JP2011510076A - ウィルス感染症の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図11
Description
本願は、その全てを参照して本明細書に組み込まれている、2008年1月23日に出願された、米国特許仮出願第61/062,007号の優先権を主張する。
従って、ウィルス融合プロセスのペプチドによる阻害は機構的に適していて、臨床的に有効であるが、両親媒性融合ペプチドの生物物理学的及び生物化学的特性には、それらの使用を妨げる多くの課題が存在する。
本明細書で用いられる用語「炭化水素架橋」は、少なくとも2つの改変アミノ酸を有しているポリペプチドを安定に架橋する過程を示し、それはそのポリペプチドの元来の二次構造を配座的にもたらすのに役立つ。炭化水素架橋は、αらせん二次構造を有する性質があるポリペプチドが、元来のαらせん構造を保持できるようにする。この二次構造はこのポリペプチドのタンパク分解による開裂及び熱に対する抵抗性を増大し、そして疎水性を増大することもできる。
従って、本明細書に記載されている炭化水素架橋されたポリペプチドは、対応する非架橋ポリペプチドと比較して改善された生物活性を有している。例えば、架橋ポリペプチドは、HIVポリペプチドのαらせんドメイン(例えば、HR−1/HR−2ドメイン)を包含することができ、これはHIVの付着、融合、及び細胞の感染を妨げることができる。ある場合には、架橋ポリペプチドをウィルスの細胞への侵入を阻害するために用いることができる。
本明細書に記載されている架橋ポリペプチドを治療、例えばHIV感染及び/又はAIDSの治療に用いることができる。
従って、i及びi+3;i及びi+4;又はi及びi+7に位置するアミノ酸が、化学修飾及び架橋のための理想的な候補である。従って、例えば、ペプチドが配列...X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9...を有している場合には、X1とX4の間、又はX1とX5の間、又はX1とX8の間の架橋は、X2とX5の間、X2とX6間、又はX2とX9の間等の架橋のように有用である。
複数の架橋(例えば、2個、3個、4個又はそれ以上)の使用も意図されている。複数の架橋の使用はペプチドの安定化及び最適化、特にあるgp41融合ペプチドの場合として、ペプチドの長さを増大するために非常に効果がある。
従って本発明は、更に配列を安定化するため、又はより長いポリペプチドストレッチの構造安定化、タンパク分解抵抗性、酸安定性、熱安定性及び生物活性の増強を促進するためのいずれかにポリペプチド配列内への1つ以上の架橋の組み込みを包含する。
「HIV−1」は、ヒト免疫不全ウィルス1型を意味する。HIV−1は、これに限定されないが、細胞外ウィルス粒子及びHIV−1感染細胞に関連するHIV−1の形態を包含する。
「HIV−2」は、ヒト免疫不全ウィルス2型を意味する。HIV−2は、これに限定されないが、細胞外ウィルス粒子及びHIV−2感染細胞に関連するHIV−2の形態を包含する。
用語「SIV」は、サル、チンパンジー、及びその他の非ヒト霊長類に感染するHIVに類似したウィルスである、さる免疫不全ウィルスを示す。
SIVは、これに限定されないが、細胞外ウィルス粒子及びSIV感染細胞に関連するSIVの形態を包含する。
一般に、HRドメインがHIVのgp41から得られるのに対して、HR類縁ドメインは非HIVウィルスのエンベロープグリコプロテインから得られる。
多くのHR及びHR類縁ドメインポリペプチドは当該技術分野で公知であって、本明細書に記載されている。
一態様では、HRドメインは、図5、図6又は配列番号1〜14と40%、50%、60%、70%、80%、又はそれ以上同一のアミノ酸配列を有している。
HR及びHR様ドメインは低い相同性を有しているが、非相互作用面よりも相互作用面により多く保存されている、共通のαらせん構造を共有することに留意すべきである(図4及び9を参照されたい)。
通常、HR領域は、イソロイシン又はロイシンで開始して終結する、8個のアミノ酸配列を含む、1個又はそれ以上のロイシンジッパー様モチーフ(ロイシンジッパー様反復とも示される)を包含している。
ヘプタド及びロイシンジッパー様モチーフは、gp41のコイルドコイル構造、及びHR領域由来ペプチドのコイルドコイル構造の形成に寄与している。一般にコイルドコイルは、第1位(「a」)及び第4位(「d」)の疎水性残基、通常5位(「e」)及び7位(「g」)の荷電残基を有するアミノ酸の7アミノ酸繰り返しであるコイルドコイルの成果を伴い、そしてオリゴマー状態及びらせん方向に影響を及ぼす第一次決定基である「a」位及び「d」位のアミノ酸を伴い、オリゴマーを形成するために互いに巻き付く2つ又はそれ以上のらせんを含んでいることが知られている(例えば、Akey et al., 2001, Biochemistry, 40:6352-60 を参照されたい)。
説明の目的で、元の配列から得られるそのようなHR2ペプチド、及びそれから合成ペプチドが得られることが、これに限定されないが、図5及び6の説明に含まれている。
一態様では、7アミノ酸繰り返しドメインは式:a、b、c、d、e、f、g(式中の、a及びdは疎水性アミノ酸である):を有している。
更なる態様では、7アミノ酸繰り返しドメインは式:a、b、c、d、e、f、g:の2回又はそれ以上の反復を有している。
例えば、一態様では、HRドメインは図9に示されている配列又はそれらの同類置換を有することことができる。
従って、HR及びHR様ドメインはアミノ酸配列における有意な変動性を有しているが、らせん構造及び抗ウィルス活性を保持できる。
αらせんの「相互作用表面」は、別のアミノ酸残基と相互作用するアミノ酸残基を包含している。例えば、HIVgp41HR−2ドメインの相互作用表面は、「a」及び「d」位のアミノ酸を包含している(図4A及び9を参照されたい)のに対して、HIVgp41HR−1ドメインの相互作用表面はHR−2と相互作用するe、g位のアミノ酸及びHR1−HR1相互作用に関与するa、dを包含している(図4Aを参照されたい)。7アミノ酸繰り返し及び相互作用表面残基を特定する方法は当該技術分野において周知であって、本明細書に記載されている。
HIVのHR−1ドメインは、アミノ酸残基546〜581HIV−1 Envを含むN36ドメインを包含することができる(図2及び Bewley et al., J. Biol. Chem. 277:14238-14245 (2002) を参照されたい)。
HR−1ドメインポリペプチドは当該技術分野で公知であり、そして本明細書に記載されている。一態様では、HR−1ドメインは配列番号2又は14と30%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を有している。
HIVのHR−2ドメインは、HIV−1 Envのアミノ酸残基628〜661を含むC34ドメインを包含することができる(図2を参照されたい)。
HR−2ドメインポリペプチドは当該技術分野で公知であり、そして本明細書に記載されている。一態様では、HR−2ドメインは配列番号1又は13と40%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を有している。
これらのキメラポリペプチドは、天然では生じないコード配列をもたらすように共に融合又は連結することができるヌクレオチド配列によってコードされる。
キメラは、野生型HRポリペプチド(HIV−1 gp41 HR−2)と実質的に類似していてもよく、類似の活性(すなわち、野生型HRの活性、例えば、融合、ウィルス感染性の阻害の最も好ましくは90%、より好ましくは70%、好ましくは40%、又は少なくとも10%)を保有している、任意の機能性誘導体、断片、変異体、類縁体、又は化学誘導体を包含する。
例えば、本発明のポリペプチドは、ウィルス伝播、合胞体形成、及びウィルスに関連する疾患(例えば、AIDS)を阻害するために用いられる。
本発明の化合物を、化合物がウィルス(例えば、感染性、伝播、等)を阻害するか否かを確認するために、当該技術分野で公知で本明細書に記載されている、多くのアッセイによってスクリーニングすることができる。例えば、ウィルスと培養している細胞培養を試験化合物と接触させて、本発明の化合物をウィルスの感染性を阻害する能力について試験することができる。適切なコントロール(阻害剤に曝されていない細胞の数)と比較して、試験化合物の存在下でウィルス感染性が90%、80%、75%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、又はそれ以下の場合に、化合物がウィルス感染を阻害することが分かる。
例えば、治療有効量が、少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又はそれ以上にまで、伝播の速度を減少するか、又はHIVウィルスの量を減少するか、或いは感染細胞の数を減少する、治療薬の量を示すことが好ましい。
HIVに関連する治療有効量も、少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又はそれ以上にまで、CD4+細胞数を増大する、AIDSに進行するまでの時間を長くするか、又は生存期間を延ばすことを示している。
「必須」アミノ酸残基は、ポリペプチド野生型配列から改変すると、ポリペプチドの活性及び/又は二次構造の消失又は実質的な消失をもたらす、残基である。
実質的な消失は、適切なアッセイ(例えば、合胞体形成アッセイ、ウィルス融合アッセイ)において、ペプチドの活性を野生型ペプチドの約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満に減少させることと理解される。
HR及びHR様ドメインの必須及び非必須アミノ酸残基は、当該技術分野で周知で本明細書に記載されている方法によって容易に確認することができる。
一態様では、必須アミノ酸残基は、7アミノ酸繰り返しドメインの「a」又は「d」位にあるのに対して、非必須アミノ酸は「b」、「c」、[e」、「f」、又は「g」位に存在できる(図9)。 本明細書で用いる用語「必須」アミノ酸残基は、必須アミノ酸の同類置換を包含する。一般に、「必須」アミノ酸残基はαらせんの相互作用表面に見出される。例えば、HIV gp41 HR−2ドメインでは、相互作用表面は「a」及び「d」位アミノ酸を包含している(図4A及び9を参照されたい)。
別の態様では、改変ポリペプチドは、Leu−556、Leu−565、Val−570、Gly−572、及びArg−579を有しているgp41 HR−1ドメインを含有している(Lu, M., et al., J. Vir. 2001. 75(22): p. 11146-11156)。
その他の同類アミノ酸置換は、ペプチドの電荷を修正するためにアスパラギン酸をアスパラギンで置き換えるように、アミノ酸側鎖ファミリーを越えて行うこともできる。従って、HRドメインポリペプチド中の予測できる非必須アミノ酸を、例えば、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸と、又はファミリーを越えた同族体と(例えば、アスパラギン酸をアスパラギンで、グルタミン酸をグルタミンで)置き換えることが好ましい。
2つの配列間の同一性は整合数又は同一位置数の一次関数である。従って、参照配列の部分が特定のペプチドにおいて削除されている場合は、その削除された部分は配列同一性を計算する目的ではカウントされない。
同一性は多くの場合、配列分析ソフトウェア、例えば、BLASTN又はBLASTP(米国政府(".gov")の国立衛生研究所(".nih")の全米バイオテクノロジー情報センター(".ncbi")のワールドワイドウェブサイト("www")の”Blast”ディレクトリー("/BLAST/")から入手可能)を用いて測定されている。
BLASTN(ヌクレオチド配列用)によって2つの配列を比較する(例えば、互いに2つの配列を”Blast”−ing)ための初期パラメータは、マッチしたときの得点=1、ミスマッチしたときのペナルティー=−2、オープンギャップ=5、拡張ギャップ=2である。
タンパク質配列のためにBLASTPを使用するときの初期パラメータは、マッチしたときの得点=0、ミスマッチしたときのペナルティー=0、オープンギャップ=11、拡張ギャップ=1である。
更に、同一性を確認するコンピュータプログラムは当該技術分野で公知である。
例として、当該技術分野で公知で本明細書に記載されているコンピュータ類似性プログラムによって位置合わせをして、第1ポリペプチドに含まれている数と同じ数のアミノ酸の配列の何れかと比較したときに、第1ポリペプチドのアミノ酸配列が、HIV−1 HR−1ドメインの領域と少なくとも20%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、又は95%若しくはそれ以上も同一、又は同類置換されているときに、第1ポリペプチドはHIV−1 HR−1ドメインと類似していると見なすことができる。
第1タンパク質と第2タンパク質のポリペプチド領域が1つ又はそれ以上の同類アミノ酸残基を含んでいることが好ましい。
用語「アルキル」は、指示されている数の炭素原子を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよい、炭化水素鎖を示す。例えば、C1〜C10はその中に1〜10個(合計)の炭素原子を有してもよい基を示す。数字表示が何も存在しないときは、「アルキル」はそこに1〜20個(合計)の炭素原子を有している鎖(直鎖又は分枝鎖の)である。
用語「アルキレン」は、2価のアルキル(すなわち、−−R−−)である。
用語「アリールアルキル」又は用語「アラルキル」は、アリールで置換されているアルキルを示す。
用語「アリールアルコキシ」はアリールで置換されているアルコキシを示す。
用語「ヘテロアリールアルキル」又は用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを示す。
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを示す。
抗ウィルス活性を示す改変ポリペプチドが本明細書に記載されている。改変ポリペプチドが、ウィルスコートタンパク質を妨げることによって、ウィルスと細胞の融合を阻害するそれらの能力を介して抗ウィルス活性を示すと考えられている。本発明の改変ポリペプチドは、ウィルス由来の安定化αらせん7アミノ酸繰り返しドメインを含有できる。このαらせん7アミノ酸繰り返しドメインを炭化水素架橋で安定化することが好ましい。適切なウィルス性αらせん7アミノ酸繰り返しドメインは、細胞への接着又は侵入に直接又は間接的に関わっている、αらせんドメインを有している何れかのウィルス(例えば、RSV、インフルエンザ、パラインフルエンザ、コロナウィルス、エボラウィルス、HIV)から得ることができる。
一態様では、7アミノ酸繰り返しドメイン1は、配列番号2、配列番号3又は配列番号14のアミノ酸配列と、30%又はそれ以上同一であって、αらせんを形成する。また、改変ポリペプチドの7アミノ酸繰り返し1ドメインは、相互作用表面の残基が配列番号1又は2のそれと同一であるか或いはそれらの同類置換である限り、30%以上異なっていてもよい。7アミノ酸繰り返しの相互作用表面残基を同定する方法は、当該技術分野で周知であって、本明細書に記載されている。
一態様では、改変ポリペプチドは、円偏光2色性を測定すると、水溶液中で少なくとも10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、又は90%或いはそれ以上のらせん構造を有している。円偏光2色性を測定するアッセイは、当該技術分野で公知であって、本明細書に記載されている。
別の態様では、炭化水素架橋は、第1アミノ酸(i)と第1アミノ酸からアミノ酸4個下流にある第2アミノ酸(i+4)を結合する。
更に別の態様では、炭化水素架橋は、第1アミノ酸(i)と第1アミノ酸からアミノ酸7個下流にある第2アミノ酸(i+7)を結合する。
BTWXEWDXEINNYTSLIHSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE
(式中のXは何れかのアミノ酸であって、炭化水素架橋によって結合しているアミノ酸残基を更に特定し、Bはメチオニン又はノルロイシンである):
を有する7アミノ酸繰り返しドメインを包含している。
YTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQST(配列番号4);
FYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL(配列番号5);
SGIAVSKVLHLEGEVNKIKNALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKSYINNQLLPI−(配列番号11)又は
PIINYYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRRSDELLHNVNTGKSTTNIM(配列番号12)と30%又はそれ以上同一であるものを包含し、αらせんを形成する。
ALGVATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIR(配列番号6)
と30%又はそれ以上同一であって、αらせんを形成するようなものを包含する。
NVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE(配列番号7)又は
TSPDVDFGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKY(配列番号8)と30%又はそれ以上同一であり、そしてαらせんを形成する。
DGLICGLRQLANETTQALQLFLRATTELRTFSILNRKAIDFLL(配列番号9)又は
DWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPD(配列番号10)と30%又はそれ以上同一のものを包含し、そしてαらせんを形成する。
本発明の改変ポリペプチドは、HIV−1由来のgp160(配列番号13)の638〜673及び626〜662のアミノ酸残基にそれぞれ対応し、それぞれ36個及び37個のアミノ酸配列を有するHR−2ペプチド(配列番号1及び13)を包含する。これをアミノからカルボキシ末端に読むと、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF(配列番号1)及び
MTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE(配列番号13)である。
一態様では、7アミノ酸繰り返しドメイン2は、図5、図6、配列番号1又は配列番号13のアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一であって、αらせんを形成する。また、改変ポリペプチドの7アミノ酸繰り返しドメイン2は、相互作用表面の残基が図5、図6、配列番号1又は配列番号13のそれと同一であるか又はそれらの同類置換である限り、30%又はそれ以上異なっていてもよい。7アミノ酸繰り返しの相互作用表面残基を同定する方法は、当該技術分野で周知であって、本明細書に記載されている。
更に、本発明の改変ペプチドは、HR−1類縁体に対応するアミノ酸配列を有しているペプチドを包含している。HR−1は、強力な抗ウィルス活性を示して、以下に示すような、HIV−1膜貫通(TM)gp41タンパク質のそれぞれ553〜590及び542〜592に対応する38及び51アミノ酸ペプチドを包含している。
RQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLQDQQL(配列番号14)。
一態様では、7アミノ酸繰り返しドメイン1は、配列番号2、配列番号3又は配列番号14のアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一であって、αらせんを形成する。
また、改変ポリペプチドの7アミノ酸繰り返しドメイン1は、相互作用表面の残基が配列番号2、3又は14のそれと同一であるか、又はそれらの同類置換である限り、30%以上異なっていてもよい。7アミノ酸繰り返しの相互作用表面残基を同定する方法は、当該技術分野で周知であって、本明細書に記載されている。
全長及び切断HR−1及びHR−2ポリペプチドの類縁体に対応する、上記のペプチドは、その他のウィルスにも見出すことができる。本明細書で用いられる用語「HR−1及びHR−2類縁体」は、非HIVウィルス中の7アミノ酸繰り返し類縁ドメインを有していると確認又は同定されたペプチドを示す。7アミノ酸繰り返し類縁ポリペプチドを同定する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、タンパク質配列からのコイルドコイルを認識してそれらの構造をモデル化する能力を有している、残基対の相関に基づく生物情報プログラム(例えば、:ch.embnet.org/software/COILS_form.htlmのワールドワイドウェブ上)である(参照して本明細書に取り込まれている、Lupas, A., et al. Science 1991. 252(5009): p. 1162-1164 を参照されたい)。更に、このような改変ペプチドは抗融合又は抗ウィルス活性を示してもよい。
本発明の改変ポリペプチドは安定化された(例えば、架橋された)αらせんドメインを有している。ポリペプチドが炭化水素架橋されていることが好ましい。炭化水素架橋は米国特許出願公開第2005/0250680号に記載されていて、これはその全てを参照して本明細書に取り込まれている。
従って、i及びi+3;i及びi+4;又はi及びi+7に位置するアミノ酸が、化学修飾及び架橋のための理想的な候補である。
従って、例えば、ペプチドが配列...X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9...を有している場合には、X1とX4の間、又はX1とX5の間、又はX1とX8の間の架橋は、X2とX5の間、X2とX6間、又はX2とX9の間等の架橋と同様に有用である。
従って、本発明は、配列を更に安定化するために、或いはより長いポリペプチド伸長の構造安定性、タンパク分解耐性、熱安定性、酸安定性、及び生物活性増強を促進するためにポリペプチド配列内への一つ又はそれ以上の架橋の取り込みを包含する。
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又は[R4−−K−−R4]nであり、これらはそれぞれ0〜6個のR5で置換されている。
R4は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
R5は、ハロ、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、又は放射性同位元素である。
KはO、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、又は
R6は、H、アルキル、又は治療薬剤である。
nは、1〜4の整数である。
xは、2〜10の整数である。
それぞれのyは、独立して0〜100の整数である。
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)である。
そしてそれぞれのXaaは、独立してアミノ酸である。
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE
式中の、Xは何れかのアミノ酸であって、炭化水素架橋によって結合しているアミノ酸残基を更に特定し、Bはメチオニン又はノルロイシンである。
ある場合は、それぞれのyが独立して3と15の間の整数である。
ある場合は、それぞれのyが独立して1と15の間の整数である。
ある場合は、R1及びR2がそれぞれ独立してH又はC1〜C6アルキルである。
ある場合は、R1及びR2がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである。
ある場合は、R1及びR2の少なくとも一方がメチルである。例えば、R1及びR2の両方がメチルである。
ある場合は、R3がC11アルキルであって、xが6である。
ある場合は、R3がアルケニル(例えば、C8アルケニル)であって、xが3である。
ある場合は、xが6であって、R3がC11アルケニルである。
ある場合は、R3が直鎖のアルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
ある場合は、R3が、−−CH2−−CH2−−CH2−−CH=CH−−CH2−−CH2−−CH2−− である。
それぞれの[Xaa]yは、独立して7アミノ酸繰り返し又は7アミノ酸繰り返し様ドメイン、例えば、HIV−1のHR−1又はHR−2ドメインの、少なくとも5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、25個、又はそれ以上の連続したアミノ酸を含有していてよいペプチド、例えば、図5及び6の何れかで表されているポリペプチドである。
[Xaa]xは、7アミノ酸繰り返し又は7アミノ酸繰り返し様ドメイン、例えば、HIV−1のHR−1ドメイン又はHR−2ドメインの酸の、3個又は6個の連続したアミノ酸を含有していてよいペプチド、例えば、配列番号1〜14又は図5又は6のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
それぞれのnは、独立して1〜15の整数である。
xは、2、3、又は6である。
それぞれのyは、独立して0〜100の整数である。
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)である。
それぞれのXaaは、独立してアミノ酸である。
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE:
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、[R4−−K−−R4]n、又は天然アミノ酸の側鎖であって、これらのそれぞれは0〜6個のR5で置換されている。
R4は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
R5は、ハロ、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、又は放射性同位元素である。
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、又は
R6は、H、アルキル、又は治療薬剤である。
R7は、アルキル、アルケニル、アルキニル、[R4−−K−−R4]n、又は天然アミノ酸の側鎖であって、これらのそれぞれは0〜6個のR5で置換されている。
nは、1〜4の整数である。
xは、2〜10の整数である。
それぞれのyは、独立して0〜100の整数である。
zは、1〜10の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)である。
それぞれのXaaは、独立してアミノ酸である。
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE:
本発明のペプチドは化学合成方法によって作成することができ、これは当業者にとって周知であって、本明細書に記載されている。例えば、Fields et al., Chapter 3 in Syntehtic Peptides: A User's Guide, ed. Grant, W. H. Freeman & Co. New York, N.Y., 1992, p. 77 を参照されたい。従って、例えば、Applied Biosystems Peptide Synthesizer Model 430A 又は 431 或いは AAPPTEC multichannel synthesizer APEX 396 上で、側鎖保護アミノ酸を用いて、t−Boc又はF−moc化学の何れかで保護したα−NH2で、ペプチドを固相合成の自動 Merrifield 技術を用いて合成することができる。
本発明のペプチドのような、化合物の、インビトロ及びインビボの両方で膜融合を阻害しそして/又は抗ウィルス活性を示す能力を評価する方法が本明細書に記載されている。特にこのようなアッセイは以下にそして実施例4及び5に記載されている。抗ウィルス活性を評価するための更なるアッセイは当業者に周知である。
本明細書で用いられているような、本発明の化合物(例えば、本明細書に記載されている改変ポリペプチド)は、それらの薬学的に許容される誘導体又はプロドラッグを包含するように定義される。「薬学的に許容される誘導体又はプロドラッグ」は、服用者に投与すると本発明の化合物を(直接又は間接的に)もたらすことができる、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、又はその他の誘導体の何れかを意味する。特に好適な誘導体及びプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大するもの(例えば、経口投与された化合物をより容易に血中に吸収できるようにすることにより)又は親種に比べて親化合物の生体部分(例えば、脳又はリンパ系)への送達を増強するようなものである。好ましいプロドラッグは、水溶性又は消化管の膜を通過する能動輸送を増大する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体を包含する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するようなものを包含する。適切な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム、及びN−(アルキル)4 +塩を包含する。本発明は本明細書に開示されている化合物の何れかの塩基性窒素含有基の4級化も想定している。そのような4級化によって水溶性又は油溶性又は分散性産物を得ることができる。
通常、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回投与するか、或いはまた、連続注入として、又は例えば、膣内発泡剤として、又は単独で又は避妊薬と組み合わせて用いる場合に子宮頸部リング用に製剤化して投与する。このような投与は慢性又は急性治療として用いられてもよい。
単一剤形を調製するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特有な方法に基づいて変化する。典型的な製剤は約1%(w/w)〜約95%の活性化合物を含有している。あるいは、そのような製剤は約20%〜約80%の活性化合物を含有している。
本発明の医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤を含有することができる。ある場合には、製剤のpHを薬学的に許容される酸、塩基又は緩衝剤を用いて調節して製剤化した化合物又はその送達形態の安定性を増大することができる。
本明細書で用いられる用語「非経口的」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内、及び頭蓋内投与又は点滴方法を包含する。
その他の通常用いられている、Tween、Spans及び/又は同様な乳化剤のような界面活性剤、又は薬学的に許容される固体、液体、又はその他の剤形の製造に通常用いられているバイオアベイラビリティー増強剤も製剤化のために用いられてもよい。
また、医薬組成物を、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有している適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。
更に別の態様では医薬組成物を膣リングとして製剤化する。適切な担体は、これに限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含する。
本発明の医薬組成物を、直腸坐薬製剤又は適切な浣腸製剤で下部消化管に局所的に適用することもできる。
局所経皮パッチ及びイオントホレシス投与も本発明に含まれる。
一態様では、本発明の化合物を、性感染症、例えば、HIVの予防治療として経膣的に投与する。
本発明のペプチドは、更に、予防ワクチンの役割を果たす。そこでは、宿主が本発明のペプチドに対する抗体を産生していて、次いで、例えば、更なる感染を阻害することによって、ウィルス(例えば、HIV、RSV、インフルエンザ、パラインフルエンザ、コロナウィルス、エボラウィルス)を中和するよう機能する。従って、予防ワクチンとして本発明のペプチドを投与することは、宿主に、例えば、ウィルスが細胞に感染する能力を阻害することによって、ウィルスを中和するのに十分な免疫応答を生ずるのに有効なペプチドの濃度を投与することを含んでいる。正確な濃度は、投与される特定のペプチドによって決まるが、免疫応答の進行をアッセイするための、当業者に周知である標準的な技術を用いて確認することができる。ワクチンとして用いられるペプチドは通常筋肉内投与される。
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE:
を有する7アミノ酸繰り返しドメインを含有している。
本発明は、最終的に包装されラベル付けされている医薬品も包含している。この製品は、密封されているガラス薬瓶又はその他の容器のような、適切な容器又はコンテナ中に適切な単位剤形を含有している。医薬品は、例えば、第1容器に単位剤形の本発明化合物を、そして第2容器に注射用滅菌水を含有していてよい。また、単位剤形は、経口、経皮、鼻腔内、膣内、子宮頸部リング、又は局所送達に適している固体であってよい。
構造分析と化学合成の組み合わせ戦略を改変ポリペプチドの構築に適用する。α,α−ジ置換アミノ酸の不斉合成を既報の通り最初に行った(Schafmeister, C.E., J. Po, and G.L. Verdine, Journal of the American Chemical Society, 2000. 122(24): p. 5891-5892; Walensky, L.D., et al., Science, 2004. 305(5689): p. 1466-1470)。2、3又は6個のアミノ酸の何れか分が隣接した離れた位置(すなわち、それぞれ「i、i+3」、「i、i+4」又は「i、i+7」位置)で少なくとも2個の天然アミノ酸をα,αジ置換非天然アミノ酸と置き換えて、改変ポリペプチド化合物を生成する。
架橋改変ポリペプチドのαらせん構造をそれらの非改変対応物と、円偏光二色性によって比較することができる。以下の標準測定パラメータを用いて、20℃で、Jasco J−710又はAviv 分光偏光計でCDスペクトルを得ることができる:波長:190〜260nm;ステップリソリューション、0.5nm;速度、20nm/秒;蓄積、10;応答、1秒;バンド幅、1nm;路長、0.1cm。5つの異なった2次構造分画(らせん、平行及び逆平行のβシート、β回転及びランダムコイル)を推測するために、各ペプチドのαらせん含量を、平均残基楕円率[θ]222obsをモデルらせんペプチドについて報告されている[θ]222obsで割るか(Forood, B., E.J. Feliciano, and K.P. Nambiar, PNAS, 1993. 90(3): p. 838-842; J. Martin Scholtz, Biopolymers, 1991. 31(13): p. 1463-1470; Lawless, M.K., et al., Biochemistry, 1996. 35(42):p. 13697-13708)又は、例えば、Brohm によって開発されたCDNNソフトウェアを用いるAvivマシーンを用いて、計算する。Protein Engineering, 1992. 5(3): p. 191-195
改変ポリペプチドの細胞及びインビボ検討に対する活性を最適化するために、ハイスループット技術を用いることができる。例えば、Apex396マルチチャンネル合成器(AAPPTEC;Louisville, Kentucky)を、生物学的評価のためのポリペプチドライブラリーを産生するために用いることができる。ポリペプチド化合物を、伸長、切断、又は天然及び選択非天然アミノ酸に渡る置換によって多様化でき、そして特異的架橋局在化をその生物物理学的及び生物化学的特性を最大化するように行うことができる。ハイスループット固相Fmoc化学及びルテニウム触媒オレフィンメタセシス、並びにペプチド脱保護及び開裂を用いて、ライブラリーを作成できる。ペプチドの精製は逆相C18HPLCで行われ、そして産生物をLC/MS質量分析及びアミノ酸分析によって特性化する。
HIV改変ポリペプチドの結合活性及び機能効果を、蛍光偏光、合胞体融合及びHIV感染性アッセイで評価することができる。平衡結合定数を、蛍光イソチオシアネート(FITC)標識化改変ポリペプチド及び漸増させる組換え5へリックスバンドルタンパク質を用いて、蛍光偏光アッセイ(FPA)によって測定できる。FPA実験は、BMG Labtech FLUOstar最適マイクロプレートリーダー、及び GraphPad ソフトウェア(Prism)を用いる回帰分析によって測定される解離定数を用いて行うことができる。Root et al. によって最初に開発された、組換え5へリックスバンドルタンパク質は、短いペプチドリンカーによって接続されている、gp41ヘアピン三量体の核を含む、6個のらせんのうち5個を含有している(Root, M.J., M.S. Kay, and P.S. Kim, Science, 2001. 291(5505):p. 884-888)。5へリックスバンドルは、第3番目のC−ペプチドらせんを欠如していて、実験条件下で可溶性で、安定で、そしてらせんであるので、6番目のC−ペプチドをFITC−改変ポリペプチドの形態に取り込むことは、結合活性の直接的尺度をもたらす。この方法で、ペプチド配列、架橋位置、及び架橋数が異なる改変ポリペプチドを、最大インビトロ結合活性についてスクリーニングすることができる。5へリックスバンドルをFITC標識化非改変HIV融合阻害ペプチドと結合し、次いで非標識化架橋gp41ペプチドを濃度を増大しながら添加し、その後蛍光偏光を測定して、上で示したように、非線形回帰分析によってKiを計算する、競合アッセイによっても、結合活性を間接的に測定することができる。
エンフュービルタイドによる初期治療に応答する、抗レトロウィルス治療を濃密に受けたHIV−陽性患者は、通常最大80週間以内に発症するウィルスリバウンドを最終的に発現する。エンフュービルタイドに対する耐性は、gp41のHR−1領域内の突然変異に由来するが、HR−2ドメイン内にも幾つかの遺伝子変化が見られる(Xu, L., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005. 49(3): p. 1113-1119; Perez-Alvarez, L., et al., Journal of Medical Virology, 2006. 78(2): p. 141-147)。I37V、V38A/E/M、Q39R、Q40H、N42T/Q/H、N43D/Qのような、これらの突然変異は、エンフュービルタイドを経験した患者だけに見られる(Poveda, E., et al., Journal of Medical Virology, 2004. 74(1): p. 21-28; Melby, T., et al., Aids Research and Human Retroviruses, 2006. 22(5): p. 375-385; Sista, P.R., et al., Aids, 2004. 18(13): p. 1787-1794; Wei, X.P. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002. 46(6): p. 1896-1905)。
SAH−gp41化合物の厳密なインビボ薬理学的評価を、改変ポリペプチドの治療可能性を確認して最適化するために使用することができる。インビボでの血清半減期を検討するために、5〜50mg/kgのFITC標識した、又は標識していないSAH−gp41ポリペプチドを、コントロールマウスに注射するか又は経口で送達し、例えば、注射後0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、及び24時間目に血液試料を採取して、既報(Walensky, L.D., et al., Science, 2004. 305(5689): p. 1466-1470)のようにHPLCで、又は逆相LC/MSで、無傷の化合物の濃度を測定し、次いで、当該技術分野で公知の公式又はソフトウェアを用いて、薬物動態パラメーターを数学的に決定する。LC/MSによる代謝物の特性化も行うことができる。改変ポリペプチドの経時的な組織への取り込み、排泄、及び生体内分布を、放射性同位元素シンチレーションカウントによって測定するために、111In−DOTA−誘導体化化合物を合成し、コントロールマウスに注射できる。111In−DOTA−誘導体化改変化合物を注射したコントロールマウスのSPECT/NMR画像は、Massachusetts General Hospital のMDである、Ralph Weissleder と共同で Walensky lab が既に実施したように、リアルタイム生体内分布の高解像度画像を提供する(Hird V, V.M., et al., Br J Cancer, 1991. 64(5): p. 911-4)。脂質化、ポリシリル化、又は抗体結合を含む、実施可能な化学的改変は、改変化合物の薬物動態及び組織標的化を最適化するだろう。
T20(残基638〜673)及びT649変異体、T649v(T649は628〜663であるが、残基626〜662)の配列に基づく、gp41HR−2由来ペプチドを製造して、生理的pHで円偏光二色性(CD)スペクトルを測定した。天然のペプチドは、223nm及び208nmに僅かな最小値のみを示し、溶液中で大部分がランダムコイルであるとを示唆している。実際に、計算したαらせん含量(Forood, B., E.J. Feliciano, and K.P. Nambiar, PNAS, 1939. 90(3): p. 838-84; J. Martin Scholtz, Biopolymers, 1991. 31(13): p. 1463-1470; Lawless, M.K., et al., Biochemistry, 1996. 35(42): p. 13697-13708)は、T20ではわずか〜25%であって、T649vでは14%であった。従って、合成gp41由来HR−2ペプチドは、溶液中で大部分が不規則であって、生物活性構造の顕著な損失を反映している。
HIVgp41−HR−2ペプチドの生物化学特性を改善するために、T649vペプチドを切断して、残基626〜645からなる20−merを得た(図7)。切断したSAH−gp41化合物である、SAH−gp41(626〜645)(A)を高収率で首尾良く合成した。比較CDスペクトル分析が、その非架橋対応物と比較して、SAH−gp41(626−645)(A)に対して、αらせん含量の著明な増大(48%対20%)を明らかにした。HIV合胞体形成アッセイにおける化合物の評価では、その非架橋誘導体と比較して、SAH−gp41(626−645)(A)の顕著に増大した阻害活性を明らかにした。従って、T649vの残基の40%以上を除去したにも関わらず、炭化水素架橋は、αらせん度を殆ど有さず、抗合胞体形成活性をほんの少しだけ有している、20−merのgp41切断部を、有意な構造安定性及び強力な抗合胞体形成活性(IC90、〜100nM)を有するαらせん化合物に首尾良く変換した。
tSAH−gp41ペプチドの活性を最適化するために、1つ又はそれ以上の炭化水素架橋を、全長のgp41−HR−2構築物に挿入することに基づいている、代替え的な戦略を進めた(図11、12)。改変していないエンフュービルタイド及びT649vは、21℃でpH7の水溶液中で、20%未満のαらせん度を示し、大部分が非構造的であった(図14A、B)。全ての架橋誘導体は、4.7倍までの構造安定化で、比較的増大したαらせん含有量を示した(図14A〜C)。1つ或いは2つの何れかの炭化水素架橋の挿入は、円偏光二色性スペクトルを、主に204nmに単一最小値を有するランダムコイルパターンから、208及び222nmに二重最小値を有するαらせん曲線へ変換する。選択したペプチド鋳型については、単一のC末端架橋は、単一のN末端架橋より高いαらせん安定性をもたらした。選択した二重架橋SAH−gp41化合物では、N末端及びC末端単一架橋ペプチドの効果に平衡した、中等度のαらせん構造の増強を示した。ペプチドらせん度の増強は、pH2において同様に観察され、多くの場合、SAH−gp41化合物はpH7よりもpH2で、尚更、らせん性であった(図14D〜F)。
本発明の化合物を、当該技術分野で周知の方法を用いて合胞体形成の阻害についてアッセイした。アッセイの結果は図18に示されている。等量のT20/gp41(638〜673)又はSAH−gp41(626〜645)Aの何れかを培地に添加した。示されているように、改変化合物は、非改変対照ポリペプチドよりも合胞体形成を阻害した。
雄性C57/BL6マウスに、10mg/kgのSAH−gp41(626〜662)(A、F)又は対応する非改変ペプチドの何れかを、静脈内投与又は経口強制投与した。眼窩後方採血によって30分後に採取した血液試料を、LC/MSによる血液検査を用いて定量した。血中で測定したSAH−gp41(626〜662)(A、F)の濃度は、対応する非改変ペプチドの測定濃度よりも6倍多かった。明らかに、経口投与後30分に無傷のSAH−gp41(626〜662)(A、F)が血中で測定可能な濃度で検出されたのに対して、非改変ペプチドは検出できなかった(図21)。これらのデータは、炭化水素架橋が、それらのインビボ安定性を増強して、さらに測定可能な経口バイオアベイラビリティーをももたらす、gp41による融合ペプチド配列に対する、固有の薬理学的特性を与えることを強調している。この単回投与実験は、SAH−gp41ペプチドが、非改変ペプチド(例えば、エンフュービルタイド)の濃度に匹敵する、化合物の血清濃度をもたらす濃度で投与できることを示していて、治療有効用量をを経口で投与できることを示唆している。
Claims (85)
- HIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインの安定化αらせんを含有してなる、改変ポリペプチド。
- 当該安定化HIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインが、炭化水素架橋で安定化されている、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該安定化HIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインが、2つ又はそれ以上の炭化水素架橋で安定化されている、請求項2に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが20又はそれ以上のアミノ酸である、請求項2に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、式:
abcdefg
(式中の、a及びdは疎水性アミノ酸残基であって、当該式は2回又はそれ以上反復している):
を含有してなる、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、式:
−−W−−W−−−I−−Y−−−I−−L−−−S−−Q−−−N−−E−−−L
(式中の、「−」は何れのアミノ酸であってもよい):
又はそれらの同類アミノ酸置換を含有してなる、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、式:
−TW−−WDR−I−−Y−−−I−−LI−−−Q−−QEK−E−−L−EL
(式中の、「−」は何れのアミノ酸であってもよい):
又はそれらの同類アミノ酸置換を含有している、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 当該ポリペプチドが式(I):
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、[R4−−K−−R4]nであり、これらはそれぞれぞれ0〜6個のR5で置換されており;
R4は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5は、ハロ、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、又は放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、又は
R6は、H,アルキル、又は治療剤であり;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
それぞれのyは独立して、0〜100の整数であり、
zは、1〜10の整数であり;そして
それぞれのXaaは独立して、アミノ酸である):
を含有してなり、改変ポリペプチドはαらせんを形成して、配列番号1〜3、13、14、図5、図6、
BTWXEWDXEINNYTSLIHSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE
(式中の、Xは何れかのアミノ酸であって、炭化水素架橋によって結合しているアミノ酸残基を更に特定し、そしてBはメチオニン又はノルロイシンである)よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 当該炭化水素架橋が、当該HIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインの第1アミノ酸及び第2アミノ酸を結合し、そして当該第2アミノ酸が当該第1アミノ酸から下流の3〜10個のアミノ酸残基である、請求項2に記載の改変ポリペプチド。
- 当該炭化水素架橋が、i番目とi+3番目のアミノ酸残基を結合するように位置している、請求項2に記載のポリペプチド。
- 当該炭化水素架橋が、i番目とi+4番目のアミノ酸残基を結合するように位置している、請求項2に記載のポリペプチド。
- 当該炭化水素架橋が、i番目とi+7番目のアミノ酸残基を結合するように位置している、請求項2に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも10%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも20%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも35%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも50%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも60%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも70%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも80%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、円偏光二色性で測定すると水溶液におけるαらせん性を少なくとも90%有している、請求項1に記載のポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、HIV−1gp41の7アミノ酸繰り返しドメイン1である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、HIV−1gp41の7アミノ酸繰り返しドメイン2である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、HIV−2gp41の7アミノ酸繰り返しドメイン1である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、HIV−2gp41の7アミノ酸繰り返しドメイン2である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドがキメラである、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該キメラが、WQEWEQKITALLEQAQIQQEKNEYELQKLDKWASLWEWFのアミノ酸配列を有している、請求項25に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、SIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインである、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、RQLISGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLQDQQLと30%又はそれ以上同一のアミノ酸配列を含有している、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメイン2が、αらせんを形成し、そして図5のアミノ酸配列よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項22に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメイン2が、αらせんを形成し、そして図6のアミノ酸配列よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項22に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、αらせんを形成し、そしてYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF(配列番号1)のアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、αらせんを形成し、そしてMTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE(配列番号13)のアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、αらせんを形成し、そしてBTWBEWDREINNYTSLIHSL(配列番号3)のアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが、αらせんを形成し、そしてNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLQDQ(配列番号2)のアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインが式:
BTW*BEWD*REINNYTSLIHSL
(式中の、* は炭化水素架橋によって結合されるアミノ酸残基を特定していて、Bはメチオニン又はノルロイシンである):
を有している、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 当該7アミノ酸繰り返しドメインが式:
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQ*EKNE*QWLLE
(式中の、* は炭化水素架橋によって結合されるアミノ酸残基を特定していて、Bはメチオニン又はノルロイシンである):
を有している、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 当該改変ポリペプチドが:
BTWXEWDXEINNYTSLIHSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
YTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLELDKWXSLWXWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDKWASLWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE
(式中の、Xは何れかのアミノ酸であって、炭化水素架橋によって結合しているアミノ酸残基を更に特定し、Bはメチオニン又はノルロイシンである):
よりなる群から選ばれる式を有している、請求項2に記載の改変ポリペプチド。 - 安定化ウィルスαらせん7アミノ酸繰り返し−類縁ドメインを含有してなる、改変ポリペプチド。
- 当該安定化ウィルスαらせん7アミノ酸繰り返し−類縁ドメインが、呼吸器合胞体ウィルス由来である、請求項38に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そして
YTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQST(配列番号4)、
SQIAVSKVLHLEGEVNKIKNALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKSYINNQLLPI−(配列番号11)、及び
PIINYYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRRSDELLHNVNTGKSTTNIM(配列番号12)
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有してなる、請求項39に記載の改変ポリペプチド。 - 当該改変ポリペプチドが、FYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL(配列番号5)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項39に記載の改変ポリペプチド。
- 当該安定化ウィルスαらせん7アミノ酸繰り返し−類縁ドメインが、パラインフルエンザウィルス由来である、請求項38に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてALGVATSAQITAAVALVEAKQARSDIEKLKEAIR(配列番号6)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項42に記載の改変ポリペプチド。
- 当該安定化ウィルスαらせん7アミノ酸繰り返し−類縁ドメインが、インフルエンザウィルス由来である、請求項38に記載の改変ポリペプチド。
- パラミクソウィルス、オルトミクソウィルス、コロナウィルス、インフルエンザ及びフィロウィルスよりなる群から選ばれるウィルス由来の、安定化ウィルスαらせん7アミノ酸繰り返し様ドメインを含有してなる、改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてNVLYENQKQLANQFNKAISQIQESLTTTSTALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAE(配列番号7)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項45に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてTSPDVDFGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKY(配列番号8)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項45に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてDGLICGLRQLANETTQALQLFLRATTELRTFSILNRKAIDFLL(配列番号9)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項45に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてDWTKNITDKIDQIIHDFVDKTLPD(配列番号10)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項45に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてSGIAVSKVLHLEGEVNKIKNALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKSYINNQLLPI−(配列番号11)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項45に記載の改変ポリペプチド。
- 当該改変ポリペプチドが、αらせんを形成し、そしてPIINYYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRRSDELLHNVNTGKSTTNIM(配列番号12)と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を含有している、請求項45に記載の改変ポリペプチド。
- 式(I):
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、[R4−−K−−R4]nであり、これらはそれぞれ0〜6個のR5で置換されていて;
R4は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5は、ハロ、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、又は放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、又は
R6は、H、アルキル、又は治療薬剤であり;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
それぞれのyは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数であり;そして
それぞれのXaaは独立して、アミノ酸である):
の改変ポリペプチドであって、改変ポリペプチドはαらせんを形成し、そして配列番号4〜12よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を有している、改変ポリペプチド。 - 式(II):
それぞれのnは独立して、1〜15の整数であり;
xは、2、3、又は6であり;
それぞれのyは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数であり;
それぞれのXaaは独立して、アミノ酸である):
の改変ポリペプチドであり、そして改変ポリペプチドはαらせんを形成して、配列番号1〜14、図5、図6、
BTWXEWDXEINNYTSLIHSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
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YTSLIHSLIEESQNQQEXNEQXLLELDKWASLWNWF、
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQXLLEXDKWASLWNWF、
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YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWXSLWXWF、
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YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE
(式中の、Xは何れかのアミノ酸であって、炭化水素架橋によって結合しているアミノ酸残基を更に特定し、Bはメチオニン又はノルロイシンである)
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を有している、改変ポリペプチド。 - 式(III)
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、[R4−−K−−R4]n又は天然のアミノ酸側鎖であり、これらはそれぞれ0〜6個のR5で置換されており;
R4は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;
R5は、ハロ、アルキル、OR6、N(R6)2、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、R6、蛍光部分、又は放射性同位元素であり;
Kは、O、S、SO、SO2、CO、CO2、CONR6、又は
R6は、H,アルキル、又は治療剤であり;
R7は、アルキル、アルケニル、アルキニル、[R4−−K−−R4]n又は天然のアミノ酸側鎖であって、これらのそれぞれは0〜6個のR5で置換されており;
nは、1〜4の整数であり;
xは、2〜10の整数であり;
それぞれのyは独立して、0〜100の整数であり;
zは、1〜10の整数であり;そして
それぞれのXaaは独立して、アミノ酸である):
の改変ポリペプチドであり、そして改変ポリペプチドはαらせんを形成して、配列番号1〜14、図5、図6、
BTWXEWDXEINNYTSLIHSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSL、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLE、
BTWBEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDXEINXYTSLIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINXYTSXIHSLIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBEWDREINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
BTWBXWDRXINNYTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLE、
YTSXIHSXIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
YTSLIXSLIXESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF、
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YTSLIHSLIEXSQNXQEKNEQELLELDXWASXWNWF、
YTSXIHSXIEESQNQQXKNEXELLELDXWASXWNWF、
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNQXEKNXQELLE、又は
BTWBXWDRXINNYTSLIHSLIEESQNXQEKXEQELLE
(式中の、Xは何れかのアミノ酸であって、炭化水素架橋によって結合しているアミノ酸残基を更に特定し、Bはメチオニン又はノルロイシンである)
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列と30%又はそれ以上同一であるアミノ酸配列を有している、改変ポリペプチド。 - HIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインの安定化αらせんを含有してなる、組成物。
- パラミクソウィルス、オルトミクソウィルス、コロナウィルス、インフルエンザ及びフィロウィルスよりなる群から選ばれるウィルス由来の安定化αらせん7アミノ酸繰り返し−類縁ドメインを含有してなる、組成物。
- 請求項1〜54の何れか一項に記載の改変ポリペプチドを含有してなる、組成物。
- 当該組成物が医薬組成物である、請求項55〜57の何れか一項に記載の組成物。
- 安定化αらせんHIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメインを有する組成物及び使用説明書を含有してなる、キット。
- パラミクソウィルス、オルトミクソウィルス、コロナウィルス、インフルエンザ及びフィロウィルスよりなる群から選ばれるウィルス由来の安定化ウィルスαらせん7アミノ酸繰り返し類縁ドメインを有する組成物及び使用説明書を含有してなる、キット。
- 請求項55〜57の何れか一項に記載の組成物及び使用説明書を含有してなる、キット。
- 細胞の存在下でウィルスを請求項1〜37の何れか一項に記載の改変ポリペプチドの有効用量と接触させて、それによってウィルスによる細胞の感染を阻害することを含有してなる、HIVの細胞への伝播を阻害する方法。
- 当該改変ポリペプチドが医薬組成物中にある、請求項62に記載の方法。
- 細胞の存在下でウィルスを請求項38〜41及び52〜54の何れか一項に記載の改変ポリペプチドの有効用量と接触させて、それによってウィルスによる細胞の感染を阻害することを含有してなる、RSVの細胞への伝播を阻害する方法。
- 当該改変ポリペプチドが医薬組成物中にある、請求項64に記載の方法。
- 細胞の存在下でウィルスを請求項42、43、又は52〜54の何れか一項に記載の改変ポリペプチドの有効用量と接触させて、それによってウィルスによる細胞の感染を阻害することを含有してなる、パラインフルエンザウィルスの細胞への伝播を阻害する方法。
- 細胞の存在下でウィルスを請求項44に記載の改変ポリペプチドの有効用量と接触させて、それによってウィルスによる細胞の感染を阻害することを含有してなる、インフルエンザウィルスの細胞への伝播を阻害する方法。
- 当該改変ポリペプチドが医薬組成物中にある、請求項66又は67に記載の方法。
- 細胞の存在下でウィルスを請求項56に記載の組成物の有効用量と接触させることを含有してなる、パラミクソウィルス、オルトミクソウィルス、コロナウィルス、インフルエンザ又はフィロウィルスの細胞への伝播を阻害する方法。
- 当該組成物が医薬組成物である、請求項69に記載の方法。
- 請求項1〜37の何れか一項に記載の改変ポリペプチドを含有している医薬組成物の有効用量を個体に投与することを含有してなる、HIVに感染している個体におけるAIDSを治療するか又は発症を遅らせる方法。
- 請求項1〜37の何れか一項に記載の改変ポリペプチドを含有している医薬組成物の有効用量を個体に投与することを含有してなる、HIVを有する個体におけるCD4細胞の数を増大する方法。
- 感染した細胞を請求項1〜37の何れか一項に記載の改変ポリペプチドを含有している組成物の有効用量と接触させることを含有してなる、HIV感染細胞とHIV−1に感染していない細胞の間の合胞体形成を阻害する方法。
- ウィルスを請求項1〜37の何れか一項に記載の改変ポリペプチドの有効用量と接触させて、それによってHIVを非感染性にすることを含有してなる、HIVを不活性化する方法。
- 請求項1〜37の何れか一項に記載の改変ポリペプチドを含有している医薬組成物の有効用量を個体に投与することを含有してなる、個体におけるHIV感染を予防する方法。
- 請求項1〜37又は52〜54の何れか一項に記載の改変ポリペプチドを対象に投与することを含有してなる、抗体を生成する方法。
- 請求項1〜37又は52〜54の何れか一項に記載の改変ポリペプチドに対して生成した抗体の有効用量を投与することによる、個体におけるHIV感染を予防又は治療する方法。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインがSIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメイン1である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 当該7アミノ酸繰り返しドメインがSIVgp41の7アミノ酸繰り返しドメイン2である、請求項1に記載の改変ポリペプチド。
- 請求項1〜37又は52〜54の何れか一項に記載の改変ポリペプチドに対する抗体。
- 当該改変ポリペプチドを子宮頸部又は膣内に投与する、請求項74又は75に記載の方法。
- 当該改変ポリペプチドをゲル又は子宮頸部リング製剤で投与する、請求項81に記載の方法。
- ポリペプチドを経腸的に投与する、請求項62〜75の何れか一項に記載の方法。
- ポリペプチドを経口投与する、請求項83に記載の方法。
- ポリペプチドを非経口投与する、請求項62〜75の何れか一項に記載の方法。
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