JP2011503054A - 免疫関連疾患を予防および治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本発明の目的は、配列番号1で示されるトリプトファン−リシン−チロシン−メチオニン−バリン−D−メチオニン(WKYMVm)のアミノ酸配列からなるペプチドを含む免疫調節剤を提供することにある。
前記ペプチドを含む薬学製剤は、経口投与形態、注射液、または局所製剤などのような如何なる形態にも製造することができる。前記製剤は、好ましくは、経口および注射投与形態(真溶液、懸濁液またはエマルジョン)に製造されることができ、最も好ましくは、タブレット(tablet)、カプセル、軟質カプセル、受容製剤、ピル(pill)、顆粒などのような経口製剤であってもよい。
〔1−1.CLPのマウスのモデルにおけるWKYMVmの治療効果〕
前記論文に記述した通り(Yan, J.J., Nat. Med. 10:161−167,2004)、雄性のWT ICRのマウスおよびIL−12R 2−、IFN−γ−欠乏およびWT C57BL/6のマウス(大韓民国、浦項工科大学教 Y.C. Sungから寄贈を受ける)を敗血症のモデルの動物として使用した。動物関連のすべての実験は東亜大学校の動物管理及び利用に関する臨床審議委員会のガイドラインに従い、その承認を受けた。CLPのために、マウスをペントタールナトリウム(腹膜内注入、50mg/Kg)で麻酔させ、腹部正中線を若干切除して盲腸を露出させた。前記盲腸を回盲弁(ileocecal valve)の下部を結紮した後、盲腸に22ゲージの針で両面にわたって2度穿孔し(またはサイトカインの生産量の測定のために1度)腹部を縫合した。シャム(Sham)CLPのマウスも前記方法と同様に行ったが、盲腸の結紮および穿孔を行わなかった。10日間、1日1回生存率を観察した。
マウスに大腸菌(1×109細胞/マウス)を腹膜内投与した後、2、14、26、および38時間にWKYMVm(4mg/kg)を4回皮下注射した。本実施例はまた、他の敗血症のマウスのモデルでWKYMVmの治療効果を評価した。PBSを投与した大腸菌接種のマウスに比べて、大腸菌(1×109)を接種し接種後2時間目から始めて12時間の間隔で4mg/kgのWKYMVmを4回皮下投与したマウスで致死率が減少した(図1E)。
さらに、WKYMVmはまた、60mg/kgのLPSを腹膜内に注射したマウスの致死率を減少させた(図1F)。60mg/kgのLPSを腹膜内投与した後、2、14、26および38時間目にPBSまたはWKYMVm(4mg/kg)を皮下で4回注射した。実験結果は平均±標準誤差で示した。溶媒対照群(a〜g)に比べて、*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001であり、サンプルの大きさn=16〜24(a〜e)またはn=8(f、g)マウス/グループである。
〔1−1:FPRリガンドに対するWKYMVmの治療効果〕
WKYMVmはFPRファミリー受容体に結合するため、他のFPRリガンドの治療効果も評価した。Trp−Lys−Tyr−Met−Val−Met(WKYMVM)(配列番号14)(Baek, S.H., et al., J. Biol. Chem. 271:8170〜8175)、N−formyl−Met−Leu−Phe(fMLF)(配列番号15)、およびMMK−1ペプチド(LESIFRSLLFRVM)(配列番号16)(Klein, C., et al., Nat. Biotechnol. 16:1334〜1337)の治療効果はWKYMVmより低かった(図1G)。
WKYMVm(配列番号1)の類似体、WRYMVm(配列番号2)、WKWMVm(配列番号3)、WKRMVm(配列番号4)、WKFMVm(配列番号5)、WHYMVm(配列番号6)、WKYMYm(配列番号7)、WKYMFm(配列番号8)、WKYMWm(配列番号9)、WKYMVV(配列番号10)、およびWKEMVm(配列番号11)が実験的敗血症に対して治療効果があるかを検査するために、アルビノICRマウスにCLPを行い、10日まで生存率を観察した。CLP遂行後2日目に、マウスの致死率を急激に増加した(図1H)。WKYMVmまたはWKYMVmの各類似体4mg/kgをCLP遂行後2、14、26、および38時間目にCLPのマウスに4回皮下注射した(図1H)。
〔WKYMVmによる生存増加はバクテリアコロニー数、脾臓リンパ球死滅および肺炎症の減少と関連する〕
〔2−1.殺菌活性〕
CLP−誘導致死率が腹膜液内バクテリアコロニー数と相当に関連しているため、実験はWKYMVmによるFPR活性化が腹膜液から細菌の除去に影響を与えたかを調査した。WKYMVm投与はCLP後24時間目に腹膜内バクテリアコロニー数を99.8%まで急激に減少させた(図2A)。WKYMVm(4mg/kg)をCLPのマウスにCLP後2および14時間目に4回皮下注射した。シャム(Sham)、CLPまたはCLP+WKYMVm投与後24時間目に収集した腹膜洗浄液を血液寒天培地平板(blood−agar base plates)上に37℃で一晩中培養してコロニー形成ユニット(CFUs)の数を測定した。
敗血症が広範囲なリンパ球自滅死を誘導するという観測から(Ayala, A., et al., Blood. 87:4261〜4275)、実験はまたWKYMVmが脾臓リンパ球死滅を予防することができるかを評価した。CLP遂行後24時間目に脾臓リンパ球死滅はWKYMVm投与によって顕著に阻害された(図2B)。WKYMVm(4mg/kg、皮下投与)がCLP後2および14時間目に投与され、脾臓リンパ球数をICRマウス内にCLP遂行後24時間目に測定した。
敗血症後致死率は生命器官炎症と関連したと知られている。本発明者らはPBSを投与したCLP−誘導マウス内に急性肺炎症の標識である、湿/乾(wet/dry、W/D)重量比が顕著に増加したことを発見し、またこの標識がWKYMVm投与によって完全に逆転されたことを発見した(図2C)。肺浮腫の大きさは、従来記載された通り、肺のW/D重量比を測定して定量化した(Liu, D., et al., Inflamm. Res. 54:464〜470)。獲得した全体湿潤肺(wet lungs)の重量を測定し、オーブンに60℃で48時間置いた。その後、乾燥重量を測定し、W/D重量比を計算した。
〔WKYMVmは食細胞内の細菌の除去および過酸化水素の生産を向上させる〕
WKYMVm投与が試験管内殺菌活性を増加させるかを測定するために、マウスの好中球が1時間の間に大腸菌を摂取するようにし、その後20分間、0.1〜1000nMのWKYMVmで刺激した。これは投与量に依存して好中球の殺菌活性を顕著に向上させた(図3A)。付着された好中球はオプソニン化された(opsonized)大腸菌106と1時間培養し、溶媒(PBS)またはWKYMVm(0.1、1、10、100、および1000nM)で1時間刺激した。
〔WKYMVmはCLP−誘導脾臓リンパ球自滅死を阻害し、不活性抗原に反応してTh1細胞の増殖を向上させる〕
〔4−1.Th1およびTh2のマウスで脾臓リンパ球の増殖の分析〕
Th1およびTh2のマウスのモデル(図4B)を作るために、6週齢のC57BL/6WTマウスを75μgのOVA+10μgのLPSまたは2mgの明礬(alum)で0および7日目に腹膜内2回免疫させ、その後50μgのOVAで14、15、および16日目に腹膜内免疫性検査を行った。分離された脾臓リンパ球をOVAと培養または培養せずに細胞増殖分析を行った。要約すれば、脾臓リンパ球はRPMI 1640培地で収穫し、96ウェルのフラットボトムプレート(96−well flat−bottom plates)で37℃で96時間、培地のみ、あるいは5、50または500μgのOVA/mlと培養した(2×105細胞/ウェル)。前記実施例は1μCi[3H]thymidineと72時間培養期間後に細胞のチミジン(thymidine)挿入を測定した。
〔WKYMVmの効果はIFN−γ−媒介経路に部分的に依存する〕
本発明者らはWKYMVmがCLP後24時間目に腹膜液内IL−12の水準を増加させたことを確認した(図5A)。反面、腹膜液内IFN−γの水準はCLP後8および24時間目に増加した(図5B)。CLP後2、14、26、および38時間目にCLPのマウス内にWKYMVm(4mg/kg)を4回皮下注射した。その後、腹膜液内に存在するサイトカインをELISA(BD Biosciences Pharmingen)で測定した。
〔WKYMVmの抗炎症効果は前炎症性サイトカインの下降調節(down−regulation)に直接的に関連する〕
マウスの好中球(neutrophil)(3×106細胞/0.3ml)を24−ウェルのプレート内5%のFBSを含有しているRPMI 1640培地に置き、5%のCO2培養機内で37℃で維持した。その後、前記好中球をWKYMVm(0.1および1μM)の存在または不存在下で、LPS(100ng/ml)とそれぞれ3時間および6時間培養した。
〔WKYMVmの抗炎症効果はIL−17−媒介経路に依存的である〕
WKYMVmはCLP後4時間目にすでに腹膜液内IL−17の水準を増加させた(図7A)。WKYMVmの投与はまた、CLP後8および12時間目からIL−10およびTGF−をそれぞれ増加させた(図7Bおよび図7C)。FPR活性化による向上した生存効果におけるIL−17の役割を調査するために、CLPのモデルをIL−17欠乏およびWT統制のマウス(C57BL/6背景)に適用した。本研究はWKYMVm投与で向上された生存はIL−17−欠乏のマウスで部分的に逆転されたことを示した(図7D)。FPR活性化の抗炎症効果におけるIL−17の役割側面から、WTのマウスでWKYMVmによって阻害された肺のW/D重量比はIL−17欠乏のマウスでは観測されなかった(図7E)。
Claims (28)
- 配列番号1で示されるトリプトファン−リシン−チロシン−メチオニン−バリン−D−メチオニン(Trp−Lys−Tyr−Met−Val−D−Met、WKYMVm)のアミノ酸配列からなるペプチドを含む免疫調節剤。
- 前記ペプチドは、マウスでホルミルペプチド受容体1(FPR1)またはホルミルペプチド受容体2(FPR2)と結合してこれらを活性化させる、請求項1に記載の免疫調節剤。
- 前記ペプチドは、ヒトでFPR、FPRL1またはFPRL2と結合する、請求項1に記載の免疫調節剤。
- 前記免疫調節剤は、インターロイキン−1β(IL−1β)、腫よう死滅因子−α(TNF−α)、またはインターロイキン−6(IL−6)である炎症性サイトカインの発現を減少させる、請求項1に記載の免疫調節剤。
- 前記免疫調節剤はインターフェロン−γ(IFN−γ)、インターロイキン−2(IL−2)、またはインターロイキン−12(IL−12)であるTh1サイトカインの発現を増加させる、請求項1に記載の免疫調節剤。
- 前記免疫調節剤は、インターロイキン−10(IL−10)の発現を増加させる、請求項1に記載の免疫調節剤
- 前記免疫調節剤は、転換成長因子−β(TGF−β)またはインターロイキン−10(IL−10)である抗炎症性サイトカインの発現を増加させる、請求項1に記載の免疫調節剤。
- 抗炎症剤、抗菌剤または免疫細胞自滅死の阻害剤として使用される、請求項1に記載の免疫調節剤。
- トリプトファン−リシン−チロシン−メチオニン−バリン−ジ−メチオニン(Trp−Lys−Tyr−Met−Val−D−Met、WKYMVm)のアミノ酸配列からなるペプチドを含む請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の免疫調節剤を含む、重症敗血症または急性呼吸不全症候群(ARDS)の予防または治療用薬剤学的組成物。
- 前記免疫調節剤は、重症敗血症によって誘導される脾臓リンパ球または胸腺細胞の減少を阻害する、請求項9に記載の薬剤学的組成物。
- 前記重症敗血症は、炎症反応を伴う、請求項9に記載の薬剤学的組成物
- 前記ペプチドは、0.0064乃至6.4mg/kg・dayの量で投与される、請求項9に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ペプチドは、0.064乃至0.64mg/kg・dayの量で投与される、請求項12に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、経口または非経口投与される、請求項9に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物は、薬剤学的に受容可能な担体または賦形剤をさらに含む、請求項9に記載の薬剤学的組成物。
- トリプトファン−リシン−チロシン−メチオニン−バリン−D−メチオニン(Trp−Lys−Tyr−Met−Val−D−Met、WKYMVm)のアミノ酸配列からなるペプチドを含む免疫調節剤を治療学的有効量で対象に投与することを含む、対象内免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、マウスでホルミルペプチド受容体1(FPR1)またはホルミルペプチド受容体2(FPR2)と結合してこれらを活性化させる、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、ヒトでFPR、FPRL1またはFPRL2と結合および活性化させる、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、インターロイキン−1β(IL−1β)、腫よう死滅因子−α(TNF−α)、またはインターロイキン−6(IL−6)である炎症性サイトカインの発現を減少させる、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、インターフェロン−γ(IFN−γ)、インターロイキン−2(IL−2)、またはインターロイキン−12(IL−12)であるTh1サイトカインの発現を増加させる、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、インターロイキン−17(IL−17)の発現を増加させる、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、転換成長因子−β(TGF−β)またはインターロイキン−10(IL−10)である抗炎症性サイトカインの発現を増加させる、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記免疫反応調節は、抗炎症反応、抗菌反応、または免疫細胞自滅死の阻害を含む、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記免疫反応調節は、重症敗血症または急性呼吸不全症候群(ARDS)の予防または治療を含む、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記免疫反応調節は、重症敗血症によって誘導される脾臓リンパ球または胸腺細胞の減少を阻害することを含む、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、0.0064乃至6.4mg/kg・dayの量で投与される、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、0.064乃至0.64mg/kg・dayの量で投与される、請求項26に記載の免疫反応調節方法。
- 前記ペプチドは、経口または非経口投与される、請求項16に記載の免疫反応調節方法。
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