JP2011219452A - 膵島イメージング用分子プローブ及びその前駆体、並びに、それらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(1)〜(4)のいずれかで表されるポリペプチド又は相同性を有するポリペプチド。*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(1)*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(2)*-SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(3)*-K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(4)[上記式(1)〜(4)において、「*-」はN末端のα−アミノ基が保護基により保護されているか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「K*」はリジン(lysine)の側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」はC末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。]
【選択図】図6
Description
下記式(1)〜(4)のいずれかで表されるポリペプチド、
下記式(1)〜(4)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、
下記式(1)〜(4)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含み、
前記分子プローブは、膵島のイメージングに用いられる分子プローブである、膵島イメージング用分子プローブ前駆体に関する。
*-DLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (1) (配列番号1)
*-LSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (2) (配列番号2)
*-SK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (3) (配列番号3)
*-K* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (4) (配列番号4)
[上記式(1)〜(4)において、「*-」は、N末端のα−アミノ基が、保護基により保護されているか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「K*」は、リジン(lysine)の側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。]
下記式(5)〜(8)のいずれかで表されるポリペプチド、
下記式(5)〜(8)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチド、又は、
下記式(5)〜(8)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチドを含み、膵島イメージング用分子プローブに関する。
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (5) (配列番号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (6) (配列番号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (7) (配列番号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (8) (配列番号8)
[上記式(5)〜(8)において、「X」は、側鎖のアミノ基が放射性核種で標識されたリジン残基を示し、前記放射性核種は、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I又は131Iであり、「Z-」は、N末端のα−アミノ基が、非修飾であるか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。]
[1] 膵島のイメージングに用いられる分子プローブの前駆体であって、下記式(1)〜(4)のいずれかで表されるポリペプチド、下記式(1)〜(4)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、下記式(1)〜(4)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含み、前記分子プローブは、膵島のイメージングに用いられる分子プローブである、膵島イメージング用分子プローブ前駆体、
*-DLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (1) (配列番号1)
*-LSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (2) (配列番号2)
*-SK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (3) (配列番号3)
*-K* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (4) (配列番号4)
[上記式(1)〜(4)において、「*-」はN末端のα−アミノ基が保護基により保護されているか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「K*」はリジン(lysine)の側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」はC末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。];
[2] C末端のリジンの側鎖のアミノ基を、放射性核種を有する芳香環を含む標識化合物により標識化するための、[1]記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体;
[3] 前記電荷を有さない修飾基が、アセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、o−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブチル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−クロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、イソプロピル基、ピバリル基、テトラヒドロピラン−2−イル基、トシル基、トリメチルシリル基及びトリチル基からなる群から選択される、[1]又は[2]に記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体;
[4] 膵島イメージング用分子プローブの製造方法であって、[1]から[3]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む、膵島イメージング用分子プローブの製造方法;
[5] 前記膵島イメージング用分子プローブ前駆体の標識化が、C末端のリジンの側鎖のアミノ基を放射性核種を有する芳香環を含む標識化合物により標識化することを含む、[4]記載の膵島イメージング用分子プローブの製造方法;
[6] 前記芳香環を含む標識化合物が、下記式(I)で表される基を含む、[5]記載の膵島イメージング用分子プローブの製造方法、
[7] 膵島イメージング用分子プローブであって、[4]から[6]のいずれかに記載の製造方法により得られうる、膵島イメージング用分子プローブ;
[8] 膵島イメージング用分子プローブであって、下記式(5)〜(8)のいずれかで表されるポリペプチド、下記式(5)〜(8)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって膵島に結合可能なポリペプチド、又は、下記式(5)〜(8)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって膵島に結合可能なポリペプチドを含む膵島イメージング用分子プローブ、
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (5) (配列番号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (6) (配列番号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (7) (配列番号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (8) (配列番号8)
[上記式(5)〜(8)において、「X」は側鎖のアミノ基が放射性核種で標識されたリジン残基を示し、前記放射性核種は11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I又は131Iであり、「Z-」はN末端のα−アミノ基が非修飾であるか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「-NH2」はC末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。];
[9] 前記放射性核種で標識されたリジンの側鎖のアミノ基が、下記式(III)で表される芳香環を含む基と結合している、[8]記載の膵島イメージング用分子プローブ、
[10] 膵島イメージング用分子プローブを調製するためのキットであって、[1]から[3]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を含む、キット;
[11] さらに、前記膵島イメージング用分子プローブ前駆体の標識化に使用する化合物であって、ハロゲン又は放射性ハロゲンを有する芳香環を含む化合物を含む、[10]記載のキット;
[12] 前記芳香環を含む化合物が、下記式(IV)で表される基を有する化合物である、[11]記載のキット、
[13] 膵島のイメージングを行うためのキットであって、[7]から[9]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブを含むキット;
[14] [1]から[3]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む、膵島のイメージング方法;
[15] [7]から[9]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブを投与された被検体から前記膵島イメージング用分子プローブのシグナルを検出することを含む、膵島のイメージング方法;
[16] さらに、前記分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島の状態を判定することを含む、[14]又は[15]に記載の膵島のイメージング方法;
[17] [1]から[3]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護して膵島イメージング用分子プローブを調製すること、及び、
前記分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島量を算出することを含む、膵島量の測定方法;
[18] [7]から[9]のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブを投与された被検体から前記膵島イメージング用分子プローブのシグナルを検出すること、及び、検出した膵島イメージング用分子プローブのシグナルから膵島量を算出することを含む膵島量の測定方法;
[19] さらに、算出した膵島量を提示することを含む、[17]又は[18]に記載の膵島量の測定方法;
に関する。
本明細書において「膵島イメージング」とは、膵島の分子イメージング(molecular imaging)であって、in vivoの膵島の空間的及び/又は時間的分布を画像化することを含む。また、本発明において、膵島イメージングは、糖尿病に関する予防・治療・診断の観点から、膵β細胞を標的分子とすることが好ましく、より好ましくは膵島のGLP−1受容体を標的分子とすることである。さらに、本発明において、膵島イメージングは、膵島量の定量性及びヒトに適用するという観点から、非侵襲で三次元のイメージングであることが好ましい。イメージングの方法としては、非侵襲の膵島イメージングが可能な方法であれば特に制限されず、例えば、ポジトロン放射断層撮影法(PET)、シングルフォトン放射線コンピュータ断層撮影法(SPECT)、磁気共鳴映像法(MRI)、X線・可視光・蛍光・近赤外光・超音波などを利用する方法が挙げられる。これらの中でも、本発明の分子プローブ前駆体を利用し、膵島量の定量を行う観点からはPET及びSPECTが好ましい。
本発明の分子プローブ前駆体は、上記式(1)〜(4)のいずれかで表されるポリペプチド、上記式(1)〜(4)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、上記式(1)〜(4)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含み、前記分子プローブは膵島のイメージングに用いられる分子プローブである膵島イメージング用分子プローブ前駆体であって、好ましくは上記式(1)〜(4)のいずれかで表されるポリペプチド、上記式(1)〜(4)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、上記式(1)〜(4)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドからなり、前記分子プローブは膵島のイメージングに用いられる分子プローブである膵島イメージング用分子プローブ前駆体である。
本発明の分子プローブ前駆体における保護基は、本発明の分子プローブの特定のアミノ基、すなわち、本発明の分子プローブ前駆体においてC末端側に位置するリジン側鎖のアミノ基を標識化する間に、その他のアミノ基を保護するものであって、そのような機能を果たせる公知の保護基を使用できる。前記保護基としては、特に制限されず、例えば、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)、tert−ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、アリルオキシカルボニル基(Alloc)、アミノ基、3から20個の炭素のアルキル基、9−フルオレンアセチル基、1−フルオレンカルボン酸基、9−フルオレンカルボン酸基、9−フルオレノン−1−カルボン酸基、ベンジルオキシカルボニル基、キサンチル基(Xan)、トリチル基(Trt)、4−メチルトリチル基(Mtt)、4−メトキシトリチル基(Mmt)、4−メトキシ2,3,6−トリメチル−ベンゼンスルホニル基(Mtr)、メシチレン−2−スルホニル基(Mts)、4,4−ジメトキシベンゾヒドリル基(Mbh)、トシル基(Tos)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル基(Pmc)、4−メチルベンジル基(MeBzl)、4−メトキシベンジル基(MeOBzl)、ベンジルオキシ基(BzlO)、ベンジル基(Bzl)、ベンゾイル基(Bz)、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基(Npys)、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジアキソシクロヘキシリデン)エチル基(Dde)、2,6−ジクロロベンジル基(2,6−DiCl−Bzl)、2−クロロベンジルオキシカルボニル基(2−Cl−Z)、2−ブロモベンジルオキシカルボニル基(2−Br−Z)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、シクロヘキシルオキシ基(cHxO)、t−ブトキシメチル基(Bum)、t−ブトキシ基(tBuO)、t−ブチル基(tBu)、アセチル基(Ac)及びトリフルオロアセチル基(TFA)などが挙げられ、取扱いの点から、Fmoc及びBocが好ましい。これらの保護基の脱保護の方法は、それぞれ公知であって、当業者であれば適宜脱保護できる。
本発明の分子プローブ前駆体におけるN末端のα−アミノ基は、N末端のα−アミノ基の正電荷を打ち消して、本発明の分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護して得られる分子プローブの腎臓への集積を抑制する点から、電荷を有さない修飾基で修飾されていてもよい。電荷を有さない修飾基としては、例えば、上記保護基として記載したものが使用できる。電荷を有さないその他の修飾基としては、例えば、o−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−クロロベンジル(Cl−z)基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、イソプロピル基、ピバリル基、テトラヒドロピラン−2−イル基、トリメチルシリル基等が使用できる。中でも、修飾基としては、アセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、o−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブチル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−クロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、イソプロピル基、ピバリル基、テトラヒドロピラン−2−イル基、トシル基、トリメチルシリル基及びトリチル基が好ましい。また、N末端のα−アミノ基を修飾し、その正電荷を打ち消す観点からは、リジンの側鎖のアミノ基に使用した保護基と異なる保護基が好ましく、より好ましくはアセチル基である。
本発明の分子プローブ前駆体は、C末端のリジンの側鎖のアミノ基を放射性核種を有する芳香環を含む標識化合物により標識化するための分子プローブ前駆体であることが好ましく、上記式(1)〜(4)のポリペプチドからなる本発明の分子プローブ前駆体においてC末端側に位置するリジン側鎖のアミノ基を該標識化合物により標識化するための分子プローブ前駆体であることが好ましい。
本発明の分子プローブは、本発明の分子プローブ前駆体を、イメージング方法に応じた標識化を行い、その後、保護基の脱保護をすることで調製することができる。標識化に用いられる放射性核種としては、例えば、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I、131I等が挙げられる。標識化の手順としては、例えば、PETを行う場合には11C、15O、18F、124Iなどのポジトロン放出核種を、SPECTを行う場合には99mTc、123I、125Iなどのγ線放出核種を、公知の方法により標識化することが挙げられる。18Fの場合は、例えば、[18F]SFB([18F]N-succinimidyl 4-fluorobenzoate)などを用いる方法により標識化することができる。123I及び124Iの場合は、例えば、[123/124I]SIB([123/124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)及び[123/124I]iodo p-hydroxyphenylpropionic acid N-hydroxysuccinimide esterなどを用いる方法により標識化することができる。125I及び131Iの場合は、例えば、[125/131I]SIB([125/131I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)及び[125/131I]iodo p-hydroxyphenylpropionic acid N-hydroxysuccinimide esterなどを用いる方法により標識化することができる。また、金属核種を用いて標識化する場合は、例えば、上記キレート化合物を用いて標識化することが挙げられる。これらの方法で上記式(1)〜(4)のポリペプチドを標識すると、上記式(1)のポリペプチドの第32番目のリジンの側鎖のアミノ基、上記式(2)のポリペプチドの第31番目のリジンの側鎖のアミノ基、上記式(3)のポリペプチドの第30番目のリジンの側鎖のアミノ基及び上記式(4)のポリペプチドの第29番目のリジンの側鎖のアミノ基が標識される。但し、本発明における標識化の方法はこれらの方法に限定されない。標識後の脱保護は、保護基の種類に応じた公知の方法で行うことができる。したがって、本発明は、その他の態様として、本発明の分子プローブの製造方法であって、本発明の分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む製造方法に関する。
本発明は、さらにその他の態様として、本発明の分子プローブの製造方法により得られうる膵島イメージング用分子プローブに関する。本発明のイメージング用分子プローブによれば、膵島の三次元イメージング、好ましくは非侵襲的な膵島の三次元イメージングを行うことができる。本発明の分子プローブは、例えば、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、82Rb、99mTc等の金属核種や、11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、131I等の核種が結合していてもよく、好ましくは11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I等の放射性核種が結合していることであり、より好ましくは18F、123I、124I等の放射性核種が結合していることである。
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (5) (配列番号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (6) (配列番号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (7) (配列番号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (8) (配列番号8)
[上記式(5)〜(8)において、「X」は側鎖のアミノ基が放射性核種で標識されたリジン残基を示し、前記放射性核種は11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I又は131Iであり、「Z-」はN末端のα−アミノ基が非修飾であるか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「-NH2」はC末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。]
本発明は、さらにその他の態様として、本発明の分子プローブ前駆体を標識化し、その後、保護基を脱保護することを含む膵島のイメージング方法に関する。本発明のイメージング方法は、本発明の分子プローブを用いて膵島をイメージングすることを含んでもよい。本発明のイメージング方法は、検査・診断の用途の観点から、膵β細胞のイメージング方法であることが好ましい。前駆体の標識化及び脱保護については上記のとおりであって、膵島イメージングについても上記のとおりである。また、本発明のイメージング方法は、さらに、前記分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島の状態を判定することを含んでもよい。分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島の状態を判定することは、例えば、膵島イメージングの画像を解析することにより膵島の有無を判断すること、膵島量の増減を判断すること等を含む。
本発明は、さらにその他の態様として、膵島量の測定方法であって、本発明の分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護して本発明の分子プローブを調製すること、及び、分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島量を算出することを含む膵島量の測定方法に関する。本発明の膵島量の測定方法は、調製した本発明の分子プローブを用いて膵島イメージングを行うことを含んでもよい。標識化及び脱保護については上記のとおりであって、膵島イメージングについても上記のとおりである。分子プローブを用いた膵島イメージングの結果からの膵島量の算出は、例えば、膵島イメージングの画像を解析すること等により行うことができる。また、イメージングの結果からイメージングの対象物の定量を行うことは、当業者であれば、例えば、検量線や適当なプログラムを用いて容易に行うことができる。本発明の膵島量の測定方法は、検査・診断の用途の観点から、膵β細胞量の測定方法であることが好ましい。
本発明は、さらにその他の態様として、糖尿病の予防又は治療又は診断方法に関する。本発明の糖尿病の予防又は治療又は診断方法は、具体的には、本発明のイメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護して膵島イメージング用分子プローブを調製すること、前記膵島イメージング用分子プローブを用いて膵島のイメージングを行うこと、及び、得られた膵島の画像及び又は膵島量に基づき膵島の状態を判定して糖尿病の診断することを含み、前記診断に基づき糖尿病の予防又は治療することを含みうる。上述したとおり、糖尿病の発症過程では、膵島量(とりわけ、膵β細胞量)が耐糖能異常に先行して減少するが、機能異常が検出・自覚される段階に至ってからでは、糖尿病はすでに治療が難しい段階となっている。しかし、本発明の分子プローブ前駆体及び又は本発明の分子プローブを用いたイメージング方法及び又は膵島量の測定方法によれば、膵島量及び又は膵β細胞量の減少を早期に発見することができ、ひいては、新たな糖尿病の予防・治療・診断法が構築できる。糖尿病の予防・治療・診断の対象としては、ヒト及び又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。例えば、本発明の糖尿病の予防方法は、定期的に膵島量の測定を行い、膵島量の減少傾向の有無をチェックすることが含むことができる。また、本発明の糖尿病の治療方法は、対象に対して行われる投薬や食事療法を含む治療効果を膵島量の変化に着目して評価することを含むことができる。そして、本発明の糖尿病の診断方法は、膵島のイメージング又は膵島量の測定を行い、基準となる大きさ又は量との比較、あるいは、糖尿病の進行度を判断することを含むことができる。
本発明は、さらにその他の態様として、膵島イメージング用分子プローブの調製のためのキットであって、本発明の分子プローブ前駆体を含むキットに関する。本発明のキットの実施形態としては、本発明の分子プローブを調製するためのキット、本発明のイメージング方法を行うためのキット、本発明の膵島量の測定方法を行うためのキット、本発明の糖尿病の予防又は治療又は診断のキットなどが挙げられる。本発明のキットは、これらの各実施形態において、それぞれの形態に応じた取扱い説明書を含むことが好ましい。
本発明は、さらにその他の態様として、本発明の分子プローブを含むイメージング用試薬に関する。本発明のイメージング用試薬は、有効成分として本発明の分子プローブを含み、さらに、例えば、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。担体は、上記のとおりである。
本発明は、一つの態様として、N末端のα−アミノ基が電荷を有さない修飾基により修飾された膵島イメージング用分子プローブの前駆体として、上記のように、上記式(1)〜(4)で表されるポリペプチドにおいてC末端のリジンのアミノ基が標識化される形態を含むが、その他の形態として、下記に示すような膵島イメージング用分子プローブの前駆体を提供し得る。すなわち、本発明は、その他の態様として、膵島のイメージングに用いられる分子プローブの前駆体であって、下記式(9)〜(16)のいずれかで表されるポリペプチド、下記式(9)〜(16)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、下記式(9)〜(16)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドからなり、前記分子プローブは、膵島のイメージングに用いられる分子プローブである、膵島イメージング用分子プローブ前駆体を提供しうる。
Z*-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (9) (配列番号9)
Z*-LSKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (10) (配列番号10)
Z*-SKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (11) (配列番号11)
Z*-KQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (12) (配列番号12)
Z*-DLSK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (13) (配列番号13)
Z*-LSK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (14) (配列番号14)
Z*-SK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (15) (配列番号15)
Z*-K* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (16) (配列番号16)
[上記式(9)〜(16)において、「Z*-」はN末端のα−アミノ基が電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「K*」はリジンの側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」はC末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。]
OBu:ブチルエステル基
Boc:ブトキシカルボニル基
Trt:トリチル基
Pdf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル基
Mmt:4−メトキシトリチル基
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
配列番号1のN末端のα−アミノ基並びに第4番目及び第19番目のリジン残基に保護基が結合し、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化されている上記式(1)の本発明の分子プローブ前駆体を用いてマウスの体内分布の測定を行った。まず、以下のようにして本発明の分子プローブを調製した。
ポリペプチドの合成は、Applied Biosystems社製ペプチド自動合成機(433A型)を用いて、添付のソフトに従って行った。側鎖に官能基のあるアミノ酸はそれぞれAsp(OBu)、Ser(OBu)、Lys(Boc)、Gln(Trt)、Glu(OBu)、Arg(Pbf)、Asn(Trt)、Trp(Boc)を用いた。4番目及び19番目のリジンとしてはLys(Mmt)を使用した。Rink Amide MBHA(0.125mmol、0.34mmol/g)を出発樹脂とし、配列に従って逐次アミノ酸を延長し、下記式(17)の配列を有するポリペプチドを得た。なお、下記式(17)において、Lys(Mmt)以外は側鎖の保護基の表記を省略した。
Fmoc-DLSK(Mmt)QMEEEAVRLFIEWLK(Mmt)NGGPSSGAPPPSK-保護ペプチド樹脂 (17) (配列番号17)
1.5%TFA−5%TIS−93.55%CH2Cl2を用いた定法処理により、上記式(17)のポリペプチドから、まず、4番目及び19番目のリジン残基の側鎖の保護基(Mmt基)を除去し、遊離した4番目及び19番目のリジン残基の側鎖のアミノ基をFmoc化した。ついで、4番目及び19番目のリジン残基のFmoc基以外の全保護基の除去と樹脂からのペプチドの切り出しとを、92.5%TFA−2.5%TIS−2.5%H2O−2.5%エタンジチオールを用いた定法処理によって行った。反応終了後、ろ別により担体樹脂を取り除き、乾燥エーテルを加えて粗生成物を沈殿させ、ろ別した。得られた粗生成物は、島津製作所のLC8A分取装置(ODS カラム3cmx25cm)を用い、0.1%TFAを含むCH3CN−H2Oのリニアーグラジエントの系で精製し、フラクションコレクターを用いて目的の画分を集めた後、下記式(18)の分子プローブ前駆体を凍結乾燥白色粉末として得た。
Fmoc-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK-NH2 (18) (配列番号18)
得られた上記式(18)の分子プローブ前駆体(640μg)をBorate Buffer(pH7.8)に溶解させ、それに[18F]SFBを加え反応溶液をpH8.5〜9.0に調整し標識化を行った。その後、DMF、Piperidineを加えることで脱保護反応を行い、目的物(配列番号5の第32番目のリジン残基が標識化された分子プローブ)を得た。すなわち、得られた分子プローブは、配列番号5のアミノ酸配列において第32番目のリジンの側鎖のアミノ基に[18F]FB(フルオロベンゾイル基)が結合し、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化され、かつ、N末端のα−アミノ基が非修飾(アミノ基)である下記式(19)の分子プローブ(配列番号19)である。
調製した上記式(19)の分子プローブ(5.6μCi)を無麻酔下の6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射(尾静脈)により投与した。投与5分後、15分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出した(n=5)。各臓器の重量と放射能とを測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%dose/g)を算出した。その結果の一例を下記表1、図1A及びBに示す。図1Aは、各臓器への分子プローブの集積の経時変化を示すグラフであり、図1Bは図1Aを拡大したグラフである。
参考例1として、配列番号20のN末端のα−アミノ基と第19番目のリジン残基に保護基(Fmoc)が結合し、C末端のカルボキシル基がアミド化されている下記式(20)の分子プローブ前駆体から分子プローブを調製し、その分子プローブを用いてマウスの体内分布の測定を行った。つまり、配列番号20のアミノ酸配列において第4番目のリジンの側鎖のアミノ基に[18F]FB(フルオロベンゾイル基)が結合し、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化された下記式(21)で表される分子プローブ(配列番号21)を用いてマウスの体内分布の測定を行った。分子プローブ前駆体及び分子プローブの調製並びに体内分布の測定は、実施例1と同様に行った。その結果の一例を下記表2、図2A及びBに示す。
Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-NH2 (20) (配列番号20)
参考例2として、配列番号22のN末端と第4番目のリジン残基に保護基(Fmoc)が結合し、C末端のカルボキシル基がアミド化されている下記式(22)の分子プローブ前駆体から分子プローブを調製し、その分子プローブを用いてマウスの体内分布の測定を行った。つまり、配列番号22のアミノ酸配列において第19番目のリジンの側鎖のアミノ基に[18F]FB(フルオロベンゾイル基)が結合し、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化された下記式(23)で表される分子プローブ(配列番号23)を用いてマウスの体内分布の測定を行った。分子プローブ前駆体及び分子プローブの調製並びに体内分布の測定は、実施例1と同様に行った。その結果の一例を下記表3、図3A及びBに示す。
Fmoc-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (22) (配列番号22)
実施例1で調製した分子プローブ(上記式(19)の分子プローブ)を用い、blocking実験を行った。マウスは、6週齢ddYマウス(雄性、体重約30g)を使用した。
ICRマウスの遺伝的バックグラウンドを有し、かつ、MIP(mouse insulin I gene promoter)の制御下でGFP(green fluorescent protein)を発現するトランスジェニックマウス(以下、「MIP−GFPマウス」という)を使用し、2次元イメージング解析を行った。分子プローブは、実施例1で調製した上記式(19)の分子プローブを用いた。
調製した上記式(19)の分子プローブ(89μCi)を麻酔した6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射により投与し、下記のPET装置及び条件で三次元イメージングを行った。
撮像装置:eXplore Vista(商品名、GE社製)
撮像方法:Static Scan
リコンストラクション:2DOSEM(Dynamic OS−EM)
配列番号1の第4番目及び第19番目のリジン残基に保護基が結合し、C末端のカルボキシル基がアミド化されている上記式(1)の本発明の分子プローブ前駆体において、N末端のα−アミノ基がアセチル化されている下記式(24)の本発明の分子プローブ前駆体(配列番号24)を用いてマウスの体内分布の測定を行った。まず、以下のようにして本発明の分子プローブを調製した。なお、リジン残基の保護基は、Fmocを使用した。
Ac-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK-NH2 (24) (配列番号24)
N末端のα−アミノ基の保護基(Fmoc)を脱保護し、アセチル化した以外は、実施例1と同様にして上記式(24)の分子プローブ前駆体を調製した。得られた上記式(24)の分子プローブ前駆体(540μg)をBorate Buffer(pH7.8)に溶解させ、それに[18F]SFBを加え反応溶液をpH8.5〜9.0に調整し標識化を行った。その後、DMF、Piperidineを加えることで脱保護反応を行い、目的物(配列番号5の第32番目のリジン残基が標識化された分子プローブ)を得た。すなわち、得られた分子プローブは、配列番号5のアミノ酸配列において第32番目のリジンの側鎖のアミノ基に[18F]FB(フルオロベンゾイル基)が結合し、かつ、N末端のα−アミノ基がアセチル化され、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化された下記式(25)の分子プローブ(配列番号25)である。なお、下記式(25)において「Ac」は、N末端のα−アミノ基がアセチル化されたことを示す。
調製した上記式(25)の分子プローブ(7μCi)を無麻酔下の6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射(尾静脈)により投与した。投与5分後、15分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出した(n=5)。各臓器の重量と放射能とを測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%dose/g)を算出した。その結果の一例を下記表6、図7A及びBに示す。図7Aは、各臓器への分子プローブの集積の経時変化を示すグラフであり、図7Bは図7Aを拡大したグラフである。
[Binding Assay]
実施例1で調製した上記式(18)の分子プローブ前駆体を、[18F]SFBに替えて[127I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate([127I]SIB)を使用した以外は実施例1と同様にして標識化及び脱保護を行い、下記式(26)の分子プローブ(配列番号26)を得た。
調製した上記式(27)の分子プローブ(1μCi)を無麻酔下の6週齢ddYマウス(雄性、体重約30g)に静脈注射(尾静脈)により投与した。投与5分後、15分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出した(n=5)。各臓器の重量と放射能とを測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%dose/g)を算出した。その結果の一例を下記表7、図9A及びBに示す。図9Aは、各臓器への分子プローブの集積の経時変化を示すグラフであり、図9Bは図9Aを拡大したグラフである。
上記式(27)の分子プローブ(5μCi)を無麻酔のMIP−GFPマウス(雄性、体重20g)に静脈注射により投与し、投与30分後に膵臓を摘出した(n=2)。摘出した膵臓から切片を切り出し、切片をスライドガラス上に置き、その上にカバーガラスを載せた。切片の蛍光及び放射能(オートラジオグラフィー)は、画像解析装置(商品名:Typhoon 9410、GEヘルスケア社製)を用いて測定した(露光時間:18時間)。その結果の一例を図10に示す。
配列番号5のアミノ酸配列において、第32番目のリジン残基の側鎖のアミノ基が3−[123I]iodobenzoyl基で標識され(以下、「[123I]IB標識」ともいう)、C末端のカルボキシル基がアミド化され、N末端のα−アミノ基がアセチル化されていない下記式(28)の分子プローブ(配列番号28)を調製した。下記式(28)の分子プローブは、[125I]SIBに替えて[123I]SIBを使用した以外は、実施例3と同様の方法で調製した。
上記式(28)の分子プローブを用いてマウスのSPECT撮像を行った。上記式(28)の分子プローブ(243μCi/120μL)を麻酔した6週齢ddYマウス(雄性、体重約30g)に静脈注射により投与し、SPECT撮像を行った。SPECT撮像は、ガンマカメラ(製品名:SPECT2000H−40、日立メディコ製)を用いて下記の撮像条件で、分子プローブ投与後30分から32分間行った。得られた画像を、下記の再構成条件で再構成処理を行った。
撮像条件
コリメータ :LEPH pinholeコリメータ
検出器の収集角度:11.25°/60秒で360°
収集時間 :60秒×32フレーム、32分間
再構成条件
前処理フィルタ:Butterworthフィルタ(order:10、cutoff周波数:0.13)
配列番号5〜8:本発明の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号9〜16:本発明の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号17:実施例1の分子プローブ前駆体の製造に用いるポリペプチドのアミノ酸配列
配列番号18:実施例1の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号19:実施例1の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号20:参考例1の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号21:参考例1の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号22:参考例2の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号23:参考例2の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号24:実施例2の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号25:実施例2の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号26:Binding Assayに使用した分子プローブのアミノ酸配列
配列番号27:実施例3の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号28:実施例4の分子プローブのアミノ酸配列
Claims (19)
- 膵島のイメージングに用いられる分子プローブの前駆体であって、
下記式(1)〜(4)のいずれかで表されるポリペプチド、
下記式(1)〜(4)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、
下記式(1)〜(4)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含み、
前記分子プローブは、膵島のイメージングに用いられる分子プローブである、膵島イメージング用分子プローブ前駆体。
*-DLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (1) (配列番号1)
*-LSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (2) (配列番号2)
*-SK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (3) (配列番号3)
*-K* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPSK-NH2 (4) (配列番号4)
[上記式(1)〜(4)において、「*-」は、N末端のα−アミノ基が、保護基により保護されているか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「K*」は、リジン(lysine)の側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。] - C末端のリジンの側鎖のアミノ基を、放射性核種を有する芳香環を含む標識化合物により標識化するための、請求項1記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体。
- 前記電荷を有さない修飾基が、アセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、o−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブチル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−クロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、イソプロピル基、ピバリル基、テトラヒドロピラン−2−イル基、トシル基、トリメチルシリル基及びトリチル基からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体。
- 膵島イメージング用分子プローブの製造方法であって、請求項1から3のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む、膵島イメージング用分子プローブの製造方法。
- 前記膵島イメージング用分子プローブ前駆体の標識化が、C末端のリジンの側鎖のアミノ基を放射性核種を有する芳香環を含む標識化合物により標識化することを含む、請求項4記載の膵島イメージング用分子プローブの製造方法。
- 前記芳香環を含む標識化合物が、下記式(I)で表される基を含む、請求項5記載の膵島イメージング用分子プローブの製造方法。
- 膵島イメージング用分子プローブであって、請求項4から6のいずれかに記載の製造方法により得られうる、膵島イメージング用分子プローブ。
- 膵島イメージング用分子プローブであって、
下記式(5)〜(8)のいずれかで表されるポリペプチド、
下記式(5)〜(8)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチド、又は、
下記式(5)〜(8)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチドを含む、膵島イメージング用分子プローブ。
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (5) (配列番号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (6) (配列番号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (7) (配列番号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2 (8) (配列番号8)
[上記式(5)〜(8)において、「X」は、側鎖のアミノ基が放射性核種で標識されたリジン残基を示し、前記放射性核種は、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I又は131Iであり、「Z-」は、N末端のα−アミノ基が、非修飾であるか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。] - 前記放射性核種で標識されたリジンの側鎖のアミノ基が、下記式(III)で表される芳香環を含む基と結合している、請求項8記載の膵島イメージング用分子プローブ。
- 膵島イメージング用分子プローブを調製するためのキットであって、請求項1から3のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を含む、キット。
- さらに、前記膵島イメージング用分子プローブ前駆体の標識化に使用する化合物であって、ハロゲン又は放射性ハロゲンを有する芳香環を含む化合物を含む、請求項10記載のキット。
- 前記芳香環を含む化合物が、下記式(IV)で表される基を有する化合物である、請求項11記載のキット。
- 膵島のイメージングを行うためのキットであって、請求項7から9のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブを含む、キット。
- 請求項1から3のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む、膵島のイメージング方法。
- 請求項7から9のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブを投与された被検体から前記膵島イメージング用分子プローブのシグナルを検出することを含む、膵島のイメージング方法。
- さらに、前記分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島の状態を判定することを含む、請求項14又は15に記載の膵島のイメージング方法。
- 請求項1から3のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護して膵島イメージング用分子プローブを調製すること、及び、
前記分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島量を算出することを含む、膵島量の測定方法。 - 請求項7から9のいずれかに記載の膵島イメージング用分子プローブを投与された被検体から前記膵島イメージング用分子プローブのシグナルを検出すること、及び、
検出した膵島イメージング用分子プローブのシグナルから膵島量を算出することを含む、膵島量の測定方法。 - さらに、算出した膵島量を提示することを含む、請求項17又は18に記載の膵島量の測定方法。
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