JP2011509238A5 - - Google Patents
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Description
「被検化合物」という用語は、疾患、疾病、病気または体の機能の障害を治療または予防するか、そうでなければ、試料の生理学的状態または細胞状態(細胞または組織におけるアポトーシスの異常調節レベルなど)を変化させるのに使用可能な化学物質、調合薬、薬などを示す。被検化合物は、周知の治療用化合物と将来性のある治療用化合物の両方を含む。被検化合物については、本発明のスクリーニング方法を用いて治療的である旨を判断可能である。「周知の治療用化合物」とは、(動物実験によって、あるいはヒトに投与した場合の過去の経験から)このような治療または予防に有効であることが分かっている治療用化合物を示す。いくつかの実施形態では、「被検化合物」は細胞でのアポトーシスを調節する作用剤である。
[請求項1001]
式Iで表される化合物
であり、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニル(imidazolidonyl)またはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、化合物。
[請求項1002]
R 1 が、
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1003]
R 1 が
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1004]
nが2であり、R 2 およびR 3 が水素である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1005]
R 4 が
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1006]
R 6 が
であり、R 7 が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−CNを表す、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1007]
R 5 が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNを表す、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1008]
mが1である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1009]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1010]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
であり、R 5 が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNであり、mが1である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1011]
化合物が、
のうちの1つである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1012]
請求項1001〜1011のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
[請求項1013]
狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式IIの化合物を、その投与を必要とする被検体に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式IIは、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は複素環基であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R 4 は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、1または2であり、
式IIで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、方法。
[請求項1014]
R 1 がヘテロアリールまたはイミダゾリドニルである、請求項1013に記載の方法。
[請求項1015]
R 2 およびR 3 が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表す、請求項1013に記載の方法。
[請求項1016]
R 4 がアリールである、請求項1013に記載の方法。
[請求項1017]
nが2であり、mが1である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1018]
R 2 およびR 3 が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表し、R 4 がアリールであり、nが2であり、mが1である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1019]
化合物が、請求項1001の化合物である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1020]
化合物が請求項1011の化合物である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1021]
心血管疾患および癌からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式Iの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式Iが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、方法。
[請求項1022]
細菌感染を治療する方法であって、式Iの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、細菌感染の症候を寛解させることを含み、式Iが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、方法。
[請求項1023]
R 1 が、
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1024]
R 1 が
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1025]
nが2であり、R 2 およびR 3 が水素である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1026]
R 4 が
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1027]
R 6 が
であり、R 7 が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−CNを表す、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1028]
R 5 が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNを表す、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1029]
mが1である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1030]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1031]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
であり、R 5 が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNであり、およびmが1である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1032]
化合物が、請求項1011の化合物である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1033]
F 1 F 0 −ATPaseを阻害する方法であって、F 1 F 0 −ATPaseを請求項1001〜1011のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、方法。
[請求項1034]
F 1 F 0 −ATPaseがミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseである、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
F 1 F 0 −ATPase阻害剤を同定するための方法であって、
a)
i)ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseを含む試料と、
ii)式I
のグアニジン化合物を含む第1の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、第1の組成物と、
iii)候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤を含む第2の組成物と、を提供する工程と、
b)試料を第1の組成物および第2の組成物と接触させる工程と、
c)グアニジン化合物および候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase結合親和性を測定する工程と、
d)グアニジン化合物および候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase結合親和性を比較する工程と、
e)候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤の結合親和性および試料の細胞生存度を評価することによって、候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤をF 1 F 0 −ATPase阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
[請求項1036]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase結合親和性を測定する工程が、ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseのOSCPの結合を測定することを含む、請求項1035に記載の方法。
[請求項1037]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤を同定するための方法であって、
a)
i)ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseを含む第1および第2の試料と、
ii)式I
のグアニジン化合物を含む第1の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、第1の組成物と、
iii)候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤を含む第2の組成物と、を提供する工程と、
b)第1の試料を第1の組成物と接触させる工程と、
c)第2の試料を第2の組成物と接触させる工程と、
d)第1および第2の試料のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を測定する工程と、
e)第1および第2の試料のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を比較する工程と、
f)ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を評価することで、候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤をミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
[請求項1038]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を測定する工程が、グアニジン化合物および候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤のOSCP結合親和性を測定することを含む、請求項1037に記載の方法。
[請求項1039]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を測定する工程が、第1および第2の試料のスーパーオキシドレベルを測定することを含む、請求項1037に記載の方法。
[請求項1040]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤を同定するための方法であって、
a)式I
で表され、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、1種類以上の化合物を提供する工程と、
式中、R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合であり、
b)式Iの1種類以上の化合物の化学構造を修飾して、候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤のライブラリを作製する工程と、
c)ライブラリを、ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseを含む試料に曝露する工程と、
d)それぞれの試料でミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を阻害する候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤をミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
[請求項1041]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を阻害する工程が、それぞれの試料でスーパーオキシドフリーラジカルを生成することを含む、請求項1040に記載の方法。
[請求項1042]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を阻害する工程が、前記それぞれの試料で細胞死を開始させることを含む、請求項1041に記載の方法。
[請求項1043]
R 1 が、
である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1044]
R 1 が
である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1045]
nが2であり、R 2 およびR 3 が水素である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1046]
R 4 が
である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1001]
式Iで表される化合物
であり、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニル(imidazolidonyl)またはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、化合物。
[請求項1002]
R 1 が、
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1003]
R 1 が
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1004]
nが2であり、R 2 およびR 3 が水素である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1005]
R 4 が
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1006]
R 6 が
であり、R 7 が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−CNを表す、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1007]
R 5 が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNを表す、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1008]
mが1である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1009]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1010]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
であり、R 5 が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNであり、mが1である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1011]
化合物が、
のうちの1つである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1012]
請求項1001〜1011のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
[請求項1013]
狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式IIの化合物を、その投与を必要とする被検体に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式IIは、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は複素環基であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R 4 は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、1または2であり、
式IIで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、方法。
[請求項1014]
R 1 がヘテロアリールまたはイミダゾリドニルである、請求項1013に記載の方法。
[請求項1015]
R 2 およびR 3 が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表す、請求項1013に記載の方法。
[請求項1016]
R 4 がアリールである、請求項1013に記載の方法。
[請求項1017]
nが2であり、mが1である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1018]
R 2 およびR 3 が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表し、R 4 がアリールであり、nが2であり、mが1である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1019]
化合物が、請求項1001の化合物である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1020]
化合物が請求項1011の化合物である、請求項1013に記載の方法。
[請求項1021]
心血管疾患および癌からなる群から選択される機能障害を治療する方法であって、式Iの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、当該機能障害の症候を寛解させることを含み、式Iが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、方法。
[請求項1022]
細菌感染を治療する方法であって、式Iの化合物を、その投与を必要とする患者に治療有効量で投与して、細菌感染の症候を寛解させることを含み、式Iが、
で表され、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、方法。
[請求項1023]
R 1 が、
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1024]
R 1 が
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1025]
nが2であり、R 2 およびR 3 が水素である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1026]
R 4 が
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1027]
R 6 が
であり、R 7 が、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは−CNを表す、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1028]
R 5 が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNを表す、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1029]
mが1である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1030]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1031]
R 1 が
であり、nが2であり、R 2 およびR 3 が水素であり、R 4 が
であり、R 5 が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO 2 または−CNであり、およびmが1である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1032]
化合物が、請求項1011の化合物である、請求項1021または1022に記載の方法。
[請求項1033]
F 1 F 0 −ATPaseを阻害する方法であって、F 1 F 0 −ATPaseを請求項1001〜1011のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、方法。
[請求項1034]
F 1 F 0 −ATPaseがミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseである、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
F 1 F 0 −ATPase阻害剤を同定するための方法であって、
a)
i)ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseを含む試料と、
ii)式I
のグアニジン化合物を含む第1の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、第1の組成物と、
iii)候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤を含む第2の組成物と、を提供する工程と、
b)試料を第1の組成物および第2の組成物と接触させる工程と、
c)グアニジン化合物および候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase結合親和性を測定する工程と、
d)グアニジン化合物および候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase結合親和性を比較する工程と、
e)候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤の結合親和性および試料の細胞生存度を評価することによって、候補F 1 F 0 −ATPase阻害剤をF 1 F 0 −ATPase阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
[請求項1036]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase結合親和性を測定する工程が、ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseのOSCPの結合を測定することを含む、請求項1035に記載の方法。
[請求項1037]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤を同定するための方法であって、
a)
i)ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseを含む第1および第2の試料と、
ii)式I
のグアニジン化合物を含む第1の組成物であって、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、
式中、
R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、第1の組成物と、
iii)候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤を含む第2の組成物と、を提供する工程と、
b)第1の試料を第1の組成物と接触させる工程と、
c)第2の試料を第2の組成物と接触させる工程と、
d)第1および第2の試料のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を測定する工程と、
e)第1および第2の試料のミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を比較する工程と、
f)ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を評価することで、候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤をミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
[請求項1038]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を測定する工程が、グアニジン化合物および候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤のOSCP結合親和性を測定することを含む、請求項1037に記載の方法。
[請求項1039]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を測定する工程が、第1および第2の試料のスーパーオキシドレベルを測定することを含む、請求項1037に記載の方法。
[請求項1040]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤を同定するための方法であって、
a)式I
で表され、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、1種類以上の化合物を提供する工程と、
式中、R 1 は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニルまたはヘテロアリールであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれについて独立して、水素または(C 1 〜C 4 )アルキルを表し、
R 4 は、
であり、
R 5 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R 2 )アリールまたは−C(O)N(R 2 )ヘテロアリールを表し、
R 6 は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO 2 、−CN、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 N(アルキル) 2 を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合であり、
b)式Iの1種類以上の化合物の化学構造を修飾して、候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤のライブラリを作製する工程と、
c)ライブラリを、ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPaseを含む試料に曝露する工程と、
d)それぞれの試料でミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を阻害する候補ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤をミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase阻害剤として同定する工程と、を含む、方法。
[請求項1041]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を阻害する工程が、それぞれの試料でスーパーオキシドフリーラジカルを生成することを含む、請求項1040に記載の方法。
[請求項1042]
ミトコンドリアF 1 F 0 −ATPase活性を阻害する工程が、前記それぞれの試料で細胞死を開始させることを含む、請求項1041に記載の方法。
[請求項1043]
R 1 が、
である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1044]
R 1 が
である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1045]
nが2であり、R 2 およびR 3 が水素である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1046]
R 4 が
である、請求項1035〜1042のいずれか一項に記載の方法。
Claims (23)
- 式Iで表される化合物
であり、
その塩、エステル、およびプロドラッグを含み、式中、
R1は、少なくとも1個の環窒素原子を含有するイミダゾリドニル(imidazolidonyl)またはヘテロアリールであり、
R2およびR3は、それぞれについて独立して、水素または(C1〜C4)アルキルを表し、
R4は、
であり、
R5は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R2)アリールまたは−C(O)N(R2)ヘテロアリールを表し、
R6は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−SO2アルキルまたは−SO2N(アルキル)2を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、それぞれについて独立して、1または2を表し、
式Iで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である、化合物。 - nが2であり、R2およびR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、それぞれについて独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NO2または−CNを表す、請求項1に記載の化合物。
- mが1である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 治療有効量の下記式IIの化合物、またはその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される機能障害を治療するための医薬組成物:
(式中、
R1は複素環基であり、
R2およびR3は、それぞれについて独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R4は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
R5は、それぞれについて独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NO2、−CN、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)N(R2)アリールまたは−C(O)N(R2)ヘテロアリールを表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、1または2であり、
式IIで表される化合物における立体中心での立体化学配置が、R、Sまたはこれらの混合である)。 - R1がヘテロアリールまたはイミダゾリドニルである、請求項13に記載の医薬組成物。
- R2およびR3が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表す、請求項13に記載の医薬組成物。
- R4がアリールである、請求項13に記載の医薬組成物。
- nが2であり、mが1である、請求項13に記載の医薬組成物。
- R2およびR3が、それぞれについて独立して、水素、アルキルまたはアリールを表し、R4がアリールであり、nが2であり、mが1である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 化合物が、請求項1の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 化合物が請求項11の化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む、心血管疾患および癌からなる群から選択される機能障害を治療するための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む、細菌感染を治療するための医薬組成物。
- F1F0−ATPaseを阻害する方法であって、F1F0−ATPaseを請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物に曝露することを含む、方法。
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