JP2011510617A - 精製タグ又は不活性可変ドメインを具えるタンパク性結合分子 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
−種Aは、タイプVH−targの2つの可変重鎖(VH)を具える。
−種Bは、タイプVH−targの1つの可変重鎖(VH)と、タイプVH−puriの1つの可変重鎖(VH)とを具える。
−種Cは、タイプVH−puriの2つの可変重鎖(VH)を具える。
すべての免疫グロブリン種は、2つの同じ可変軽鎖(VL)を具える。
実施例1:H−CDR3領域に精製タグを含むFab断片の生成
MOR03207_FSは、ニワトリ卵白リゾチームに対する特異性を有するFabである。MOR03207_FSは、VH鎖のC末端、すなわち、可変ドメインの外に、FlagタグとStrepタグとを具える。適切なプライマー設計及び従来のクローニング技術によって、ヘキサヒスチジンタグは、H−CDR3配列:GYSGHHHHHHSGDYをコードするpMx9_MOR08428を作るコード発現ベクターであるpMx9_MOR03207_FS(Rauchenberger et al,2003)の可変重鎖のH−CDR3に導入される。MOR08428は、VH鎖のC末端にFlagタグとStrepタグ(FS)とを具える。
この実施例に記載されているように、本発明の一価免疫グロブリンを生成することができる。代替的に、別の技術を使用してもよい。例えば、所望の免疫グロブリン重鎖の好ましい対合を可能にするいくつかの実験技術が存在する。例えば、組み換えたジスルフィド結合及び「knob into holes」突然変異(Merchant et al,Nature Biotechnology(1998)16,677)を用いた技術よって二重特異性IgGを生成することができ、所望の重鎖の効率的な対合を可能する。当業界で知られているその他の関連技術を同様に使用してもよい。
画分#30−58及び画分#70−90を貯留した(図4を参照)。これらの貯留した画分のバッファー及びカラム流出液を透析によってPBSに交換した。これらのサンプルのタンパク濃度をA280nm測定によって決定した。これらの3つのサンプルを還元条件下のSDS−PAGEで分析した(図5)。MOR03080の重鎖は、MOR08428の重鎖よりも見掛けの分子量が小さかった。流出液サンプルはMOR03080の重鎖だけを含んでいたが、一方で、画分#70−90の貯留サンプルは、主としてMOR08428の重鎖を含んでいた。対照的に、#30−58の貯留サンプルは、およそ1:1の比率で両方の重鎖を含んでいた。これらのデータは、1つのヘキサヒスチジンでタグされた一価のIgG1及びヘキサヒスチジンで二重にタグされたIgG1から、溶出のためにイミダゾール勾配を適用して親和性クロマトグラフィーを用いることによって、二価のIgG1が分離されたことを示している。
これらのIgG1画分の結合特性を明らかにするために、CD38を発現するRPMI8226細胞を用いてFACS EC50試験を行った。この目的のために、規定の濃度(250nM〜0.24pM)のIgGを一次抗体として用いた。1ウェル当たり50μlの1:200に希釈したPEが結合した第2抗体(ヤギ抗ヒトIgG(Fab)’2断片特異的;JIRLaboratories#109−116−097)を用いて検出を行った。非線形回帰曲線フィットモデル(S字用量反応;可変傾斜)を応用するプリズム3.03ソフトウェア(グラフバッドソフトウェア)を用いてEC50値を決定した。表1は、このFACS滴定試験で得られたEC50値を示している。
バイアコア3000装置(バイアコア、ウプサラ、スウェーデン)を用いて、共有結合で固定化されたヒトCD38−Fcに結合する各精製抗体の段階希釈を用いて反応速度定数kon及びkoffを決定した。標準的なEDC−NHSカップリング手法で共有結合による抗原固定化を実行した。1.5〜500nMの濃度の抗体を用いてPBS(pH7.2)中で20μl/分の流速で反応速度測定を行った。各濃度における注入時間は1分であり、次いで、3分の電離段階を行った。再生のために、5μlの10mMグリシンバッファー(pH1.5)を2回注入した。1:1の結合反応速度を想定して、BIA評価ソフトウェア3.2(バイアコア)を用いてすべてのセンサーグラムを合わせた。
Claims (50)
- 少なくとも2つの可変ドメインを具える免疫グロブリン又はその機能性断片において、一方の可変ドメインがターゲット分子に結合し、少なくとも1つの他方の前記可変ドメインが精製タグを具えており、前記精製タグが前記別の可変ドメインのCDR領域中に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、2つの可変ドメインを具えることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1又は2に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグを具える可変ドメインが、ターゲット分子に結合しないことを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグは、金属イオンに特異的に結合するペプチド配列を具えることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項4に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記金属イオンがニッケル及びコバルトから選択されることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項4に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグがヒスチジンタグ又はそれと実質的に同一な変異体であることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項6に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記ヒスチジンタグがヘキサヒスチジンペプチドであることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが抗原決定基タグであることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項8に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記抗原決定基タグが、抗体によって特異的に認識されるペプチド配列からなることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが、ヒスチジンタグ、Strepタグ、mycタグ、Flagタグ及びV5タグ又はこれらと実質的に同一な変異体から選択されることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の免疫グロブリンにおいて、前記免疫グロブリンが抗体であることを特徴とする免疫グロブリン。
- 請求項11に記載の免疫グロブリンにおいて、前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることを特徴とする免疫グロブリン。
- 請求項12に記載の免疫グロブリンにおいて、前記抗体がヒト抗体であることを特徴とする免疫グロブリン。
- 請求項13に記載の免疫グロブリンにおいて、前記ヒト抗体がIgGクラスであることを特徴とする免疫グロブリン。
- 請求項14に記載の免疫グロブリンにおいて、前記ヒト抗体がIgG1サブクラス、IgG2サブクラス、IgG3サブクラス及びIgG4サブクラスのいずれかであることを特徴とする免疫グロブリン。
- 請求項15に記載の免疫グロブリンにおいて、前記ヒト抗体がIgG1サブクラスであることを特徴とする免疫グロブリン。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記可変ドメインのそれぞれが可変重鎖(VH)と可変軽鎖(VL)とを具えることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項17に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記可変重鎖(VH)が3つの相補性決定領域(H−CDR)を具えることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項17に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記可変軽鎖(VL)が3つの相補性決定領域(L−CDR)を具えることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項17〜19のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが可変重鎖(VH)又は可変軽鎖(VL)に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項20に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが可変重鎖(VH)に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項21に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが、可変重鎖(VH)の3つの相補性決定領域(H−CDR)のいずれか1つに含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項12に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグがH−CDR3又はH−CDR2に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項23に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグがH−CDR3に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項20に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが可変軽鎖(VL)に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項25に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグが、可変軽鎖(VL)の3つの相補性決定領域(L−CDR)のいずれか1つに含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項26に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片において、前記精製タグがL−CDR2に含まれていることを特徴とする免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片をコードすることを特徴とする核酸配列。
- 精製タグを具える可変ドメインをコードすることを特徴とする核酸配列。
- 請求項28又は29に記載の核酸配列において、前記可変ドメインが免疫グロブリン、又はその機能性断片に含まれていることを特徴とする核酸配列。
- 請求項30に記載の核酸配列において、前記可変ドメインが、前記免疫グロブリンの可変重鎖(VH)又は可変軽鎖(VL)に含まれていることを特徴とする核酸配列。
- 請求項31に記載の核酸配列において、前記免疫グロブリンの可変重鎖(VH)に含まれていることを特徴とする核酸配列。
- 請求項32に記載の核酸配列において、前記可変ドメインが前記可変重鎖(VH)のH−CDR3に含まれていることを特徴とする核酸配列。
- 請求項28〜32のいずれか1項に記載の核酸配列を具えることを特徴とするベクター。
- 請求項34に記載のベクターを含むことを特徴とする細胞。
- 請求項35に記載の細胞において、前記細胞が哺乳動物細胞であることを特徴とする細胞。
- 請求項35又は36に記載の細胞において、前記細胞が、分離された細胞であることを特徴とする細胞。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片と、その薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、を具えることを特徴とする医薬品組成物。
- 疾病又は疾患を治療する方法において、必要性がある対象に請求項38に記載の医薬品組成物を治療的有効量で投与するステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項39に記載の方法において、前記疾病又は疾患がターゲット分子の望ましくない存在を伴うものであることを特徴とする方法。
- 対象又はサンプル中のターゲット分子を検出する方法において、前記対象又はサンプルを、請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片に接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
- 対象の疾病又は疾患を診断する方法において、前記対象又はサンプルを、請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片に接触させるステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片の医薬品製造のための使用。
- 疾病又は疾患の治療のための請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片の、疾病又は疾患を診断するための使用。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片の、ターゲット分子を検出するための使用。
- 免疫グロブリン又はその機能性断片を精製する方法において:
(a)請求項1〜27のいずれか1項に記載の免疫グロブリン又はその機能性断片を含む溶液を提供するステップと;
(b)前記免疫グロブリン又はその機能性断片の精製タグに対する親和性を有する部分にステップ(a)の溶液を接触させるステップと;
(c)前記免疫グロブリン又はその機能性断片を前記部分に結合させるステップと、
(d)前記部分に結合しない溶液成分のすべて又は実質的すべてを除去するステップと;
(e)前記部分から免疫グロブリン又はその機能性断片を回収するステップと、
を具えることを特徴とする方法。 - 請求項47に記載の方法において、前記溶液が、2個の精製タグを具える免疫グロブリン又はその機能性断片をさらに含むことを特徴とする方法。
- 請求項48に記載の方法において、請求項1〜27のいずれか1項に記載の前記免疫グロブリン又はその機能性断片を、勾配によって2個の精製タグを具えるタンパク性結合分子から分離することを特徴とする方法。
- 請求項49に記載の方法において、前記勾配がイミダゾール勾配であることを特徴とする方法。
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