかではない。イミノ糖ファゴミンは、インスリン放出を強めることが示されているが、そのメカニズムは解明されておらず、グルコシダーゼ阻害によるものである可能性もある(Taniguchi et al.(1998)Horm.Metab.Res.30:679−683)。DNJ及びファゴミンなどの化合物は、潜在的抗糖尿病薬剤として興味深いが、グルコシダーゼ阻害は、おそらく、これらのイミノ糖のインビボにおける抗糖尿病活性のいくつかに対して実際に重要ではないだろう。インビボにおける小量の酸の生成は、グルクロニダーゼ阻害を示す化合物を生じさせる可能性がある。いかなる理論によって縛られることを意図しないものであるが、メタボリックシンドロームにおける高いグルクロニダーゼ活性を阻害することは、毒素の除去を支援し、一般的な及び特異的な代謝の調整、β細胞機能、及び、成長を改善する可能性がある。
42頭の10週間齢のオスのob/obマウスを用いてこの試験を開始した。全試験期間中、マウスに通常の飼料を与えた。1週間の環境順化後に、体重、血漿グルコース及びインスリン(4時間の絶食後)に基づいてマウスを対応付け、10頭のマウスの3つのグループに分けた(t=0日)。続く6日間に、12.00時頃に強制飼養(5ml/kgマウス)によって、溶媒(コントロールグループ1)、又は、式(G2)の化合物(試験化合物)の5mg/kg/日(グループ2)、又は、式(G2)の化合物の50mg/kg/日(グループ3)をマウスに摂取させた。7日目に、マウスに、8.00時に絶食させ、12.00時に最後の強制飼養を摂取させた(グループ1に溶媒、又は、グループ2に5mg/kg/日の試験化合物、又は、グループ3に50mg/kg/日の試験化合物)。続いて、マウスに、13.00時に、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)のスタートとして、強制飼養によってグルコースボーラス(マウス1kg当たり2g、マウス1kg当たり5ml)を摂取させた。血糖値の測定及び血漿回収は、グルコースボーラスからt=0(グルコースの強制飼養の直前)、及び、t=5、15、30、45、60及び120分後に行った。OGTTの後に、マウスをCO2によって屠殺し、さらなる血液を心臓に開けた穴からヘパリンコーティングしたチューブ内に回収し(100μlを超える血漿が得られた)、ヘパリン−血漿サンプルを分析した。
化学的性質
式(G2)の化合物は、分子量177のイミノ糖酸である。この化合物は水に無限に可溶する。この化合物は、すべての通常の研究室的保存条件下において安定である。
式(G2)の化合物は、アーユルベーダ及びヨーロッパの植物薬局方において知られている一連の植物の極性抽出物中に存在する天然物である。本発明者らは、ヒトの肥満及び糖尿病のコントロールで使用されるいくつかの植物性医薬品において、ca.0.2mg/mlの濃度で化合物を検出した。そのような製品は、一般に安全であると考えられており、通常用量において、その摂取量からの式(G2)の化合物への暴露は、1日当たり約1mgである。
式(G2)の化合物は有効になった急性毒性分析を用いて、毒性負荷について検査した。受精卵を成虫のテュービンゲン(Tu)ゼブラフィッシュのつがいから得て、発生の2〜4個の細胞段階で新鮮な0.3×Danieau溶液を含む24ウェル培養皿中に置いた。評価前に湿度制御環境においてプレートを28.5℃で定温放置した。100%DMSO中で階段希釈することによって化合物の貯蔵濃縮物を作製した(幼虫に暴露させた最終濃度、0.5%)。検査は、VASTox内部コントロール及び溶媒と共に、7つの用量(1mM、5mM、25mM、50mM、100mM、200mM及び500mM)で行った。受精から72時間後に化合物の投薬をに実行し(受精後の時間は、胚発生の完了時からである)、受精から96時間後に致命傷及び全体的形態を視覚的に評価した(24時間のインキューベーション)。14匹の幼虫を各濃度の化合物に暴露させ、(コントロール以外に)合計84匹の幼虫を評価した。受精から96時間後に、幼虫を観察し、解剖実体顕微鏡を用いて下記:(1)心臓の鼓動;(2)循環;(3)ネクローシス;及び(4)運動性(接触反応)の存在又は不存在について検査した。4つの基準のすべてが満たされていたときに、幼生を死亡したものとして分類した。化合物について盲検試験を行った。
250mlの三角フラスコに10gの乾いた植物性食品添加剤を入れ、次いで、50%のエタノール/水を充分に加えて植物性材料を浸し、頂部の余分な溶媒を2cmとする。これを15時間又は一晩放置して抽出する。ブフナー漏斗でその抽出物をろ過する。それほど極性ではない成分を例えばHPLC解析のための抽出してもよい。植物性材料は、廃棄されるか又はジクロロメタン(DCM)による順次抽出のための保持する。好ましくは、新鮮な材料をDCMステップに用いるが、入手可能なものが不十分であれば、順次抽出を行うことができ、又は、順次抽出を用いて成分を特徴をさらに明らかにしてもよい。HP20樹脂を用いてその抽出物を浄化することによって、その抽出物をHPLC分析により適したものにしてもよい。
(a)HP−20樹脂
Diaion HP−20(住友株式会社製)は、スチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂である。この樹脂は疎水性であり、脂肪親和性化合物及び弱酸を吸着する。合成吸着剤HP及びSPシリーズは、マクロ細孔を有する不溶性の3次元橋架重合体である。これらの合成吸着剤は、イオン交換基又は他の官能基を有していないが、表面積が大きく、ファンデルワールス力によって様々な有機物質を吸着することができる。ポリマーマトリクスは、芳香族(スチレン−ジビニルベンゼン)タイプ又はアクリル樹脂(メタクリル酸)タイプのいずれかに分類することができる。
約50%の水性アルコールを用いた抽出によってサンプルをまず処理し、その処理によって、各植物の極性がより小さい成分から極性成分が単離され、抽出物中に存在し得るあらゆるタンパクが変性される。次いで、抽出物をイオン交換クロマトグラフィーによって処理し、抽出物中存在する非イオンの化合物(主として、糖、脂肪及びフェノール類の大部分)から、各抽出物中のイオン化合物(主として、アルカロイド、アミノ酸及び小分子アミン)を単離及び濃縮する。次いで、GC−MS又はHPLCによってサンプルを酵素的分析で分析する。
ガス液体クロマトグラフィーは、圧力下の不活性ガスと加熱したカラム内の不活性支持体上にコーティングされた不揮発性液体の薄層と間でサンプルを分離することによって、揮発性物質の複雑な混合物を各成分に分離するプロセスである。混合物中の特定の化合物をうまく分離するためには、適切な特性を有するカラムを用いることが重要である。固体支持体の性質、液相の種類及び量、パッキングの方法、全長及びカラム温度が重要な要因である。好ましくは、無極性液相でコーティングされたキャピラリーカラム(25m×0.22mm id×0.25μm BPX5固定相、SGE株式会社製又はその同等物)を用いる。
この技術を用いると、サンプルは、適切な溶媒中に溶解され、カラムから加圧下で注入される混合溶媒を用いたカラムによって単離される。3つの検出器:上述した質量分析計と;化合物がUV及び可視範囲の両方の波長で吸光するか否かを判定するフォトダイオードアレイ系と;光散乱検出器(ELS)とを用いる。ELSは、一般に発色基を有しないイミノ糖酸及びイミノ糖を検出するために、特に好適である。
デオキシノジリマイシン(DNJ)、N−ブチル−DNJ(Zavesca(登録商標))、及び、Bayerによって2型糖尿病の治療用に開発されたN−ヒドロキシメチル誘導体(Miglitol、Glyset(登録商標))は、グルコシダーゼの強力な阻害剤である(Watson et al.,2001,Phytochemistry 56:265−295を参照されたい)。グルコシダーゼの阻害は、胃腸障害(薬剤の副作用)、及び、胃腸管におけるグルコースの放出及び取り込みを遅延させることによって機能し、従って、食後の血中グルコース濃度を制御するGlyset(登録商標)を摂取する糖尿病患者の利益の両方の原因となる。G2などの本発明のイミノ糖酸は、消化性グルコシダーゼの阻害に関与しないメカニズムで血中グルコース濃度を制御することができ、従って、そのイミノ糖酸が由来したDNJ及び薬剤の副作用を回避することができるという長所がある。
ND=未測定;
*は、Yasuda et al.,2002,J.Nat.prod.65,198−202から。
LI=1mMにおいて50%未満の阻害;NI=1mMにおいて阻害がない
Yasuda et al.2002.に記載されているように二糖類を基質として用いて、ラット小腸の刷子縁膜から酵素活性を調製した。
0.2M Macllvaine(シトラートホスフェート)バッファー、pH6.0を用いて、スクロース(8.3mM)基質、マルトース(5mM)基質、及び、イソマルトース(6.3mM)基質を作製した。供給者の説明書(Megazyme株式会社)に従ってグルコース検出試薬を調製した。グルコース検出試薬とグルコースとの反応の経時変化の直線性は、グルコースの段階希釈液を用いて試験した。
哺乳動物小腸粘膜のジサッカリダーゼを調製する方法は、Griffiths(1998)に基づいており、硫酸アンモニウム単離ステップを省略した。小腸を、メスの野生ウサギから切除し、メスで長手方向に開いた。粘膜層を清潔なスライドグラスの縁を用いてそぎ落とし、3mlの蒸留水中に置いた。粘膜層懸濁液を約1000rpmで30秒間遠心単離して、組織破片を沈殿させた。上澄み(6ml)を除去し、3500rcfで再び1分間遠心単離し、懸濁液から微細な微粒子を除去した。上澄みを希釈して0.2〜0.25mg/mlのタンパクを得て、−30℃で貯蔵した。
イミノ糖酸は、植物中において希少であるが、ハス種(マメ類)、パンプキン(カボチャ類)、Aspalanthus linearis(ルイボス)、アレクサ種及びカスタノスペルマムオーストレール(マメ科)、フトモモ属種(フトモモ科)、リキウムバルバラム(ゴジ、ナス科)、及び、アンドログラフィスパニキュレート(キツネノマゴ科)で確認されている。
イミノ糖酸は、デオキシノジリマイシン(DNJ)、ミグリトール、及び、DAB(1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−アラビニトール)などの他のイミノ糖が示さない、グルクロニダーゼ及び/又はヘキソサミニダーゼ活性の特殊な阻害を示し得る。これらのイミノ糖化合物は、グルコシダーゼ及びグリコーゲンフォスフォリラーゼの阻害によって糖尿病股は肥満において潜在的治療活性を示すが、それゆえ、消化性ジサッカリダーゼ活性の阻害によって副作用を引き起こすと考えられる。
0.8mM−IC50値における阻害はイタリック体で表わす。
0.8mMにおいてN.B.阻害が50%以下であることは、非常に弱い阻害を示す。
ベータマンノシダーゼをMegazymeから得た以外は、すべての酵素及びパラニトロフェニル基質をSigma社から購入した。酵素は、酵素に最適pHの0.1Mクエン酸/0.2Mリン酸水素二ナトリウムバッファー中において27℃で分析した。インキュベーション混合物は、酵素溶液10μlと、1mg/mlの抽出物水溶液10μlと、酵素に最適なpHにおいてバッファー中で作製した適切な5mMパラニトロフェニル基質50μlとで構成されていた。反応の対数期に0.4Mグリシン(pH10.4)を70μl加えることによってその反応を停止させた。その反応の対数期は、水で阻害剤を置換した非阻害分析を用いて最初に決定した。ヴェルサマックスマイクロプレートリーダ(Molecular Devices)を用いて405nmで最終吸収度を読みだした。分析を3回繰り返して実行した。与えられている値は、各分析当たり3回の繰り返しによる平均値である(Watson, A.A., Nash, R.J., Wormald, M. R., Harvey, D.J., Dealler, S., Lees, E., Asano, N., Kizu, H., Kato, A., Griffiths, R.C., Cairns, A.J. and Fleet, G.W.J. (1997). Glycosidase-inhibiting pyrrolidine alkaloids from Hyacinthoides non- scripta. Phytochemistry 46 (2):255-259を参照されたい。)
植物であるステビアレバウディアナ及びギムネマシルベストレの陰イオン交換樹脂(CG400 OH−)結合画分は、1.43mg/mlでグルクロニダーゼ活性を完全に阻害した。この阻害は、おそらく、ギムネマ中の化合物G2、及び、ステビア中のS2のような化合物が高濃度であることに起因している。
方法
7週齢のddyマウス(体重30〜31g)を4つのグループ(グループ1〜4)に分けた。各グループにはそれぞれ3〜4頭のマウスがいた。試験化合物を与える16時間前に、すべての試験マウスを絶食させた。
グループ2:グルコースのみを経口投与
グループ3:G2のみを経口投与
グループ4:グルコース及びG2を経口投与
グループ1(治療していない)及びグループ3(G2のみを経口投与)と比較すると、G2がインスリン濃度に影響しないことは明らかである。しかしながら、グルコースとG2との組合せは、グルコースのみよりも非常に有効である。これらの結果は、G2がインスリン放出自体には影響しないが、濃度を上昇させるようであることを示唆している。
D−グルコース(体重1kg当たり2.5g)を含むか又は含まない経口負荷の30分後のオスのddyマウスの血清インスリン濃度
各値は、平均±SEM(n=3−4)を表す。
*P<0.05 **P<0.01
方法
7週齢のddyマウス(体重30〜31g)を4つのグループ(グループ1〜4)に分けた。各グループにはそれぞれ5頭のマウスがいた。この試験のためにすべての試験マウスを16時間絶食させた。
1)マルターゼの阻害(マルトースからグルコースへの変換の阻害)
2)グルコース輸送の阻害
3)インスリン放出の促進
4)グリコーゲンフォスフォリラーゼの阻害
5)他の活性
グループ2:マルトース及びG2の経口投与(同時)
グループ3:G2の腹腔内投与、及び、マルトースの経口投与(同時)
グループ4:マルトース負荷の30分前にG2を経口投与(摂食の30分前にグルコバイを摂取させた)
各グループにおいてG2が高血糖を抑制できることが示された。グループ2(経口投与)及びグループ3(腹腔内投与)のカーブはほとんど同じである。G2の抑制機構が「マルターゼの阻害」及び/又は「グルコース輸送体の阻害」であれば、腹腔内投与経路が高血糖を抑制することはないので、この結果は非常に重要である。従って、G2の作用部位は、胃腸管内ではなく、おそらく膵臓である。更に、この結果は、G2が血液中に非常に速く吸収されることを示した。
A)経口経路(経口投与)によって与えたG2を示す。
B)腹膜腔内注入(腹腔内投与)の30分前に経口投与によって与えたG2を示す。
C)マルトース負荷を与える30分前に経口投与によって与えたG2を示す。
**は、有意差(p<0.01)を表す。*は、有意差(p<0.05)を表す。
食塩水をロードしたグループと比較して。
次の表は、商業的に入手可能な(Sigma)ウシβ−グルクロニダーゼ(肝臓)及びβ−N−アセチルグルコサミニダーゼ(腎臓)に対する、0.8mMにおけるイミノ糖酸及びアミノ酸による相対的な%阻害を示す。強い阻害がみられた場合に、IC50値を算出し、%阻害値の隣にIC50値をμMとして示す。グルクロニダーゼ及びヘキソサミニダーゼの活性を抑制する能力は、イミノ糖酸以外には、このグループの多数の化合物においてみられないことがわかる。上述したようにp−ニトロフェニル基質を用いて分析を行った。
一般的なアルキル化手順
イミノ糖(0.31mmol)のDMF溶液(2ml)にハロゲン化アルキル(0.46mmol)及びK2CO3(0.61mmol)を加え、得られた反応混合物を60℃で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、その残留物を、Dowex50WX8−400とPOH又はIsolute SCX−2などのSPEカートリッジとの組合せを用いて、イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。
本発明の好ましい実施形態は、先の説明によって詳細に説明されている。これらの実施において、当業者は、これらの説明を考慮して多数の修飾及び変形を思いつくと予想される。その修飾及び変形は、本明細書に添付した特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
Claims (37)
- エネルギー利用疾病の治療のための単離イミノ糖酸において、前記イミノ糖酸がグルコシダーゼ(例えばジサッカリダーゼ)活性を抑制しないことを特徴とする単離イミノ糖酸。
- 単離イミノ糖酸を含む栄養補給用又は医薬品用組成物において、前記イミノ糖酸がグルコシダーゼ(例えばジサッカリダーゼ)活性を抑制しないことを特徴とする栄養補給用又は医薬品用組成物。
- エネルギー利用疾病の治療用組成物の生産プロセスにおいて、以下のステップ:
(a)植物性材料を提供するステップと;
(b)前記植物性材料から1つ以上のイミノ糖酸を単離するステップと;及び、次いで、
(c)前記単離されたイミノ糖酸の量及び濃度が、ヒト対象者のエネルギー利用疾病を治療するのに充分であるように、医薬品賦形剤と共に前記単離されたイミノ糖酸を調剤して組成物を生産するステップと、
を具えることを特徴とするプロセス。 - 請求項3に記載のプロセスにおいて、前記植物性材料が以下のもの:(a)ステビア種(例えば、ステビアレバウディアナ);(b)ギムネマ種(例えば、ギムネマシルベストレ);(c)アンドログラフィス種(例えば、アンドログラフィスパニキュラータ);(d)マメ種(例えば、Aspalanthus linearis(ルイボス)、バフィア種、ダイズ、アレクサ種)、カスタノスペルマムオーストレール、ハス種;(e)ミカン科(例えば、ダイダイなどのシトラス種)の植物、(f)ウリ科(例えば、アジアンパンプキン、ククルビタフィキフォリア及びツルレイシ)の植物、又は、(g)ナス科(例えば、リキウムバルバラム、ゴジ)から選択される植物源に由来することを特徴とするプロセス。
- 請求項3又は請求項4に記載のプロセスにおいて、前記イミノ糖酸が、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン、インドリジン及びノルトロパンから選択される構造クラスであることを特徴とするプロセス。
- 請求項3〜5のいずれか1項に記載のプロセスにおいて、前記イミノ糖酸がグルコシダーゼ(例えばジサッカリダーゼ)活性を抑制しないことを特徴とするプロセス。
- 請求項3〜6のいずれか1項に記載のプロセスよって得ることができることを特徴とするエネルギー利用疾病の治療用組成物。
- 本明細書中に記載されている式:(I);(G1);(G2);(G3);(G4);(G5);(G6);(S1);(S2);(S3);(S4);(S3’);(S4’);(S5);(S6);(S7);(S8);(P1);(P2);(P3);(C1);(C2);(M1);(M2);(M3);(M4);(M5);(M6);(T1);(T2);(T3);(T4)及び(N1)から選択される式を有するイミノ糖酸を含むことを特徴とする医薬品組成物。
- 本明細書中に記載されている式:(I);(G1);(G2);(G3);(G4);(G5);(G6);(S1);(S2);(S3);(S4);(S3’);(S4’);(S5);(S6);(S7);(S8);(P1);(P2);(P3);(C1);(C2);(M1);(M2);(M3);(M4);(M5);(M6);(T1);(T2);(T3);(T4)及び(N1)から選択される式を有し、治療又は予防(例えば、メタボリックシンドローム及び/又は(1型糖尿病及び2型糖尿病及びインスリン耐性を含む)糖尿病の治療用)に用いられることを特徴とするイミノ糖酸。
- 本明細書に記載されている式:(I);(G1);(G2);(G3);(G4);(G5);(G6);(S1);(S2);(S3);(S4);(S3’);(S4’);(S5);(S6);(S7);(S8);(P1);(P2);(P3);(C1);(C2);(M1);(M2);(M3);(M4);(M5);(M6);(Tl);(T2);(T3);(T4)、及び(N1)から選択される式を有するイミノ糖酸の、メタボリックシンドローム及び/又は(1型糖尿病及び2型糖尿病及びインスリン耐性を含む)糖尿病の治療に使用される医薬品の製造への使用。
- 医薬品組成物を生産するプロセスにおいて、前記組成物のサンプル中の請求項1に定義されているイミノ糖酸の存在又は不存在検出するか又はそのイミノ糖酸の量を測定することによって前記組成物の品質をモニターするステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 医薬品組成物の品質をモニターする方法において、以下のステップ:
(a)組成物のサンプルを提供するステップと;及び、
(b)前記サンプル中の請求項1で定義されるイミノ糖酸の存在若しくは不存在を検出するか又はそのイミノ糖酸を量を測定するステップと、
を具えることを特徴とする方法。 - 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖酸がインビボにおいて膵臓β細胞活性及び/又は再生を促進することを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖酸が、下記酵素:グルクロニダーゼ、イズロニダーゼ、シアリダーゼ及びヘキソサミニダーゼの1つ以上を抑制することを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記エネルギー利用疾病の治療が、インビボ(例えば腸)におけるイミノ糖酸によるグルコシダーゼ活性の阻害に起因した胃腸障害を生じさせないことを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記エネルギー利用疾病が:(a)恒常性の異常;(b)代謝病;(c)糖質代謝の機能不全;(d)食欲障害;(e)インスリン耐性;(f)糖尿病(例えば1型糖尿病又は2型糖尿病);(g)糖尿病前症;(h)メタボリックシンドローム;(i)肥満;(j)消耗症候群(例えば、癌に関連した悪態症);(k)筋障害;(l)胃腸疾患;(m)成長遅延;(n)高コレステロール血症;(o)アテローム性動脈硬化;(p)年齢に関連した代謝機能不全;(q)高血中グルコース;(r)耐糖能低下;(s)高インスリン血症;(t)糖尿;(u)代謝的酸性血症;(v)白内障;(w)糖尿病性ニューロパチー;(x)糖尿病性腎症;(y)糖尿病性網膜症;(z)黄斑変性;(aa)糸球体硬化症;(bb)糖尿病性心筋症;(cc)グルコース代謝の低下;(dd)関節炎;(ee)高血圧;(ff)高脂血症;(gg)骨粗鬆症;(hh)骨減少症;(ii)骨喪失;(jj)脆弱骨症候群;(kk)急性冠症候群;(ll)不妊症;(mm)短腸症候群;(nn)慢性疲労;(oo)摂食障害;(pp)腸運動機能不全;(qq)糖質代謝機能不全;(rr)脂肪肝;(ss)多嚢胞性卵巣症候群;(tt)ヘモクロマトーシス;及び(uu)黒色表皮肥厚症から選択されることを特徴とする発明。
- 請求項16に記載の発明において、前記エネルギー利用疾病の治療が:(a)糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病又はインスリン耐性を含む)の治療又は予防;(b)肥満(例えば中心性肥満)の治療、又は、(c)血清トリグリセリド濃度の上昇の治療であることを特徴とする発明。
- 植物性食品添加剤を生産するプロセスにおいて、前記植物性食品添加剤のサンプル中のイミノ糖酸の存在若しくは不存在を検出するか又はそのイミノ糖酸の量を測定することによって前記植物性食品添加剤の品質をモニターするステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 植物性食品添加剤の品質をモニターする方法において、以下のステップ:(a)植物性食品添加剤のサンプルを提供するステップと;及び(b)前記サンプル中のイミノ糖酸の存在若しくは不存在を検出するか又はそのイミノ糖酸の量を測定するステップと、を具えることを特徴とする方法。
- 補われた食料又は補われた飲料を生産するプロセスにおいて、以下のステップ:
(a)植物性食品添加剤を提供するステップと;
(b)請求項19に記載の方法に従って、前記ステップ(a)の植物性食品添加剤の品質をモニターするステップと;及び、
(c)食料又は飲料に植物性食品添加剤を加えて、補充された食料又は補充された飲料を生産するステップと、
を具えることを特徴とするプロセス。 - 請求項20に記載のプロセスにおいて、前記補充された食料又は前記補充された飲料が炭酸飲料又は非炭酸飲料であることを特徴とするプロセス。
- 請求項20又は請求項21に記載のプロセスにおいて、前記飲料又は食料が1つ以上のステビオールグリコシドで甘味付けられていることを特徴とするプロセス。
- 請求項22に記載のプロセスにおいて、1つ以上のステビオールグリコシドが、下記のもの:(a)ステビオシド;(b)レバウジオシド;及び(c)ダルコシドAから選択されることを特徴とするプロセス。
- 請求項23に記載のプロセスにおいて、前記ステビオールグリコシドが、単離されたレバウジオシドA、単離されたレバウジオシドB、単離されたレバウジオシドC、単離されたレバウジオシドD、及び/又は、単離されたレバウジオシドEを含むか又はこれらから実質的になる(例えば、レバウジオシドAから実質的になる)ことを特徴とするプロセス。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記植物性食品添加剤が、ステビア種、ギムネマ種(例えばギムネマシルベストレ)、シトラス種、Aspalanthus linearis(ルイボス)、ダイズ、ツルレイシなどの他のウリ科種のククルビタフィキフォリア、リキウムバルバラム(ゴジ)又はそれらの混合物に由来する植物性材料
であることを特徴とする発明。 - 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記植物性食品添加剤のサンプル中のイミノ糖の存在若しくは不存在を検出するか又はそのイミノ糖の量を測定するステップをさらに具えることを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖及び/又は前記イミノ糖酸は、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジジン、インドリジン及びノルトロパンから選択される構造クラスであることを特徴とする発明。
- 請求項26又は請求項27に記載の発明において、前記イミノ糖又は前記イミノ糖酸が、グリコシダーゼ阻害剤(例えばグルクロニダーゼ阻害剤のα−グルコシダーゼ)であることを特徴とする発明。
- 請求項28に記載の発明において、イミノ糖が、ピロリジンイミノ糖であることを特徴とする発明。
- 請求項29に記載の発明において、前記イミノ糖がDMDPであることを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖酸がピペリジンイミノ糖酸(例えばピペコリン酸)であることを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖及び/又は前記イミノ糖酸がポリヒドロキシ化されていることを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記植物性食品添加剤がステビア種(例えばステビアレバウディアナ)に由来する植物性材料であることを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖又はイミノ糖酸が、インビボにおいて膵臓β細胞活性及び/又は再生を促進することを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖又は前記イミノ糖酸が、以下の酵素:グルクロニダーゼ、イズロニダーゼ、シアリダーゼ及びヘキソサミニダーゼの1以上を抑制することを特徴とする発明。
- 前記請求項のいずれか1項に記載の発明において、前記イミノ糖又は前記イミノ糖酸がグルクロニダーゼ阻害剤であることを特徴とする発明。
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