JP2011511075A - オリゴマー−カンナビノイドコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づいて、2008年2月8日に出願された米国仮特許出願第61/065,089号(その開示全体を本明細書に援用する)の優先権の利益を主張するものである。
2つのカンナビノイド受容体が同定されている。CB1は、中枢神経系(CNS)、また程度はより少ないが、他の組織にも存在し、CB2は、CNS外の末梢器官に存在する。末梢神経終末にはCB2様受容体が存在する証拠がある。近年に至って、CB2受容体機構を介した痛みの調節について、間接的な証拠が挙がってきている。結果として、HU308、AM1241、JWH−133、およびGW405833などのCB2選択的アゴニストを開発および評価するための取り組みがなされてきた。これらの化合物は、CB2が活性化すると、痛みが持続する状態において抗侵害受容作用が生じるという仮説に対する支持を提供している。他の化合物、CP55,940およびWIN55,212−2は、CB1およびCB2の双方の受容体に高親和性を有するアゴニストであり、これらもまた、動物において痛みを抑制することが示されている。ほとんどのカンナビノイドと同様に、これらの化合物は血液脳関門(BBB)を通過するという実質的な証拠がある。結果としてCNS副作用があるため、その利用は制限され得る。望ましくない副作用のない、慢性的な痛みから激しい痛みに至るまでの痛みの治療および管理に対する需要がある。
カンナビノイド薬のリモナバンは、欧州連合では、2型糖尿病または脂質異常症などの関連するリスク要因を同時に有する肥満患者を治療するための、食事および運動の補助薬として(ACOMPLIA(商標)として)認可されている。リモナバンは、選択的カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト(またはインバースアゴニスト)であり、他の受容体に対しては、ほとんどまたは全く親和性を有しない。急性投与されると、これが末梢CB1受容体と相互作用することにより、食物摂取量および体重が減少することが示されている。リモナバンはBBBを通過するという実質的な証拠がある。結果として重篤な副作用があるため、その利用は制限され得る。
カンナビノイド薬のドロナビノールは、現在、従来の制吐薬に不応性の化学療法に伴う悪心・嘔吐に対して用いられている。カンナビノイドは、乾癬のような炎症性病態の治療を含め、数多くの他の病態に対して研究されている。こうした利用については、第3タイプの薬(潜在的に治療的な末梢活性を有する中枢作用薬)と見なされる。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルである。
この段落は意図的に空白のままとしている。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルである。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
Rは、
基−NR1R2(式中、R1およびR2は、独立に、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであるか、あるいは、R1は水素であり、かつR2は上記に定義されるとおりであるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカルを形成し、g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6が全て水素であるとき、前記複素環式ラジカルはモルホリン以外である);
Aが−−(CH2)xN(R3)−−であるとき、上記に定義されるとおりの基R2;または
Aが直接結合であるとき、基R5(R5は、(C1〜C3)−アルキル;未置換であるか、または(C1〜C5)−アルキルにより置換されている(C3〜C12)−シクロアルキル;未置換であるか、または、ハロゲンによるか、もしくは(C1〜C5)−アルキルにより置換されているフェニル−(C1〜C3)−アルキル;シクロアルキル−(C1〜C3)−アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12であり、未置換であるか、または(C1〜C5)−アルキルにより置換されている);または2−ノルボルニルメチルである);
である。
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
式中、Rは
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
イソシアネート(R−N=C=O)はヒドロキシル基またはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバミン酸塩(RNH−C(O)−OR’)または尿素(RNH−C(O)−NHR’)連結を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、これらの水和物またはアルコールアダクト(すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール)を、好ましくはアミンと反応させた後、必要があれば得られるイミンを還元して、アミン連結を得る(還元アミン化)。
ドロナビノールおよびナビロン類似体の合成
以下に示されるとおり、化合物1および2を、対応するフェノール3および4の誘導体化により調製する。フェノール3および4は、3位にアルキル基ではなくヒドロキシル基を有する点で、規制薬物のドロナビノールおよびナビロンとは異なる。
PATHUNTERβ−アレスチンアッセイの原理
このアッセイは、対象のCB1またはCB2 GPCRに対するアゴニストの結合を、GPCRとのβ−アレスチン結合を直接計測することによって検出する。結合すると、2つのβ−ガラクトシダーゼ成分の間に相補性が生じる:対象のGPCRのC末端にProLinkタグを融合する;β−アレスチンには酵素受容体(EA)を結合させる。これらの成分は、近接しているときにのみ相互作用して活性β−gal酵素を形成し、この酵素が基質を検出可能なシグナルに変換する。シンチレーション近接アッセイでは、結合していない放射性リガンドの崩壊エネルギーが媒質によって吸収される。結合した放射性リガンドの崩壊エネルギーはビーズのシンチラントを励起し、その結果、光が放出される。
本発明のコンジュゲートを、電気的に刺激した摘出臓器の調製物に存在するカンナビノイド受容体に対する結合性について試験する。これらの試験は、モルモット回腸およびマウス輸精管で実施され得る。これらのコンジュゲートは、カンナビノイド受容体結合活性を有し、カンナビノイド受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして機能すると考えられる。
パーキンソン病、慢性痛、ジストニーおよび痙縮の神経障害、線維筋痛症、多発性硬化症、および癌化学療法の悪心などの運動障害および他の慢性的な痛みの病態を患う患者および対象を、カンナビノイド受容体との有効な結合性を示した本発明のコンジュゲートにより、それを医薬組成物として適切に調製して治療する。そのような治療は、治療なし、またはプラセボによる治療と比較したとき、治療される病態の改善を示すものと考えられる。
Claims (29)
- 安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物。
- 以下の構造:
式中、
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項1に記載の化合物。 - 以下の構造:
式中、
g2、g3、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項1に記載の化合物。 - 以下の構造:
式中、
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項1に記載の化合物。 - 以下の構造:
式中、
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであり、
Xは、スペーサー部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、請求項1に記載の化合物。 - 前記カンナビノイド残基が、以下の構造:
式中、
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
R1は、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 前記カンナビノイド残基が、以下の構造:
式中、
g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、(C1〜C3)−アルキル、(C1〜C3)−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつg4はフェニル基であってもよく、
R4は、水素または(C1〜C3)−アルキルであり、
Aは、直接結合または基−−(CH2)x−−N(R3)−−のいずれかであり(式中、R3は水素または(C1〜C3)−アルキルであり、かつxは0または1である)、および
Rは、基−NR1R2(式中、R1およびR2は、独立に、(C1〜C6)−アルキル;置換されていてもよい非芳香族(C3〜C15)炭素環式ラジカル;アミノ(C1〜C4)アルキル基(式中、アミノは(C1〜C3)−アルキルにより二置換されていてもよい);シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12である);未置換であるか、または、ハロゲンによるか、(C1〜C5)−アルキルによるか、もしくは(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル;フェニル(C1〜C3)−アルキル;ジフェニル−(C1〜C3)−アルキル;ナフチル;アントラセニル;未置換であるか、または、(C1〜C3)−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカル;1−アダマンチルメチル;未置換であるか、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環;未置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C5)−アルキル、(C1〜C5)−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている(C1〜C3)−アルキルであるか、あるいは、R1は水素であり、かつR2は上記に定義されるとおりであり、あるいは、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和5〜8員環を有する複素環式ラジカルを形成し、g2、g3、g4、g5、およびg6ならびにw2、w3、w4、w5およびw6が全て水素であるとき、前記複素環式ラジカルはモルホリン以外である);
Aが−−(CH2)xN(R3)−−であるとき、上記に定義されるとおりの基R2;または
Aが直接結合であるとき、基R5(R5は、(C1〜C3)−アルキル;未置換であるか、または(C1〜C5)−アルキルにより置換されている(C3〜C12)−シクロアルキル;未置換であるか、または、ハロゲンによるか、もしくは(C1〜C5)−アルキルにより置換されているフェニル−(C1〜C3)−アルキル;シクロアルキル−(C1〜C3)−アルキル(式中、シクロアルキルはC3〜C12であり、未置換であるか、または(C1〜C5)−アルキルにより置換されている);または2−ノルボルニルメチルである);
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ(アルキレンオキシド)である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)がポリ(エチレンオキシド)である、請求項15に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーが1〜30のモノマーで構成される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーが1〜10のモノマーで構成される、請求項17に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)がアルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、請求項15に記載の化合物。
- 単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記カンナビノイド残基に結合されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 2つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記カンナビノイド残基に結合されている、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記カンナビノイド残基が、安定した連結によって共有結合的に結合されている、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- カンナビノイド残基が、分解可能な連結によって共有結合的に結合されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記連結がエーテル連結である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記連結がエステル連結である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
- 安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する、組成物。
- 水溶性非ペプチドオリゴマーをカンナビノイドに共有結合的に結合させることを含む、方法。
- 安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物を、これを必要とする被検体に投与することを含む、治療方法。
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