JP2011500693A - 置換されたn−フェニル−ビピロリジンカルボキサミド及びその治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R、R1、R2及びR3は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、(C1−C4)アルキル又はCF3から選ばれ;
R4は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、シクロペンチルメチル、テトラヒドロピラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラゾリルからなる群より選ばれ;ここにおいて前記R4は、場合によりハロゲン、メチル、エチル、ピリジニル、2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル及びCF3から選ばれる置換基で1回又はそれ以上置換される〕の化合物が提供される。
本明細書に使用されるように、「(C1−C6)アルキル」という語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。「(C1−C4)アルコキシ」、「(C1−C4)チオアルキル」、「(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル」、「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」、「(C1−C4)アルキルカルボニル」、「(C1−C4)アルコキシカルボニル(C1−C4)アルキル」、「(C1−C4)アルコキシカルボニル」、「アミノ(C1−C4)アルキル」、「(C1−C4)アルキルアミノ」、「(C1−C4)アルキルカルバモイル(C1−C4)アルキル」、「(C1−C4)ジアルキルカルバモイル(C1−C4)アルキル」、「モノ−又はジ−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル」、「アミノ(C1−C4)アルキルカルボニル」「ジフェニル(C1−C4)アルキル」、「フェニル(C1−C4)アルキル」、「フェニルカルボニル(C1−C4)アルキル」及び「フェノキシ(C1−C4)アルキル」といったような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
R4は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、シクロペンチルメチル、テトラヒドロピラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラゾリルからなる群より選ばれ;
ここにおいて前記R4は、場合によりハロゲン、メチル、エチル、ピリジニル、2オキソ−2H−ピリジン−1−イル及びCF3から選ばれる置換基で1回又はそれ以上置換される〕の化合物が提供される。
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロペンタンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド。
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド。
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド。
C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,”VCH publishers, 1989を参照のこと。
以下の実施例及び製造に使用されるように、その中で用いられる用語は、以下に示した意味を有する:「kg」は、キログラムのことであり、「g」は、グラムのことであり、「mg」は、ミリグラムのことであり、「μg」は、マイクログラムのことであり、「pg」は、ピコグラムのことであり、「lb」は、ポンドのことであり、「oz」は、オンスのことであり、「mol」は、モルのことであり、「mmol」は、ミリモルのことであり、「μmole」は、マイクロモルのことであり、「nmole」は、ナノモルのことであり、「L」は、リットルのことであり、「mL」又は「ml」は、ミリリットルのことであり、「μL」は、マイクロリットルのことであり、「gal」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の度のことであり、「Rf」は、移動率のことであり、「mp」又は「m.p.」は融点のことであり、「dec」は分解のことであり、「bp」又は「b.p.」は、沸点のことであり、「Hgのmm」は、水銀柱のミリメートルにおける圧力のことであり、「cm」は、センチメートルのことであり、「nm」は、ナノメートルのことであり、「abs.」は、絶対(又は無水)のことであり、「conc.」は、濃縮された(又は濃)ということであり、「c」は、g/mLにおける濃度のことであり、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドのことであり、「CDI」は、1,1'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「DCM」又は「CH2Cl2」は、ジクロロメタンのことであり、「DCE」は、1,2−ジクロロエタンのことであり、「HCl」は、塩酸のことであり、「EtOAc」は、酢酸エチルのことであり、「PBS」は、リン酸化生理緩衝食塩水のことであり、「IBMX」は、3−イソブチル−1−メチルキサンチンのことであり、「PEG」は、ポリエチレングリコールのことであり、「MeOH」は、メタノールのことであり、「MeNH2」は、メチルアミンのことであり、「N2」は、窒素ガスのことであり、「iPrOH」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Et2O」は、エチルエーテルのことであり、「LAH」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、n−ヘプタンのことであり、「HMBA−AM」樹脂は、4−ヒドロキシメチル安息香酸アミノメチル樹脂のことであり、「PdCl2(dppf)2」は、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドDCM錯体のことであり、「HBTU」は、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「DIEA」は、ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「CsF」は、フッ化セシウムのことであり、「MeI」は、ヨウ化メチルのことであり、「AcN」、「MeCN」又は「CH3CN」は、アセトニトリルのことであり、「TFA」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「THF」は、テトラヒドロフランのことであり、「DMF」は、ジメチルホルムアミドのことであり、「NMP」は、1−メチル−2―ピロリドンのことであり、「H2O」は、水のことであり、「BOC」は、t−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「M」は、モルのことであり、「mM」は、ミリモルのことであり、「μM」は、マイクロモルのことであり、「nM」は、ナノモルのことであり、「N」は、規定のことであり、「TLC」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィのことであり、「HRMS」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「L.O.D.」は、乾燥減量のことであり、「μCi」は、マイクロキュリーのことであり、「i.p.」は、腹腔内のことであり、「i.v.」は、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフ;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、「〜」=約。
質量スペクトル(MS)は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化(positive electro−spray ionization)であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて行ない;使用した補助検出器は:Hewlett Packard 1100 Series UV検出器、波長=220nm及びSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器、温度=46℃、N2圧力=4bar。
LCT:勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)→95:5(2.5分)→95:5(3分)。カラム:YMC Jsphere 33×2 4μM、1ml/分
MUX:カラム:YMC Jsphere 33×2、1ml/分
勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)→95:5(3.4分)→95:5(4.4分)。
LCT2:YMC Jsphere 33×2 4μM、(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)→95:5(3.4分)→95:5(4.4分)。
QU:YMC Jsphere 33×2 1ml/分、(AcN+0.08%ギ酸):(H2O+0.1%ギ酸)=5:95(0分)→95:5(2.5分)→95:5(3.0分)。
中間体(i)
2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
反応をNaHCO3水溶液でクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM(20mLx2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(5mLx2)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びDCM中の7.5%MeOHで溶離して表題化合物を液体5.50g(収率:94%)として得た。MS: 255 (M+H)+; TLC: 0.5 (DCM中10% MeOH).
2−メチル−[1,3']ビピロリジニル塩酸塩
1H NMR (D2O, 300MHz): 4.30 (m), 3.85 (m), 3.76 (s), 3.5 (m), 3.46 (m), 3.32 (m), 2.66 (m), 2.28 (m), 2.10 (m), 1.46 (bs).
2−メチル−1'−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−[1,3']ビピロリジニル
MS: 290 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.10 (d, 9Hz, 1H), 6.36 (bd, 9 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 3.4-3.2 (m, 5H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.7-2.2 (m, 6H), 1.5 (m, 1H), 1.06 (m, 3H).
4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニルアミン
2−(2R)−メチル−[1,3']ビピロリジニル塩酸塩
反応をNaHCO3水溶液でクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM(10mLx2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(5mLx2)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びDCM中の7.5%MeOHで溶離して液体1.29g(収率:74%)を得た。上で得たこの濃厚な液体(1.29g,5.08mmol)を、0℃でジオキサン中の4M HCl16mLで処理した。
溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。TLC(DCM中の10%MeOH)では、出発物質が検出されなかった。撹拌しながら溶液にN2を通過させた。排出口をKOH溶液に通過させてHClを30分間吸収させた。蒸発乾固により溶媒を除去し、吸湿性のゴム(HCl塩及び水和物、正確な組成は未知)(1.32g(約100%)を得た。この物質を、さらに精製することなく下記のような後の工程に用いた。
LCMS: RT = 0.35分, MS: 155 (M+H).
2−(2R)−メチル−1'−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−[1,3']ビピロリジニル
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ(ppm): 8.10 (d, 9Hz,), 6.36 (bd, 9 Hz), 6.28 (bs)3.4-3.2 (m), 3.00-2.78 (m), 2.64 (s), 1.7-2.2 (m)1.5 (m), 1.06 (d, 6.6Hz), 1.14 (d, 6.6 Hz).
2−メチル−4−(2−(2R)−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニルアミン
2−(2S)−メチル−[1,3']ビピロリジニル塩酸塩
LCMS: RT = 0.36分, MS: 155 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ(ppm): 4.16 (m), 3.77 (m), 3.61 (m), 3.13, (m) 3.31 (m), 2.53 (m), 2.41 (m) 1.98 (m), 1.67 (m), 1.31 (m).
3−(3R)−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Rf = 0.3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ(ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
2−(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
懸濁液を濃縮して乾燥状態にした。残留物を水(25mL)及びDCM(80mL)に溶解した。二層を分離し、そして水層をDCM(20mLx2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM中のMeOH(0〜7.5%)で溶離して表題化合物をゴム状物質7.91g(67%)として得た。LCMS: RT = 1.27分, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
2−(2R)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
3−(3S)−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
TLC (DCM) Rf = 0.3. LC: Rt = 3.55 分, 全イオンに基づいて100%純粋, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (基準).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
2−(2S)−メチル−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
懸濁液を濃縮して乾燥状態にした。残留物を水(25mL)及びDCM(80mL)中に溶解した。二層を分離し、そして水層をDCM(20mLx2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、Analogixでシリカゲルカラム(70g)上で精製し、DCM中のMeOH(0〜7.5%)で溶離してゴム状物質として表題化合物4.08 g(80.3%)を得た。 LCMS: RT = 1.14分, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
2−(2R)−メチル−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
(M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
2(2S)−メチル−[1,3'(3'R)]ビピロリジニルの製造
1H NMR: (D2O, 300 MHz): δ(ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H).
2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル
LCMS: RT = 0.37分, MS: 155 (M+H).
1H NMR: (D2O, 300 MHz): δ(ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
2(2R)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニルの製造
2(2R)−メチル−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル
1H NMR: (D2O, 300 MHz): δ(ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
2−(2S)−メチル−1'−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル
懸濁液に水2mL及びDCM5mLを加えた。二層を分離し、そして水層をDCM(10mLx2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(5mL)及びブライン(5mLx2)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM中の5%MeOHで溶離し、乾燥後、表題化合物を黄色固形物として得た。LCMS: RT = 1.38分, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (六重線, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルHPLC分析条件は以下の通りである:無勾配100%イソプロパノール+0.5%IPAmine5ml/分 排出口圧力;150bar,200nM;得られた結果は以下の通りである: RT = 10.92 分; ee 100%
2−(2S)−メチル−1'−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45
(m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルHPLC分析条件は以下の通りである:無勾配100%イソプロパノール+0.5%IPAmine5ml/分 排出口圧力;150bar,200nM;得られた結果は以下の通りである: RT = 8.16 分; ee 100%
2−(2R)−メチル−1'−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (sixtet, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルHPLC分析条件は以下の通りである:無勾配100%イソプロパノール+0.5%IPAmine5ml/分 排出口圧力;150bar,200nM;得られた結果は以下の通りである: RT = 11.93 分; ee 100%
2−(2R)−メチル−1'−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用したキラルHPLC分析条件は以下の通りである:無勾配100%イソプロパノール+0.5%IPAmine5ml/分 排出口圧力;150bar,200nM;得られた結果は以下の通りである: RT = 8.95 分; ee 100%
2−メチル−4−(2−(2S)−メチル−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニルアミン
この物質は、貯蔵及び/又はさらに精製することなく直ちに用いた。
2−メチル−4−(2−(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニルアミン
2−メチル−4−(2−(2R)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニルアミン
2−メチル−4−(2(2R)−メチル−[1,3'(3'R)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニルアミン
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド
LCMS: RT = 1.54分, MS: 383 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.44 (m, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.40 (bs, 1H), 6.39 (bs, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (bs, 3H), 2.48 (bs, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.48 (m , 1H), 1.14 (d, 6.3 Hz, 3H).
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド
LCMS: RT = 1.46分, MS: 372 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ(ppm): 7.34 (d, 8.2Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.51-3.19 (m, 7H), 3.00 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13-1.73 (m, 10H), 1.47 (m, 1H), 1.14 (d, 6.0Hz, 3H).
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド
LCMS: RT = 1.61分, MS: 368 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.3 ((bs, 1H), 7.65 (d, 9.6Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m 2H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ(ppm): 11.31 (bs), 9.15 (bs), 7.26 (d, 8.7Hz, 1H), 6.50 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H) 3.6-3.7 (m, 5H), 3.20 (m,
2H), 2.36 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.67
(m, 1H), 1.47 (d, 6.2Hz, 3H).
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−-メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2−シクロペンチル−N−[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
2−シクロペンチル−N−[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
シクロペンタンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミドトリフルオロ酢酸塩
実施例42
本実施例42は、H3受容体リガンドとしての本発明の化合物の有効性を実証する。本発明の化合物は、アカゲザル(Macacca Mulatta) H3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合している[3H]−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが実証された。これらの化合物は、1μM〜<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数(Ki)を示す。さらに、本発明の化合物は、GTPγS放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜におけるアカゲザルH3構成的機能活性を阻害することが実証された。基底アカゲザルH3仲介GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性があることを実証する。これらの化合物は、アカゲザルH3GTPγS放射性リガンド結合を基底レベルより0〜40%程度低下させる。
本実施例は、H3受容体での本発明の化合物の選択的親和性を例証し、そしてMCH受容体部位では低い活性を示した及び/又は活性を示さなかった。
本発明の化合物のH3親和性は、実施例42に記載された方法に従って測定し、そして表2にまとめた。
MCH受容体部位での本発明の化合物の活性は、もしあれば、以下に記載された方法で測定した。
試験化合物:本発明の化合物を96ウェルマイクロタイタープレート(1μL,10mM,100%DMSO)中に貯蔵した。各試験試料を100%DMSO 249μLで希釈した(希釈度1:250)。アッセイに試験化合物を1:4(0.1%DMSO)にさらに希釈して本発明の試験化合物の最終濃度を10μMにした。
ネガティブコントロール:0.4%DMSO入りのアッセイ緩衝液中の40μM MCHをコントロール用の希釈マイクロタイタープレートに移し、それを10μMの最終濃度にした。
ブランク:0.4%DMSOを含むアッセイ緩衝液をブランク用の希釈マイクロタイタープレートに移した。
アッセイ方法:0.5%PEI−溶液250mL/ウェル入りのフィルタープレートを室温で2時間インキュベートした。ピペット操作(Univac Polyfiltronic/Whatman)の直前に減圧濾過によってPEIを除去した。上記のように調製した化合物の溶液(50μL)、又はMCH(ネガティブコントロール)若しくはPuffer/DMSO(ポジティブコントロール)を96ウェル丸底マイクロタイタープレートに加えた。次いで、[125J]−リガンド溶液50μl、続いて膜懸濁液100μlを加えた。プレートを蓋で密閉し、そして25℃で60分間インキュベートした。試料をGF/Bフィルタープレートに移した。反応混合物を減圧濾過によって除去し、氷冷洗浄緩衝液300μlで4x洗浄し、そして洗浄溶液を減圧濾過によって除去した。次いで、プレートの底のゴム層を除去し、そしてフィルターを室温で一夜乾燥させた。シンチレーションカクテル25μlを加えてプレートを密閉し、そしてプレートフレームを付けて室温で1時間インキュベートした。次いで、放射活性を測定した、設定125J標準、30秒/ウェル。これから、リガンド結合のパーセント阻害を測定し、そして表2にまとめた。
本実施例は、動物モデルでの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性についての研究を例証する。
雄Sprague Dawleyラット(Charles River, France)体重250±10gをZoletilR 50(60mg/kg ip)で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極(直径0.9mmの小さなステンレス鋼ネジ式電極)を感覚運動皮質(縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして冠状縫合線の後方1.5mm)、視覚皮質(縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして頭頂後頭縫合線の前方1.5mm)及び小脳(参照電極)上の骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター(Winchester,7−リード線)に取り付け、そして歯科用セメントで頭蓋に固定した。
手術後の回復3週間後、動物をプレキシグラス円筒(直径60cm)中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定(21±1℃)に保ち、午前7時から午後7時まで明りをつけた。連続した3日:コントロール日(D1)、投薬日(D2)及び投薬後の日(D3)の間、午前10時から午後4時までラットの記録をとった。ビヒクル(D1及びD3)又は薬物(D2)は、記録15分前に投与した。
感覚運動及び視覚皮質における活性を小脳皮質上に配置された参照電極と比較して記録した。3つの段階が識別された:
・低電位の速い電気皮質(ECoG)活性(low voltage fast electro cortical (ECoG) activity)を特徴とする覚醒状態(W);
・電気皮質活性(electrocortical activity)における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠(非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS);
・視覚野におけるシータ律動の高同期化(hypersynchronization)を特徴とするREM睡眠(急速眼球運動又は逆説睡眠:PS)。
ECoGシグナルの分析は、10秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピューター化されたシステム(Deltamedのソフトウェア「Coherence」)によって自動的に行なった。本発明の化合物を0.6%MTCツイーンに溶解し、経口ルート(po)によって投与した。注入体積は、0.5ml/体重100gであった。
2タイプの分析:1時間周期及び6時間周期の分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化した。
結果は、分(1時間周期の分析)で又はコントロール値(100%)のパーセンテージとして表した。データの統計解析は、対の値についてスチューデントt検定を用いて行ない、コントロール値からの有意な変動を決定した。
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験(Stress-induced ultrasonic vocalizations test )
本実施例は、動物モデルにおける抗抑うつ剤としての本発明の化合物の有効性についての研究を例証する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)中にラットを入れた。4回の電気ショック(0.8mA,3秒)を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴(ultrasonic vocalizations)(UV,22kHz)をUltravoxシステム(Noldus, Wageningen, The Netherlands)により2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器(Mini−3 batモデル)を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこで10ミリ秒を超えて持続するUVの各期間(bout)をUltravoxソフトウェアにより記録した。UV持続時間(>40秒)に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後に試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック(0.8mA,3秒)を送り、その後、UltravoxシステムによりUV(持続時間及び周波数)を2分間記録した。本発明の化合物は、試験60分前に経口投与した。
ラットにおける強制水泳試験
本実施例は、動物モデルにおける抗抑うつ剤としての本発明の化合物の有効性についての研究をさらに例証する。
方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたものを改良した。高さ30cmまで水(21℃)が入った個別のガラス円筒(高さ40cm,直径17cm)にラットを入れた。2回の水泳セッションを行なった(訓練セッション15分、続いて24時間後、試験6分)。各水泳セッション後、ラットを加熱灯下に置き、低体温を回避した。6分の試験中に無動持続時間(duration of immobility)を測定した。本発明の化合物を2回経口投与した(訓練セッションの15分後及び試験の60分前)。
Claims (33)
- Rがメチルであり;R2がメチル又はCF3であり;R1及びR3が水素である請求項1に記載の化合物。
- R及びR1がメチルであり;R2及びR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ[2.2.1]ヘプタンから選ばれ、それは場合によりメチルで1回又はそれ以上置換される、請求項1に記載の化合物。
- R4がテトラヒドロピラニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラゾリルから選ばれ、それは場合によりメチルで1回又はそれ以上置換される、請求項1に記載の化合物。
- R4がイソオキサゾリル、又はメチルで1回若しくはそれ以上置換されたイソオキサゾリルから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロペンタンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式(I):
R、R1、R2及びR3は、同一又は異なり、そして互いに独立して水素、(C1−C4)アルキル又はCF3から選ばれ;
R4は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、シクロペンチルメチル、テトラヒドロピラニル、フラニル、イソオキサゾリル及びピラゾリルからなる群より選ばれ;ここにおいて該R4は、場合によりハロゲン、メチル、エチル、ピリジニル、2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル及びCF3から選ばれる置換基で1回又はそれ以上置換される〕の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。 - Rがメチルであり;R2がメチル又はCF3であり;R1及びR3が水素である、請求項12に記載の組成物。
- R及びR1がメチルであり;R2及びR3が水素である、請求項12に記載の組成物。
- R4がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はビシクロ[2.2.1]ヘプタンから選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- R4がテトラヒドロピラニルである、請求項12に記載の組成物。
- R4がフラニル、イソオキサゾリル及びピラゾリルから選ばれ、それは場合によりメチルで1回又はそれ以上置換される、請求項12に記載の組成物。
- R4がイソオキサゾリル、又はメチルで1回若しくはそれ以上置換されたイソオキサゾリルから選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- 化合物が、
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロペンタンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:
からなる群より選ばれるか、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項12に記載の組成物。 - 化合物が、
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:
からなる群より選ばれるか、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項12に記載の組成物。 - 化合物が、
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:からなる群より選ばれるか、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項12に記載の組成物。 - 睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる疾患を治療する薬学的組成物を製造するために場合により薬学的に許容しうる担体と組み合わせた、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過度の眠気、並びに投薬副作用による嗜眠状態からなる群より選ばれる、請求項23に記載の使用。
- 睡眠障害がナルコレプシーである、請求項23に記載の使用。
- 疾患が認知障害である、請求項23に記載の使用。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項23に記載の使用。
- 疾患がうつ病である、請求項23に記載の使用。
- 疾患が認知症である、請求項23に記載の使用。
- 化合物が、
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロペンタンカルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
2−シクロペンチル−N−[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[3−メチル−4−
(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フラン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(S)−メチル−[1,3'(S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:
からなる群より選ばれるか、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項23に記載の使用。 - 化合物が、
シクロプロパンカルボン酸[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
2−シクロペンチル−N−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アセトアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
フラン−3−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3−メチル−イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[3−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:
からなる群より選ばれるか、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項23に記載の使用。 - 化合物が、
シクロヘキサンカルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸[2−メチル−4−(2S−メチル−[1,3'S]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド;及び
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸[2−メチル−4−(2(2S)−メチル−[1,3'(3'S)]ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−アミド:からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項23に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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