CN102282164A - 胰岛成像用分子探针及其前体,以及它们的使用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种胰岛成像用分子探针前体，其是具有由下述式(1)～(4)中任一个所示的多肽或与上述多肽具有同源性的多肽。*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(1)*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(2)*-SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(3)*-K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(4)在上述式(1)～(4)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护或被不带电荷的修饰基所修饰，“K*”表示赖氨酸(lysine)的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
Description
技术领域
本发明涉及一种胰岛成像用分子探针及其前体，以及它们的使用。
背景技术
现在，日本的2型糖尿病推断超过820万人，并且正在持续增加。作为其对策，进行以糖耐量试验为基准的糖尿病发病前的介入，但不能得到充分的成果。作为其原因，在糖耐量试验中功能异常变得明显的临界型阶段，胰岛的障碍已经高度发展，作为介入开始时期有可能较晚。
即，在糖尿病的发病过程中，由于胰岛量(尤其是胰腺β细胞量)的减少先于糖耐量异常，因此，在功能异常达到可检出或自我感觉到的阶段以后，糖尿病就已经进入了难以治疗的阶段。另一方面，如果能够在早期发现胰岛量和/或胰腺β细胞量的减少，则存在能够预防、治疗糖尿病的可能性。因此，为了进行糖尿病的预防、诊断，非侵入性的胰岛成像技术，尤其是用于测定胰岛量和/或胰腺β细胞量的非侵入性的胰岛成像技术备受期待。其中，特别期待能够非侵入性地进行胰岛、优选进行胰腺β细胞的成像或胰岛β细胞量的测定的分子探针。
在胰岛成像用分子探针的设计中，以对β细胞中特异的功能蛋白质为中心研究了胰岛细胞中的各种靶分子。其中，作为靶分子，研究了分布在胰腺β细胞中的7次跨膜型的G-蛋白偶联受体GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)。并且，作为胰腺β细胞的成像用分子探针，例如，研究了作为GLP-1R拮抗物的Exendin-4(9-39)的衍生物(例如，非专利文献1)。
另外，其他作为GLP-1R的成像用分子探针，为了使GLP-1R阳性的肿瘤成像，研究了作为GLP-1R激动剂的Exendin-4的衍生物、作为GLP-1R拮抗物的Exendin-4(9-39)的衍生物(例如，非专利文献2)。
但是，需要能够进行非侵入性胰岛的三维成像的更先进的胰岛成像用分子探针。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：H.Kimura et al.Development of in vivo imagingagents targeting glucagons-like peptide-1 receptor(GLP-1R)in pancreaticislets.2009 SNM Annual Meeting，abstract，Oral Presentations No.326
非专利文献2：M.Beche et al.Are radiolabeled GLP-1 receptorantagonists useful for scintigraphy？2009 SNM Annual Meeting，abstract，Oral Presentations No.327
发明内容
发明所要解决的课题
因此，本发明提供一种能够进行非侵入性的胰岛三维成像的胰岛成像用分子探针。
用于解决课题的方法
本发明提供一种胰岛成像用分子探针前体，包括以下多肽：
下述式(1)～(4)中任一个所示的多肽；
由下述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，
上述分子探针是在胰岛的成像中所使用的分子探针，
*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(1)(序列编号1)，
*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(2)(序列编号2)，
*-SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(3)(序列编号3)，
*-K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(4)(序列编号4)，
上述式(1)～(4)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护，或被不带有电荷的修饰基所修饰，“K*”表示赖氨酸(lysine)的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
作为其他的方式，本发明涉及一种胰岛成像用分子探针，包括以下多肽：
下述式(5)～(8)中任一个所示的多肽；
由下述式(5)～(8)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(5)～(8)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(5)(序列编号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(6)(序列编号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(7)(序列编号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(8)(序列编号8)
在上述式(5)～(8)中，“X”表示侧链的氨基由放射性核素所标记的赖氨酸残基，上述放射性核素为11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I或131I，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
发明的效果
根据本发明，例如，通过正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射型计算机断层摄影术(SPECT)等进行胰岛的成像、优选胰岛的三维成像、更优选非侵入性的胰岛成像成为可能。
附图说明
图1图1A和B是表示本发明的分子探针的体内分布随时间变化的结果的一个例子的图。
图2图2A和B是表示参考例1的分子探针的体内分布随时间变化的结果的一个例子的图。
图3图3A和B是表示参考例2的分子探针的体内分布随时间变化的结果的一个例子的图。
图4是表示使用实施例1的分子探针的封闭(blocking)试验的结果的一个例子的图。
图5是表示使用了实施例1的分子探针的胰腺切片的成像分析的结果的一个例子的图像。
图6是表示使用了实施例1的分子探针的胰岛成像(PET)的结果的一个例子的PET图像。
图7图7A和B是表示本发明的分子探针的体内分布随时间变化的结果的其他例子的图。
图8是表示实施例中的结合分析(Binding Assay)的结果的一个例子的图。
图9图9A和B是表示本发明的分子探针的体内分布随时间变化的结果的其他例子的图。
图10是表示使用了实施例3的分子探针的胰腺切片的成像分析的结果的一个例子的图像。
图11是使用了实施例4的分子探针的SPECT图像的一个例子。
具体实施方式
胰岛的直径，例如，在人的情况下为50～500μm左右。为了在机体内非侵入性地将这样的胰岛成像化或定量化，认为需要例如能够在胰岛处特异性地集聚并产生出与周围脏器的对比度的分子探针。因此进行着各种分子探针的研究和开发。
例如，在非专利文献2中，进行着GLP-1R阳性肿瘤细胞以及胰岛细胞中，Exendin-4(9-39)的衍生物的衍生物Lys40(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39)的GLP-1R亲和性的研究。并且Lys40(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39)向胰岛的集聚率为0.4％左右，向GLP-1R阳性肿瘤细胞的集聚率也在7.5％左右，即，可以得到Lys40(Ahx-DTPA-111In)Exendin-4(9-39)向GLP-1R的亲和性低的结果。因此，目前的现状是需求例如能够在胰岛处特异地集聚并产生出与周围脏器的对比度的新型分子探针。
本发明基于如下见解：利用标记化和去保护上述成像用分子探针前体得到的分子探针以及上述成像用分子探针，使得通过例如PET或SPECT等非侵入性地进行胰岛的三维成像成为可能，并且能够确保定量性。即，本发明可以很好地实现使胰岛的非侵入性三维成像成为可能的效果。另外，由于本发明与非专利文献1和2所记载的分子探针相比能够更加特异地向胰岛集聚，因此可以很好地实现能够进行胰岛定量用成像的效果。
另外，如上所述，已知在糖尿病的发病过程中，胰岛量减少先于糖耐量异常。因此，通过进行胰岛成像和/或胰岛量的测定，例如，就能够在糖尿病的发病前和初期状态下发现胰岛的微小变化，因此使得糖尿病的超早期发现、诊断成为可能。因此，本发明的胰岛成像用分子探针前体在糖尿病的预防、早期发现、诊断中，优选在糖尿病的超早期发现、诊断中是有用的。
即，本发明涉及：
[1]一种胰岛成像用分子探针前体，包括以下多肽：
下述式(1)～(4)中任一个所示的多肽；由下述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者与下述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，上述分子探针是在胰岛的成像中所使用的分子探针，
*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(1)(序列编号1)，
*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(2)(序列编号2)，
*-SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(3)(序列编号3)，
*-K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(4)(序列编号4)，
[上述式(1)～(4)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护，或被不带有电荷的修饰基所修饰，“K*”表示赖氨酸(lysine)的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化]；
[2]如[1]中所述的胰岛成像用分子探针前体，用于通过包含具有放射性核素的芳香环的标记化合物标记C末端的赖氨酸的侧链的氨基；
[3]如[1]或[2]所述的胰岛成像用分子探针前体，其中，上述不带电荷的修饰基选自乙酰基、苄基、苄氧基甲基、邻溴苄氧基羰基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄基、2，6-二氯苄基、环己基、环戊基、异丙基、三甲基乙酰基、四氢吡喃-2-基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基以及三苯甲基；
[4]一种胰岛成像用分子探针的制造方法，包括标记化和去保护[1]～[3]中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体的步骤；
[5]如[4]所述的胰岛成像用分子探针的制造方法，其中，上述胰岛成像用分子探针前体的标记化包括通过包含具有放射性核素的芳香环的标记化合物标记C末端的赖氨酸的侧链的氨基的步骤；
[6]如[5]所述的胰岛成像用分子探针的制造方法，其中，上述包含芳香环的标记化合物含有下述式(I)所示的基团，
[在上述式(I)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R1为含有11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I或131I的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基]；
[7]一种胰岛成像用分子探针，其为能够通过[4]～[6]中任一项所述的制造方法得到的分子探针；
[8]一种胰岛成像用分子探针，包括以下多肽：
下述式(5)～(8)中任一个所示的多肽；由下述式(5)～(8)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者与下述式(5)～(8)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(5)(序列编号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(6)(序列编号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(7)(序列编号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(8)(序列编号8)
[在上述式(5)～(8)中，“X”表示侧链的氨基由放射性核素所标记的赖氨酸残基，上述放射性核素为11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I或131I，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化]；
[9]如[8]所述的胰岛成像用分子探针，其中，由上述放射性核素所标记的赖氨酸的侧链的氨基，与由下述式(III)所示的含有芳香环的基团结合，
[在上述式(III)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R4为含有11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I的取代基，R5表示氢原子或与R4不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、C1-C6亚烷基以及C1-C6氧基亚烷基中的任一种]；
[10]一种用于制备胰岛成像用分子探针的试剂盒，包括[1]～[3]中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体；
[11]如[10]所述的试剂盒，其中，还包括在上述胰岛成像用分子探针前体的标记化中使用的包含具有卤素或放射性卤素的芳香环的化合物；
[12]如[11]所述的试剂盒，其中，上述含有芳香环的化合物为具有下述式(IV)所示基团的化合物，
[在上述式(IV)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R6表示含有卤素或放射性卤素的取代基，R7表示氢原子或与R6不同的1个或多个取代基]；
[13]一种用于进行胰岛的成像的试剂盒，其为包含[7]～[9]中任一项所述的胰岛成像用分子探针的试剂盒；
[14]一种胰岛成像方法，包括标记化和去保护[1]～[3]中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体的步骤；
[15]一种胰岛成像方法，包括从投与了[7]～[9]中任一项所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出上述胰岛成像用分子探针的信号的步骤；
[16]如[14]或[15]所述的胰岛成像方法，其中，还包括根据使用了上述分子探针的胰岛成像的结果判定胰岛状态的步骤；
[17]一种胰岛量的测定方法，包括：
标记化和去保护[1]～[3]中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体，制备胰岛成像用分子探针的步骤；以及
根据使用了上述分子探针的胰岛成像的结果算出胰岛量的步骤；
[18]一种胰岛量的测定方法，包括：
从投与了[7]～[9]中任一项所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出上述胰岛成像用分子探针的信号的步骤；以及
根据检测出的胰岛成像用分子探针的信号算出胰岛量的步骤；
[19]如[17]或[18]所述的胰岛成像方法，其中，还包括提示计算出的胰岛量的步骤。
[胰岛成像]
本说明书中，胰岛成像是指胰岛的分子成像(molecular imaging)，包括将体内(in vivo)的胰岛的空间性和/或时间性分布图像化。另外，从涉及糖尿病的预防、治疗、诊断的观点出发，本发明中胰岛成像优选以胰腺β细胞为靶分子，更优选将胰岛的GLP-1受体作为靶分子。另外，本发明中，从胰岛量的定量性和在人体中使用的观点出发，胰岛成像还优选为非侵入性三维成像。作为成像的方法，只要是能够非侵入性进行胰岛成像的方法即可，没有特别限制，例如，可以列举利用正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射型计算机断层摄影术(SPECT)、核磁共振成像术(MRI)、X射线、可见光、荧光、近红外线、超声波等的方法。其中，从利用本发明的分子探针前体进行胰岛量定量的观点出发，优选PET以及SPECT。
[本发明的分子探针前体]
本发明的分子探针前体包括以下多肽：上述式(1)～(4)中任一个所示的多肽；由上述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者与上述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，上述分子探针是在胰岛的成像中所使用的分子探针，优选由以下多肽组成：上述式(1)～(4)中任一个所示的多肽；由上述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者与上述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，上述分子探针是在胰岛的成像中所使用的分子探针。
本发明的分子探针前体是在胰岛成像中所使用的多肽，包括上述式(1)～(4)中任一个所示的多肽。上述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列分别为序列表的序列编号1～4记载的氨基酸序列。在上述式(1)的多肽的第4位和第19位的赖氨酸的侧链的氨基，上述式(2)的多肽的第3位和第18位的赖氨酸的侧链的氨基，上述式(3)的多肽的第2位和第17位的赖氨酸的侧链的氨基，上述式(4)的多肽的第1位和第16位的赖氨酸的侧链的氨基上，结合有用于保护氨基的保护基。另外，在上述式(1)～(4)的多肽的N末端的α-氨基上，结合有用于保护该氨基的保护基，或者被不带电荷的修饰基所修饰。从提高与胰腺β细胞的结合性的观点出发，上述式(1)～(4)的多肽的C末端的羧基被氨基酰胺化。
若包括上述式(1)～(4)的多肽的本发明的分子探针前体在后述的标记化氨基的标记系统中被标记化，则没有被保护基保护的C末端的赖氨酸的侧链的氨基可以被标记化。即，上述式(1)的多肽的第32位的赖氨酸的侧链的氨基，上述式(2)的多肽的第31位的赖氨酸的侧链的氨基，上述式(3)的多肽的第30位的赖氨酸的侧链的氨基，以及上述式(4)的多肽的第29位的赖氨酸的侧链的氨基被标记化。
这里，上述式(1)(序列表的序列编号1)中从第1位到第31位的氨基酸序列，除了与赖氨酸的侧链的氨基结合的保护基以及与N末端的α-氨基结合的保护基或修饰基以外，均与Exendin(9-39)的氨基酸序列一致。已知Exendin(9-39)与胰腺β细胞上表达的GLP-1R(胰高血糖素样肽-1的受体)结合。标记化和脱保护本发明的分子探针前体所得到的分子探针(下面，也称为“本发明的分子探针”)也能够与胰岛，优选与胰腺β细胞结合。
作为其他实施方式，本发明的分子探针前体是在胰岛成像中使用的多肽，可以包括由上述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽。这里，上述1～数个是指可以包括1～10、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、1～2、以及1个。在该实施方式的本发明的分子探针前体中，上述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的多肽的情况，优选也包含利用保护基对N末端的α-氨基的保护或利用修饰基对N末端的α-氨基的修饰以及C末端的羧基的酰胺化，在含有一个被标记化的赖氨酸，且含有其他的赖氨酸的情况下，优选其他的赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护。上述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的多肽，优选在将它们标记化和去保护之后，与将上述式(1)～(4)的多肽标记化和去保护得到的多肽具有相同的作用效果，更优选与标记化和去保护上述式(1)的多肽得到的多肽具有相同的作用效果。
作为其他的实施方式，本发明的分子探针前体是在胰岛成像中所使用的多肽，可以包括与上述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性，且在标记化以及去保护后能够与胰岛结合的多肽。这里，上述同源性是指可以由本领域技术人员通常使用的算法，例如BLAST或FASTA等计算出的结果，或进行比较的2个多肽的相同氨基酸残基的数目除以一方的多肽全长所得到的数字。上述同源性可以包括85％以上，90％以上，95％以上。在该实施方式的本发明的分子探针前体中，与上述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的多肽的情况，优选包含由保护基对N末端的α-氨基的保护或由修饰基对N末端的α-氨基的修饰，以及C末端的羧基的酰胺化，在含有1个被标记化的赖氨酸，并含有其他的赖氨酸的情况下，优选其他的赖氨酸的侧链的氨基被保护基所保护。与上述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的多肽，优选在将它们标记化和去保护之后，与将上述式(1)～(4)的多肽标记化和去保护得到的多肽具有相同的作用效果，更优选与标记化和去保护上述式(1)的多肽所得到的多肽具有相同的作用效果。
在本说明书中，“能够与胰岛结合”是指从胰岛量的定量性以及检查、诊断用途的观点出发，本发明的分子探针优选能够与胰腺β细胞结合，更优选至少在胰腺中特异性地与胰腺β细胞结合，更加优选至少在对人进行的非侵入性成像中与其它器官、组织信号不重合的程度的特异性。
另外，本发明的分子探针前体能够通过按照例如Fmoc法等常规方法的肽合成制造，该肽的合成方法没有特别限制。
如上所述，本发明的分子探针前体是在胰岛成像中所使用的分子探针前体，从人体的检查、诊断用途的观点出发，优选可以在非侵入性的胰岛成像中使用，从同样的观点出发，优选可以在用于对胰岛量进行定量的胰岛成像中使用。本发明的分子探针前体还优选可以在用于糖尿病的预防、治疗或诊断的胰岛成像中使用。这些胰岛成像可以通过PET或SPECT进行。
[保护基]
本发明的分子探针前体中的保护基，是在标记化本发明的分子探针的特定氨基，即本发明的分子探针前体中位于C末端侧的赖氨酸侧链的氨基时，保护其他氨基的基团，能够使用实现这样的功能的公知的保护基。作为上述保护基，没有特别限制，例如，可以列举9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、氨基、3～20个碳原子的烷基、9-芴乙酰基、1-芴羧酸基、9-芴羧酸基、9-芴酮-1-羧酸基、苄氧基羰基、黄嘌呤基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-甲氧基三苯甲基(Mmt)、4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4，4-二甲氧基苯并联甲苯(Mbn)、甲苯磺酰基(Tos)、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基苄基(MeBzl)、4-甲氧基苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、苄基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(Npys)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环亚己基)乙基(Dde)、2，6-二氯苄基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、苄氧基甲基(Bom)、环己基氧基(cHxO)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁基(tBu)、乙酰基(Ac)以及三氟乙酰基(TFA)等，从操作性方面出发，优选Fmoc和Boc。这些保护基的去保护方法分别是公知的，只要是本领域技术人员就能够适当地进行去保护。
[修饰基]
从抵消N末端的α-氨基的正电荷，抑制标记化以及去保护本发明的分子探针前体所得到的分子探针向肾脏集聚的观点出发，本发明的分子探针前体中N末端的α-氨基也可以由不带电荷的修饰基修饰。作为不带电荷的修饰基，例如，可以使用作为上述保护基记载的基团。作为不带电荷的其他修饰基，例如，可以使用邻溴苄氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄(Cl-z)基、环己基、环戊基、异丙基、三甲基乙酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基甲硅烷基等。其中，作为修饰基，优选乙酰基、苄基、苄氧基甲基、邻溴苄氧基羰基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄基、2，6-二氯苄基、环己基、环戊基、异丙基、三甲基乙酰基、四氢呋喃-2-基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基以及三苯甲基。另外，从修饰N末端的α-氨基，抵消其正电荷的观点出发，优选与赖氨酸的侧链的氨基上使用的保护基不同的保护基，更优选乙酰基。
[标记化合物]
本发明的分子探针前体优选为用于通过包含具有放射性核素的芳香环的标记化合物来标记化C末端的赖氨酸的侧链的氨基的分子探针前体，优选为用于通过该标记化合物来标记化上述式(1)～(4)的多肽组成的本发明的分子探针前体中位于C末端侧的赖氨酸侧链的氨基的分子探针前体。
作为放射性核素，可以列举例如11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、82Rb、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I。从进行PET的观点出发，放射性核素优选11C、13N、15O、18F、62Cu、64Cu、68Ga、76Br、77Br、82Rb、124I等正电子放射性核素。从进行SPECT的观点出发，放射性核素优选67Ga、99mTc、77Br、111In、123I、125I等γ射线放射核素。这些之中，更优选18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I等的放射性卤素核素，特别优选18F、123I、124I。
在本说明书中“包含具有放射性核素的芳香族的化合物”是指具有放射性核素和芳香族烃基或芳香族杂环基的化合物，可以优选列举具有下述式(I)所示的基团的化合物。
在上述式(I)中，A表示芳香族烃基和芳香族杂环基中的任一种。作为芳香族烃基，优选碳原子数6～18的芳香族烃基，例如，可以列举苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2，4-二甲苯基、对异丙苯基、2，4，6-三甲苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、9-菲基、1-苊基、2-薁基、1-芘基、2-(9，10-苯并菲)基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基、三联苯基等。作为芳香族杂环基，优选具有1或2个氮原子、氧原子或硫原子，且为5～10元的杂环基，例如，可以列举三唑基、3-噁二唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、N-吲哚基、N-咔唑基等。这些之中，A优选为苯基、三唑基、吡啶基。
在上述式(I)中，R1表示含有11C、13N、15O、64Cu、67Ga、68Ga、99mTc或放射性卤素的取代基，例如，可以列举放射性卤原子、放射性卤化C1-C3烷基、放射性C1-C3烷氧基等。作为放射性卤素，可以列举18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、131I等。在本说明书中，“C1-C3烷基”是指具有1～3个碳原子的烷基，可以列举甲基、乙基、丙基等。在本说明书中，“放射性C1-C3烷基”是指具有1～3个碳原子，且氢原子被放射性卤素所取代的烷基。在本说明书中，“C1-C3烷氧基”是指具有1～3个碳原子的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基等。在本说明书中，“放射性卤化C1-C3烷氧基”是指具有1～3个碳原子，且氢原子被放射性卤素所取代的烷氧基。从定量性的观点出发，R1优选为邻位、间位、对位中的任一种取代基，更优选为间位或对位中的任一种取代基。
在上述式(I)中，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基。R2可以是氢原子，也可以是取代基，但优选为氢原子，即，优选在上述式(I)中A不被R1以外的取代基所取代。当R2为多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以不同。作为取代基，可以列举羟基、吸电子基团、供电子基团、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基等。作为吸电子基团，可以列举氰基、硝基、卤原子、羰基、磺酰基、乙酰基、苯基等。作为卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。在本说明书中，“C1-C6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。在本说明书中，“C2-C6烯基”是指具有2～6个碳原子的烯基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。在本说明书中，“C2-C6炔基”是指具有2～6个碳原子的炔基，例如，可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。这些之中，作为取代基，优选羟基以及吸电子基团。
作为包含具有放射性核素的芳香环的标记化合物，例如，优选具有[18F]氟苯甲酰基([18F]fluorobenzoyl，[18F]FB)、[123I]碘苯甲酰基([123I]iodobenzoyl，[123I]IB)、[124I]碘苯甲酰基([124I]iodobenzoyl，[124I]IB)、[125I]碘苯甲酰基([125I]iodobenzoyl，[125I]IB)、[131I]碘苯甲酰基([131I]iodobenzoyl，[131I]IB)、[123I]碘对羟基苯丙酰基([123I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)、[124I]碘对羟基苯丙酰基([124I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)、[125I]碘对羟基苯丙酰基([125I]iodop-hydroxyphenylpropionyl)或[131I]碘对羟基苯丙酰基([131I]iodop-hydroxyphenylpropionyl)的化合物，更优选[18F]N-琥珀酰亚胺基-4-氟苯甲酸酯([18F]N-succinimidyl 4-fluorobenzoate，[18F]SFB)、[123I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([123I])([123I]N-succinimidyl3-iodobenzoate，[123I]SIB)、[124I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate，[124I]SIB)、[123I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([123I]iodo p-hydroxyphenylpropionicacid N-hydroxysuccinimide ester)、[124I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([124I]iodo p-hydroxyphenylpropionic acid N-hydroxysuccmimideester)。
本发明的分子探针前体，从用64Cu、67Ga、68Ga、99mTc、111In等金属放射性同位素(金属核素)标记化的观点出发，被标记化的C末端的赖氨酸的侧链的氨基上也可以结合例如能够与上述金属放射性同位素(金属核素)结合的螯合部位、或负责与肽结合的连接部。作为螯合物，可以列举二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、6-肼吡啶-3-羧酸(HYNIC)、四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、二硫基缩氨基脲(DTS)(dithisosemicarbazone)、双胺二硫酚(diaminedithiol)(DADT)、巯基乙酰三甘氨酸(mercaptoacetylglycylglycylglycine)(MAG3)、单酰胺单胺基二硫酚(monoamidemonoaminedithiol)(MAMA)、二酰胺二硫酚(diamidedithiol)(DADS)、丙二胺肟(propylene diamine dioxime)(PnAO)等。
本发明的分子探针前体，从标记化和去保护所得到的分子探针与胰岛的亲和性、优选该分子探针与胰腺β细胞的亲和性、更优选分子探针与胰岛的GLP-1受体的亲和性的观点出发，优选二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)不与位于C末端侧的赖氨酸侧链的氨基结合，更优选金属放射性同位素(金属核素)不与能够结合的螯合部位结合。作为可以形成上述螯合部位的其他的螯合物，例如，可以列举6-肼吡啶-3-羧酸(HYNIC)、四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、二硫基缩氨基脲(DTS)(dithisosemicarbazone)、双胺二硫酚(diaminedithiol)(DADT)、巯基乙酰三甘氨酸(mercaptoacetylglycylglycylglycine)(MAG3)、单酰胺单胺二硫醇(monoamidemonoaminedithiol)(MAMA)、二酰胺二硫醇(diamidedithiol)(DADS)、丙二胺肟(propylene diamine dioxime)(PnAO)等。
[本发明的分子探针的制备方法]
本发明的分子探针能够通过将本发明的分子探针前体根据成像方法进行标记化，然后进行保护基的去保护而制备。作为在标记化中可以使用的核素，例如，可以列举11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I、131I等。作为标记化的程序，例如，可以列举通过使用公知方法，在进行PET时，将11C、15O、18F、124I等正电子发射核素标记化，在进行SPECT时，将99mTc、123I、125I等γ射线发射核素标记化。在为18F时，例如，可以通过使用[18F]SFB([18F]N-succinimidyl 4-fluorobenzoate：[18F]N-琥珀酰亚胺-4-氟苯甲酸酯)等的方法进行标记化。在为123I和124I时，例如，可以通过使用[123/124I]SIB([123/124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate：[123/124I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯)以及[123/124I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([123/124I]iodo p-hydroxyphenylpropionic acidN-hydroxysuccinimide ester)等的方法进行标记化。在为125I和131I时，例如，可以通过使用[125/131I]SIB([125/131I]N-succinimidyl3-iodobenzoate：[125/131I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯)以及[125/131I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([125/131I]iodop-hydroxyphenylpropionic acid N-hydroxysuccinimide ester)等的方法进行标记化。另外，使用金属核素标记化时，例如，可以列举使用上述螯合化合物进行标记化。如果以这些方法标记上述式(1)～(4)的多肽，则上述式(1)的多肽的第32位的赖氨酸侧链氨基、上述式(2)的多肽的第31位的赖氨酸侧链氨基、上述式(3)的多肽的第30位的赖氨酸侧链氨基和上述式(4)的多肽的第29位的赖氨酸侧链氨基被标记化。但本发明中的标记化的方法并不局限于这些方法。标记后的去保护可以利用与保护基的种类相对应的公知方法进行。因此，作为其它方式，本发明涉及本发明的分子探针的制造方法，其包括将本发明的分子探针前体标记化和去保护的步骤。
本发明的分子探针的制造方法，优选包括通过含有具有放射性核素的芳香环的标记化合物对C末端的赖氨酸的侧链氨基进行标记化的步骤。上述含有芳香环的标记化合物优选包含上述式(I)所示的基团。
在本发明的分子探针的制造方法中，具有放射性核素的芳香环的标记化合物优选为上述式(I)所示的基团通过酯键与琥珀酰亚胺结合得到的琥珀酰亚胺酯化合物，更优选为下述式(II)所示的琥珀酰亚胺酯化合物。
在上述式(II)中，A、R1以及R2与上述式(I)相同。在上述式(II)中，R3优选为结合键、C1-C6亚烷基或C1-C6氧亚烷基。在本说明书中，“C1-C6亚烷基”是指具有1～6个碳原子的亚烷基，例如，可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等直链状或分支状的亚烷基。在本说明书中，“C1-C6氧亚烷基”是指具有1～6个碳原子的氧亚烷基，例如，可以例举氧亚甲基、氧亚乙基、氧亚丙基、氧亚丁基、氧亚戊基等。从分子探针与胰岛的亲和性、优选从分子探针与胰腺β细胞的亲和性、更优选从分子探针与胰岛的GLP-1受体的亲和性的观点出发，作为R3优选为结合键、亚甲基、亚乙基，更优选为结合键。
另外，含有具有放射性核素的芳香环的标记化合物，优选为具有[18F]氟苯甲酰基([18F]fluorobenzoyl，[18F]FB)、[123I]碘苯甲酰基([123I]iodobenzoyl，[123I]IB)、[124I]碘苯甲酰基([124I]iodobenzoyl，[124I]IB)、[125I]碘苯甲酰基([125I]iodobenzoyl，[125I]IB)、[131I]碘苯甲酰基([131I]iodobenzoyl，[131I]IB)、[123I]碘对羟基苯丙酰基([123I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)、[124I]碘对羟基苯丙酰基([124I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)、[125I]碘对羟基苯丙酰基([125I]iodop-hydroxyphenylpropionyl)或[131I]碘对羟基苯丙酰基([131I]iodop-hydroxyphenylpropionyl)的化合物，更优选为[18F]N-琥珀酰亚胺-4-氟苯甲酸酯([18F]N-succinimidyl 4-fluorobenzoate)、[123I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([123I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[124I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[123I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([123I]iodop-hydroxyphenylpropionic acid N-hydroxysuccinimide ester)、[124I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([124I]iodo p-hydroxyphenylpropionicacid N-hydroxysuccinimide ester)。
在本发明的分子探针的制造方法中，具有上述式(I)所示的基团的标记化合物和/或具有上述放射性核素的芳香环的标记化合物的合成可以使用自动合成装置进行，此外，具有上述式(I)所示的基团的标记化合物和/或具有上述放射性核素的芳香环的标记化合物的合成，以及使用该标记化合物的本发明的分子探针前体的标记化和去保护可以利用1个自动合成装置进行。
[本发明的分子探针]
作为其他的方式，本发明还涉及一种能够通过本发明的分子探针的制造方法得到的胰岛成像用分子探针。根据本发明的成像用分子探针，能够进行胰岛的三维成像，优选能够进行非侵入性胰岛的三维成像。本发明的分子探针，例如，可以结合62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、82Rb、99mTc等金属核素，或11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、131I等核素，优选结合11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I等放射性核素，更优选结合18F、123I、124I等放射性核素。
从抑制向肾脏的集聚的观点出发，本发明的分子探针中，N末端的α-氨基可以被不带电荷的修饰基所修饰。作为不带电荷的修饰基，可以列举上述的物质，修饰N末端的α-氨基，从抵消其正电荷的观点出发，优选乙酰基。
本发明的分子探针，从分子探针与胰岛的亲和性、优选从分子探针与胰腺β细胞的亲和性、更优选从分子探针与胰岛的GLP-1受体的亲和性的观点出发，优选DTPA不与C末端侧的赖氨酸侧链的氨基，即，上述式(1)的多肽的第32位的赖氨酸侧链的氨基、上述式(2)的多肽的第31位的赖氨酸侧链的氨基、上述式(3)的多肽的第30位的赖氨酸侧链的氨基和上述式(4)的多肽的第29位的赖氨酸侧链的氨基结合，更优选能够与金属放射性同位素(金属核素)结合的螯合部位不与上述赖氨酸侧链的氨基结合。
作为其他的方式，本发明还涉及胰岛成像用分子探针，包括下述式(5)～(8)中任一个所示的多肽；由下述式(5)～(8)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者与下述式(5)～(8)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，优选由以下多肽组成：下述式(5)～(8)中任一个所示的多肽；由下述式(5)～(8)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者与下述式(5)～(8)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(5)(序列编号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(6)(序列编号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(7)(序列编号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(8)(序列编号8)
[在上述式(5)～(8)中，“X”表示侧链的氨基由放射性核素所标记的赖氨酸残基，上述放射性核素为11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I或131I，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化]
放射性核素为11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I或131I。从进行PET的观点出发，优选11C、13N、15O、18F、64Cu、68Ga、75/76Br、82Rb、124I等正电子放射性核素。从进行SPECT的观点出发，优选67Ga、99mTc、77Br、123I等γ射线等的放射单光子的核素。
本发明的分子探针的N末端的α-氨基为非修饰的，即，直接为氨基，或被不带电荷的修饰基所修饰。从增加向胰岛集聚且抑制向胰岛周围脏器集聚的观点出发，优选N末端的α-氨基为非修饰的，即氨基，从抑制向肾脏集聚的观点出发，优选被不带电荷的修饰基所修饰。不带电荷的修饰基如上所述。
本发明的分子探针是在胰岛成像中所使用的多肽，包含上述式(5)～(8)中任一个所示的多肽。上述式(5)～(8)的多肽的氨基酸序列分别为序列表的序列编号5～8中所述的氨基酸序列。另外，上述式(5)(序列表的序列编号5)中从第1位到第31位的氨基酸序列，除了N末端的α-氨基与修饰基结合的情况之外，与Exendin(9-39)的氨基酸序列一致。
本发明的分子探针中，由上述放射性核素所标记的赖氨酸的侧链的氨基，优选与下述式(III)所示的含有芳香环的基团结合。
在上述式(III)中，A表示芳香族烃基和芳香族杂环基中的任一个，作为芳香族烃基和芳香族杂环基如上所述。R5表示氢原子或与R4不同的1个或多个取代基，可以列举与R2相同的物质。
在上述式(III)中，R4表示包含11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I的取代基。作为R4可以列举11C原子、13N原子、15O原子、18F原子、75Br原子、76Br原子、77Br原子、123I原子、124I原子、125I原子或131I原子、被[18F]氟所取代的C1-C3烷基、被[18F]氟所取代的C1-C3烷氧基、被[123I]碘所取代的C1-C3烷基、被[124I]碘所取代的C1-C3烷基、被[125I]碘所取代的C1-C3烷基、被[131I]碘所取代的C1-C3烷基、被[123I]碘所取代的C1-C3烷氧基、被[124I]碘所取代的C1-C3烷氧基、被[125I]碘所取代的C1-C3烷氧基、被[131I]碘所取代的C1-C3烷氧基等。作为C1-C3烷基，可以列举甲基、乙基、丙基等。作为C1-C3烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基等。从定量性的观点出发，R4优选为邻位、间位、对位中的任一种取代基，更优选为间位或对位中的任一种取代基。
在上述式(III)中，与上述式(II)相同，R3优选为结合键、C1-C6亚烷基以及C1-C6氧亚烷基中的任一种，从与胰岛、优选与胰腺β细胞、更优选与胰岛的GLP-1受体的亲和性的观点出发，更优选为结合键、亚甲基、亚乙基，更加优选为结合键。
下述式(III)所示的含有芳香环的基团，从与胰岛、优选与胰腺β细胞、更优选与胰岛的GLP-1受体的亲和性的观点出发，优选碳原子数7以上20以下，更优选为7以上13以下，更加优选为7以上9以下。
本发明的分子探针中，与由放射性核素所标记的赖氨酸的侧链的氨基结合的具有放射性核素的基团，优选碳原子数在13以下，更优选在10以下，更加优选在9以下。另外，其下限，例如在1以上，优选在7以上。因此，与由放射性核素所标记的赖氨酸的侧链的氨基结合的具有放射性核素的基团，优选碳原子数在1以上13以下，更优选在7以上10以下，更加优选在7以上9以下。
[成像方法]
作为其它方式，本发明还涉及一种胰岛成像方法，其包括将本发明的分子探针前体标记化，然后将保护基去保护的步骤。本发明的胰岛成像方法可以包括使用本发明的分子探针对胰岛进行成像的步骤。从检查、诊断用途的观点出发，本发明的胰岛成像方法优选是胰腺β细胞的成像方法。关于前体的标记化和去保护如上所述，关于胰岛成像也如上所述。另外，本发明的成像方法还可以包括根据使用上述分子探针而得到的胰岛成像结果来判断胰岛状态的步骤。根据使用分子探针而得到的胰岛成像结果来判断胰岛状态的步骤，例如，包括通过分析胰岛成像的图像来判断有无胰岛、判断胰岛量的增减等。
作为其它方式，本发明还涉及一种胰岛成像方法，其包括检测预先投与到被检测体中的本发明的成像用分子探针的信号和/或预先与胰岛结合的本发明的成像用分子探针的信号的步骤。在本发明的成像方法中，优选从投与了用于成像的充分的量的分子探针的被检测体中检测出本发明的分子探针的信号，更优选检测为了成像预先与胰岛结合充分量的本发明的分子探针的信号。
本发明的分子探针的信号的检测，例如可以通过使用PET的测定和/或使用SPECT的测定等进行。在本发明的成像方法中，也可以含有将检测出的信号进行重建处理而变换成图像数据表示的工序。在使用PET的测定以及使用SPECT的测定中，例如包含图像的摄影、胰岛量的测定等。
使用SPECT的测定，例如，包括通过伽马照相机测定从投与了本发明的分子探针的被检测体(下面，也称为“对象”)中放射出的γ射线的步骤。利用伽马照相机的测定，例如，包括以一定时间单位测定从本发明的分子探针的标记中使用的上述放射性核素中放射出的放射线(γ射线)的步骤，优选包括以一定时间单位测定放射线放射的方向以及放射线数量的步骤。本发明的成像方法还可以包括将通过放射线测定得到的所测得的本发明的分子探针的分布作为截面图像表示的步骤，以及重建所得到的截面图像的步骤。作为对象，可以列举人以及除人以外的哺乳类。
使用PET的测定，例如，包括从投与了本发明的分子探针的被检测体中，通过PET检测器同时计数正电子与电子的结合产生的一对湮灭放射线的步骤，还可以包括基于测定的结果绘制放射出正电子的放射性核素的位置的三维分布的步骤。
本发明的成像方法中，可以结合SPECT的测定或PET的测定进行X射线CT或MRI的测定。由此，例如，可以得到融合了由SPECT得到的图像或由PET得到的图像(功能图像)与由CT得到的图像或由MRI得到的图像(形态图像)的融合图像。
本发明的成像方法可以包括在对象中投与本发明的分子探针的步骤以及从分子探针的投与经过一定时间后利用PET或SPECT等方法进行测定的步骤，也可以包括为了图像化中得到所需的对比度而投与充分的量的本发明的分子探针的步骤。此外，本发明的成像方法，如上所述，在被检测体中投与本发明的探针，经过一定时间后能够进行，因此，本发明的成像方法也可以不包括在对象中投与本发明的分子探针的步骤。在利用PET等的测定中，例如，包括图像的摄影、胰岛量的测定等。作为投与对象，可以列举人和除人以外的哺乳类。向对象投与既可以是局部性的，也可以是全身性的。投与途径能够根据对象的状态等适当确定，例如，可以列举向静脉、动脉、皮下、腹腔内的注射或输液等。本发明的分子探针优选和载体同时投与。作为载体，例如可以使用水性溶剂和非水性溶剂。作为水性溶剂，例如，可以列举磷酸钾缓冲液、生理食盐水、林格氏液、蒸馏水等。作为非水性溶剂，例如，可以列举聚乙二醇、植物性油脂、乙醇、甘油、二甲基亚砜、丙二醇等。用于胰岛成像或胰岛量测定的本发明的分子探针用量，例如能够为1μg以下。从投与到测定的时间，例如，能够根据分子探针向胰岛的结合时间、分子探针的种类和分子探针的分解时间等适当确定。
[胰岛量的测定方法]
作为其它方式，本发明还涉及一种胰岛量的测定方法，其包括将本发明的分子探针前体进行标记化和去保护而制备本发明的分子探针的步骤和根据使用分子探针得到的胰岛成像的结果算出胰岛量的步骤。本发明的胰岛量的测定方法可以包括使用制备得到的本发明的分子探针进行胰岛成像的步骤。关于标记化和去保护如上所述，关于胰岛成像也如上所述。根据使用分子探针得到的胰岛成像结果算出胰岛量，例如，能够通过分析胰岛成像的图像等进行。另外，根据成像的结果进行成像对象物的定量，只要是本领域技术人员，则能够使用例如标准曲线和适当的程序容易地进行。从检查、诊断用途的观点出发，本发明的胰岛量的测定方法优选是胰腺β细胞量的测定方法。
作为其他的方式，本发明还涉及一种胰岛量的测定方法，其包括检测预先在被检测体中投与了本发明的成像用分子探针的信号和/或预先与胰岛结合的本发明的成像用分子探针的信号的步骤，以及根据检测出的成像用分子探针的信号算出胰岛量的步骤。
本发明的胰岛量的测定方法还可以包括提示算出的胰岛量的步骤。提示算出的胰岛量的步骤，例如，包括保存算出的胰岛量的步骤或向外部输出的步骤。向外部输出例如包括在监控器显示或打印等。
[糖尿病的预防、治疗、诊断方法]
作为其它方式，本发明还涉及糖尿病的预防、治疗或诊断方法。本发明的糖尿病的预防、治疗或诊断方法，具体而言，包括将本发明的成像用分子探针前体标记化和去保护而制备胰岛成像用分子探针的步骤；使用上述胰岛成像用分子探针进行胰岛成像的步骤；和基于所得到的胰岛图像和/或胰岛量判断胰岛的状态而进行糖尿病的诊断的步骤，还可以包括基于上述诊断进行糖尿病的预防或治疗的步骤。如上所述，在糖尿病的发病过程中，胰岛量(尤其是胰腺β细胞量)的减少先于糖耐量异常，但进入到功能异常被检出及自我感觉到的阶段以后，糖尿病就已经发展到难以治疗的阶段。但是，根据使用本发明的分子探针前体和/或本发明的分子探针的成像方法和/或胰岛量的测定方法，就能够早期发现胰岛量和/或胰腺β细胞量的减少，进而能够构筑新的糖尿病的预防、治疗、诊断法。作为糖尿病的预防、治疗、诊断的对象，可以列举人和除人以外的哺乳类。例如，本发明的糖尿病预防方法能够包括定期进行胰岛量的测定、检查有无胰岛量减少的倾向的步骤。另外，本发明的糖尿病治疗方法能够包括着眼于胰岛量的变化来评价向对象进行的包括投药和饮食疗法的治疗效果。而且，本发明的糖尿病诊断方法能够包括进行胰岛的成像或胰岛量的测定，并与作为基准的大小或量的比较，或者判断糖尿病的发病程度的步骤。
作为其它优选方式，本发明涉及糖尿病的超早期诊断方法。本发明的糖尿病的超早期诊断方法，例如，能够包括在短期综合体检、健康诊断中，利用本发明的方法进行胰岛成像和/或胰岛量测定的步骤，和基于得到的胰岛图像和/或胰岛量来判断胰岛状态的步骤。另外，本发明的糖尿病的治疗方法能够包括由本发明的方法进行胰岛成像和/或胰岛量测定的步骤，以及基于得到的胰岛图像和/或胰岛量来评价胰岛的功能恢复的步骤。
[试剂盒]
作为其它方式，本发明还涉及用于胰岛成像用分子探针的制备的试剂盒，其含有本发明的分子探针前体。作为本发明的试剂盒的实施方式，可以列举用于制备本发明的分子探针的试剂盒、用于进行本发明的成像方法的试剂盒、用于进行本发明的胰岛量测定方法的试剂盒、本发明的糖尿病预防或治疗或诊断试剂盒等。本发明的试剂盒在这些各实施方式中优选含有对应于各种方式的使用说明书。
本发明的试剂盒，例如，可以含有用于上述胰岛成像用分子探针前体的标记化的化合物，其是含有具有卤素或放射性卤素的芳香环的化合物。上述含有芳香环的化合物优选为具有下述式(IV)所示的基团的化合物。
在上述式(IV)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，作为芳香族烃基以及芳香族杂环基如上所述。R7表示氢原子或与R6不同的1个或多个取代基，可以列举与R2相同的基团。R6表示含有卤素或放射性卤素的取代基。作为含有卤素的取代基，可以列举F原子、Br原子、I原子、被氟所取代的C1-C3烷基、被氟所取代的C1-C3烷氧基、被碘所取代的C1-C3烷基、被碘所取代的C1-C3烷氧基等。作为含有放射性卤素的取代基，可以列举与R1相同的基团。从定量性的观点出发，R6优选为邻位、间位、对位中的任一种取代基，更优选为间位或对位中的任一种取代基。
含有具有放射性核素的芳香环的标记化合物优选为上述式(IV)所示的基团通过酯键与琥珀酰亚胺结合得到的琥珀酰亚胺酯化合物，更优选为下述式(V)所示的琥珀酰亚胺酯化合物。
在上述式(V)中，A、R6以及R7与上述式(IV)相同。在上述式(V)中，R3与上述式(II)以及(III)相同，优选为结合键、C1-C6亚烷基以及C1-C6氧亚烷基中的任一种，从与胰岛、优选与胰腺β细胞、更优选与胰岛的GLP-1受体的亲和性的观点出发，更优选为结合键，亚甲基、亚乙基，更加优选为结合键。
另外，具有放射性核素的芳香环的标记化合物，例如，优选含有[18F]氟苯甲酰基([18F]fluorobenzoyl)、[123I]碘苯甲酰基([123I]iodobenzoyl)、[124I]碘苯甲酰基([124I]iodobenzoyl)、[125I]碘苯甲酰基([125I]iodobenzoyl)、[131I]碘苯甲酰基([131I]iodobenzoyl)、[123I]碘对羟基苯丙酰基([123I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)、[124I]碘对羟基苯丙酰基([124I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)、[125I]碘对羟基苯丙酰基([125I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)或[131I]碘对羟基苯丙酰基([131I]iodo p-hydroxyphenylpropionyl)的化合物，更优选为[18F]N-琥珀酰亚胺-4-氟苯甲酸酯([18F]N-succinimidyl4-fluorobenzoate)、[123I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([123I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[124I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([124I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)、[123I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([123I]iodo p-hydroxyphenylpropionic acidN-hydroxysuccinimide ester)、[124I]碘对羟基苯丙酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯([124I]iodo p-hydroxyphenylpropionic acid N-hydroxysuccinimideester)。本发明的试剂盒，例如也可以含有记载了使用用于制作上述标记化合物和/或标记化合物的化合物的本发明的分子探针前体的标记化方法的使用说明书。
含有本发明的成像用分子探针前体的试剂盒优选还含有上述标记化合物的起始原料。作为[18F]N-琥珀酰亚胺-4-氟苯甲酸酯([18F]N-succinimidyl 4-fluorobenzoate)的起始原料，可以列举例如4-(三氟三甲基铵)苯甲酸乙酯(ethyl 4-(trimethylammonium triflate)benzoate)、4-(甲苯磺酰氧基)苯甲酸乙酯(ethyl 4-(tosyloxy)benzoate)、4-(甲基磺酰氧基)苯甲酸乙酯(ethyl 4-(methylsulfonyloxy)benzoate)等。作为[123/124/125/131I]N-琥珀酰亚胺-3-碘苯甲酸酯([123/124/125/131I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate)的起始原料，可以列举例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基-3-(三丁基甲锡烷基)苯甲酸酯(2，5-dioxopyrrolidin-1-yl3-(tributylstannyl)benzoate)等。
作为其他的方式，本发明还涉及含有本发明的分子探针的试剂盒。作为该方式的试剂盒的实施方式，可以列举用于进行本发明的成像方法的试剂盒，用于进行本发明的胰岛量的测定方法的试剂盒，本发明的糖尿病的预防或治疗或诊断的试剂盒等。在这些各个实施方式中，优选含有对应各个方式的使用说明书。
在本发明的试剂盒中，本发明的成像用分子探针优选以注射液的形态含有。因此，本发明的试剂盒优选包含含有本发明的成像用分子探针的注射液。注射液含有作为有效成分的本发明的成像用分子探针，还可以含有例如载体等医药品添加物。在本说明书中医药品添加物是指在日本药典、美国药典、欧洲药典等中作为医药品添加物许可承认的化合物。作为载体，例如可以使用水性溶剂和非水性溶剂。作为水性溶剂，例如，可以列举磷酸钾缓冲液、生理食盐水、林格氏液、蒸馏水等。作为非水性溶剂，例如，可以列举聚乙二醇、植物性油脂、乙醇、甘油、二甲基亚砜、丙二醇等。另外，本发明的试剂盒还可以进一步包含用于装入本发明的成像用分子探针的容器，也可以将本发明的成像用分子探针以及含有本发明的成像用分子探针的注射器充填在容器中。作为容器，可以列举例如注射器、小瓶等。
本发明的试剂盒还可以含有例如缓冲液、渗透压调节剂等用于制备分子探针的成分，或注射器等用于投与分子探针的器具等。
含有本发明的分子探针前体的试剂盒还可以包含例如标记化合物的自动合成装置以及记载着使用该标记化合物的自动合成装置得到的具有上述式(I)所示的基团的标记化合物和/或包含具有上述放射性核素的芳香环的标记化合物的合成方法的使用说明书。该自动合成装置除标记化合物的合成以外，例如，也可以是能够将使用了合成的标记化合物的胰岛成像用分子探针前体标记化以及去保护的自动合成装置。该试剂盒还可以包括含有在标记化合物的合成中使用的放射性核素的试剂。作为含有放射性核素的试剂，可以列举例如含有11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I或131I这些放射性同位素的试剂。
作为其他方式，本发明还涉及包括用于合成本发明的分子探针前体的自动肽合成装置，以及具有上述式(I)所示的基团的标记化合物和/或具有的上述式(I)所示的基团的标记化合物的自动合成装置试剂盒。该自动合成装置除标记化合物的合成以外，例如，也可以是能够将使用了合成的标记化合物的胰岛成像用分子探针前体标记化以及去保护的自动合成装置。该试剂盒也可以包括记载了本发明的分子探针前体的合成方法的使用说明书。在该使用说明书中，可以进一步记载例如具有上述式(I)所示的基团的标记化合物的合成方法、使用了该标记化合物的标记化方法以及去保护方法等。该试剂盒还可以包括含有在标记化合物的合成中使用的放射性核素的试剂。
作为其他方式，本发明还涉及包括记载着进行本发明的分子探针前体的合成、上述标记化合物的合成、使用了上述标记化合物的胰岛成像用分子探针前体的标记化以及去保护的自动合成装置、以及使用该自动合成装置得到的本发明的成像用分子探针的制造方法的使用说明书的试剂盒。在使用说明书中，优选记载例如分子探针前体的合成方法、上述标记化合物的合成方法、使用了上述标记化合物的胰岛成像用分子探针前体的标记化以及去保护方法等。该试剂盒还可以进一步包括含有在标记化合物的合成中使用的放射性核素的试剂。
[本发明的成像用试剂]
作为其他方式，本发明还涉及含有本发明的分子探针的成像用试剂。本发明的成像用试剂，作为有效成分含有本发明的分子探针，还可以含有例如载体等医药品添加物。载体如上所述。
下面，使用实施例和参考例进一步说明本发明。但本发明并不局限于下面的实施例进行解释。
另外，在本说明书的记载中，使用下面的简称。
OBu：丁酯基
Boc：丁氧基羰基
Trt：三苯甲基
Pdf：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Fmoc：9-芴甲氧基羰基
实施例
(实施例1)
使用序列编号1的N末端的α-氨基以及第4位和第19位的赖氨酸残基上结合有保护基，且C末端的羧基被酰胺化的上述式(1)的本发明的分子探针进行小鼠的体内分布的测定。首先，如下制备本发明的分子探针。
[分子探针前体的制备]
多肽的合成使用Applied Biosystems公司制造的肽自动合成仪(433A型)，按照附属的软件进行。在侧链上具有官能团的氨基酸分别使用Asp(OBu)、Ser(OBu)、Lys(Boc)、Gln(Trt)、Glu(OBu)、Arg(Pbf)、Asn(Trt)、Trp(Boc)。作为第4位和第19位的赖氨酸，使用Lys(Mmt)。将Rink Amide MBHA(0.125mmol，0.34mmol/g)作为起始树脂，按照序列依次延长氨基酸，得到具有下述式(17)的序列的多肽。另外，在下述式(17)中，除Lys(Mmt)以外省略了侧链的保护基的标记。
Fmoc-DLSK(Mmt)QMEEEAVRLFIEWLK(Mmt)NGGPSSGAPPPSK-保护肽树脂(17)(序列编号17)
通过使用了1.5％TFA-5％TIS-93.55％CH2Cl2的常规方法处理，从上述式(17)的多肽中，首先除去第4位和第19位的赖氨酸残基的侧链的保护基(Mmt基)，并将游离的第4位和第19位的赖氨酸残基的侧链的氨基酸Fmoc化。然后，通过使用了92.5％TFA-2.5％TIS-2.5％H2O-2.5％乙二硫醇的常规方法将除了第4位和第19位的赖氨酸残基的Fmoc基以外的所有保护基的除去，并从树脂中切除肽。反应结束后，通过过滤除去载体树脂，加入干燥醚使粗产物沉淀，并过滤。所得到的粗产物使用岛津制作所的LC8A分离装置(ODS柱3cm×25cm)，在含有0.1％TFA的CH3CN-H2O的线性梯度的体系中进行纯化，使用组分收集器收集目的组分后，作为冻干白色粉末得到下述式(18)的分子探针前体。
Fmoc-LDSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK-NH2(18)(序列编号18)
[分子探针的制备]
将所得到的上述式(18)的分子探针前体(640μg)溶解于硼酸盐缓冲液(Borate Buffer，pH7.8)中，在其中加入[18F]SFB，将反应液调整至pH8.5～9.0进行标记化。之后，通过加入DMF、哌啶(Piperidine)进行去保护反应，得到目的产物(序列编号5的第32位的赖氨酸残基被标记化的分子探针)。即，所得到的分子探针是在序列编号5的氨基酸序列中在第32位的赖氨酸的侧链的氨基上有结合[18F]FB(氟苯甲酰基)，C末端的羧基被酰胺化，且N末端的α-氨基为非修饰的(氨基)的下述式(19)的分子探针(序列编号19)。
[体内分布]
将制备得到的上述式(19)的分子探针(5.6μCi)通过静脉注射(尾静脉)投与到无麻醉下的6周龄ddY小鼠(雄性，体重30g)中。投与5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后分别摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。在下述表1、图1A以及B中表示该结果的一个例子。图1A是表示分子探针向各脏器集聚随时间变化的图，图1B是将图1A放大的图。
[表1]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如图1A以及B所示，在本实施例1中制备的分子探针(上述式(19)所示的分子探针)向胰腺的集聚，在投与后5分钟为9.3％剂量/g，投与后15分钟为6.9％剂量/g，投与后30分钟为9.7％剂量/g。另外，在本实施例1中制备的分子探针，在任何时间带，相比于作为胰腺相邻脏器的胃、肠、肝脏以及脾脏，在胰腺中都有较多集聚。特别是在投与后5～60分钟之间，胃和肠的集聚量在2％剂量/g左右，比较低，在投与后5～30分钟之间，相对于向胃和肠的集聚量，向胰腺的集聚量在约4倍或其以上。另外，能够将投与后15分钟以后向肝脏的集聚量抑制到4％剂量/g以下，投与后30分钟以后相对于向肝脏的集聚量，向胰腺的集聚量为2.5倍以上。即，可以说本实施例1中制备的分子探针特异性地集聚在胰腺中。另外，向骨的放射性集聚低，提示在机体内没有受到脱氟代谢。由此，可以认为本实施例1的分子探针(上述式(19)所示的分子探针)适于胰腺β细胞的成像。
(参考例1)
作为参考例1，从下述式(20)的分子探针前体制备分子探针，并使用该分子探针进行小鼠的体内分布的测定，其中，该分子探针前体在序列编号20的N末端的α-氨基和第19位的赖氨酸残基上结合有保护基(Fmoc)，C末端的羧基被酰胺化。即，使用在序列编号20的氨基酸序列中第4位的赖氨酸的侧链的氨基上结合有[18F]FB(氟苯甲酰基)，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(21)所示的分子探针(序列编号21)进行小鼠的体内分布的测定。分子探针前体及分子探针的制备以及体内分布的测定与实施例1同样地进行。在下述表2、图2A以及B中表示其结果的一个例子。
Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-NH2(20)
(序列编号20)
[表2]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
(参考例2)
作为参考例2，从下述式(22)的分子探针前体制备分子探针，并使用该分子探针进行小鼠的体内分布的测定，其中，该分子探针前体在序列编号22的N末端和第4位的赖氨酸残基上结合有保护基(Fmoc)，且C末端的羧基被酰胺化。即，使用在序列编号22的氨基酸序列中第19位的赖氨酸的侧链的氨基上结合有[18F]FB(氟苯甲酰基)，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(23)所示的分子探针(序列编号23)进行小鼠的体内分布的测定。分子探针前体及分子探针的制备以及体内分布的测定与实施例1同样地进行。在下述表3、图3A以及B中表示其结果的一个例子。
Fmoc-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(22)
(序列编号22)
[表3]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如图1A和B、图2A和B以及图3A和B所示，与使用上述式(20)的分子探针前体制备的参考例1的分子探针以及使用上述式(22)的分子探针前体制备的参考例2的分子探针相比，由本实施例1所制备的分子探针(上述式(19)所示的分子探针)向胰腺的集聚量多，另外，向作为胰腺的相邻脏器的胃以及肠的集聚量少。此外，与上述参考例1的分子探针以及上述参考例2的分子探针相比，在本实施例1中制备的分子探针向肝脏以及肾脏的集聚低，在本实施例1中制备的分子探针的向肾脏的集聚量为上述参考例1和2的分子探针的向肾脏的集聚量的一半以下。由此，可以说由本实施例1所制备的分子探针特异性地集聚在胰腺。
根据由实施例1的分子探针、参考例1的分子探针以及参考例2的分子探针的体内分布试验所得到的集聚量，关于各探针的胰腺/肝脏比(胰腺的集聚量/肝脏的集聚量)表示于下述表4中，胰腺/肾脏比(胰腺的集聚量/肾脏的集聚量)表示于下述表5中。
[表4]
(表4)胰腺/肝脏比
[表5]
(表5)胰腺/肾脏比
如上述表4和5所示，与参考例1的分子探针以及参考例2的分子探针相比较，实施例1的分子探针的胰腺/肝脏比以及胰腺/肾脏比高。提示通过利用这样相对于胰腺的周边脏器，对胰腺的集聚量的比例高，而胰腺的周边脏器的集聚少的本实施例1的分子探针，在成像时就能够得到清晰的胰腺图像。
通过向小鼠中投与上述参考例1的分子探针，能够得到小鼠的胰岛的三维成像图像。另外，通过在小鼠中投与上述参考例2的分子探针，能够得到小鼠的胰岛的非侵入性三维成像图像。如上所述，与使用上述式(20)的分子探针前体制备的参考例1的分子探针以及使用上述式(22)的分子探针前体制备的参考例2的分子探针相比，标记了C末端的赖氨酸侧链的本实施例1中制备的分子探针向胰腺的集聚量多，且向作为胰腺的相邻脏器的胃以及肠的集聚量少，因此提示通过本实施例1中制备的分子探针，可以进行非侵入性的胰岛三维成像。
由这些结果提示，只要是本发明的分子探针前体，就能够进行人体中非侵入性胰腺的三维成像，特别是非侵入性胰腺β细胞的三维成像。
[封闭(blocking)试验]
使用实施例1中制备的分子探针(上述式(19)的分子探针)进行封闭(blocking)试验。小鼠使用6周龄ddY小鼠(雄性，体重约30g)。
首先，在无麻醉下的小鼠中，通过静脉注射前投与没有标记化的Exendin(9-39)(cold probe：冷探针)(0.5mg/mL，0.1mL)。前投与经过30分钟后，将制备的上述式(19)的分子探针(5μCi)通过静脉注射投与。从分子探针的投与经过30分钟后摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。图4中表示了其结果的一个例子。
作为对照，不进行冷探针的前投与，而将制备的上述式(19)的分子探针(5μCi)通过静脉注射投与无麻醉下的小鼠。从分子探针的投与经过30分钟后摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。图4中表示了其结果的一个例子。
图4为表示具有前投与的集聚量(％剂量/g)以及对照(没有前投与)的集聚量(％剂量/g)的图。如图4所示，可以观察到通过前投与冷探针而抑制向受体(GLP-1受体)的结合，上述式(19)的分子探针的向胰腺的摄取约有75％被抑制。
[二维成像分析]
使用具有ICR小鼠的遗传背景，且在MIP(mouse insulin I genepromoter：小鼠胰岛素I基因启动子)的控制下表达GFP(greenfluorescent protein：绿色荧光蛋白)的转基因小鼠(下面称为“MIP-GFP小鼠”)，进行二维成像分析。分子探针使用实施例1中制备的上述式(19)的分子探针。
将制备的上述式(19)的分子探针通过静脉注射投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中(约171μCi 200μL)，在投与30分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，将切片放置在载玻片上，在上面盖上盖玻片。切片的荧光以及放射性(放射自显影)使用图像分析装置(商品名：Typhoon 9410，GE Healthcare公司制造)进行测定(曝光时间：15小时)。图5中表示了其结果的一个例子。
图5表示上述式(19)的分子探针投与后30分钟的MIP-GFP小鼠的胰腺切片的成像分析的结果的一个例子，(a)为表示荧光信号的图像，(b)为表示放射性信号的图像。如图5(a)和(b)所示，在MIP-GFP小鼠的胰腺切片中通过图像分析装置分别检测出荧光GFP信号以及放射性信号。另外，如图5(a)和(b)所示，从被标记化的上述式(19)的分子探针中检测出的放射性信号的定位性与GFP信号一致。由此，能够确认上述式(19)的分子探针在胰腺β细胞中特异性集聚。
[三维成像]
将制备的上述式(19)的分子探针(89μCi)通过静脉注射投与到6周龄的ddY小鼠(雄性，体重30g)中，通过下述的PET装置以及条件进行三维成像。
摄像装置：eXplore Vista(商品名，GE公司生产)
摄像方法：Static Scan
三维重建：2DOSEM(Dynamic OS-EM)
在图6中表示其结果的一个例子。图像是分子探针投与30分钟后的图像(累计运算时间：20分钟)。图6A是三维成像的冠状截面图像(coronal view)，图6B是三维成像的横截面图像(transverse view)。图6A以及B中的白圈表示胰腺的位置。此外，图6A以及B的对比度相同。
如图6所示，通过使用上述式(19)的分子探针，能够非侵入性地明确判断胰腺的位置。即，确认了通过本发明的分子探针能够进行非侵入性的胰岛的三维成像。
(实施例2)
使用下述式(24)的本发明的分子探针前体(序列编号24)进行小鼠的体内分布的测定，其中，该下述式(24)的本发明的分子探针前体是在序列编号1的第4位和第19位的赖氨酸残基上结合有保护基，C末端的羧基被酰胺化的上述式(1)的本发明的分子探针前体中，N末端的α-氨基被乙酰基化。首先，如下制备了本发明的分子探针。其中，赖氨酸残基的保护基使用了Fmoc。
Ac-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPSK-NH2(24)
(序列编号24)
[分子探针的制备]
去保护N末端的α-氨基的保护基(Fmoc)，除乙酰基化之外，与实施例1同样地制备了上述式(24)的分子探针前体。将所得到的上述式(24)的分子探针前体(540μg)溶解于硼酸盐缓冲液(Borate Buffer，pH7.8)中，然后加入[18F]SFB，将反应溶液调整至pH8.5～9.0进行标记化。之后，通过加入DMF，哌啶(Piperidine)进行去保护反应，得到目的产物(序列编号5的第32位的赖氨酸残基被标记化的分子探针)。即，所得到的分子探针是在序列编号5的氨基酸序列中第32位的赖氨酸的侧链的氨基上结合有[18F]FB(氟苯甲酰基)，N末端的α-氨基被乙酰基化，且C末端的羧基被酰胺化的下述式(25)的分子探针(序列编号25)。其中，在下述式(25)中，“Ac”表示N末端的α-氨基被乙酰基化。
[体内分布]
将制备的上述式(25)的分子探针(7μCi)通过静脉注射(尾静脉)投与到无麻醉下的6周龄ddY小鼠(雄性，体重30g)中。投与5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。下述表6、图7A以及B表示其结果的一个例子。图7A表示分子探针向各脏器集聚随时间变化的图，图7B是将图7A放大的图。
[表6]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如图7A以及B所示，在本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针向胰腺的集聚，在投与后5分钟为7.0％剂量/g，投与后15分钟为6.5％剂量/g，投与后30分钟为7.3％剂量/g。另外，本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针，在任何时间带，相比于作为胰腺的相邻脏器的胃或肠，在胰腺中集聚较多。特别是在胃的集聚量在任何时间带都在2％剂量/g左右，比较低，肠的集聚量在任何时间带都在1.7％剂量/g左右，比较低，相对于向胃和肠的集聚量，向胰腺的集聚量在约3倍以上。另外，能够将投与后15分钟以后向肝脏的集聚量抑制到4％剂量/g以下，投与后30分钟以后相对于向肝脏的集聚量，向胰腺的集聚量在2倍以上。即，可以说本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针特异性地集聚在胰腺。另外，向骨的放射性集聚低，提示在机体内没有受到脱氟代谢。由此，可以认为上述式(25)的分子探针适于胰腺β细胞的成像。
另外，如图1A和B以及图7A和B所示，与N末端的α-氨基没有被乙酰基化的实施例1的分子探针(上述式(19)的分子探针)相比较，将N末端的α-氨基乙酰基化的本实施例2的分子探针(上述式(25)的分子探针)向肾脏的集聚被抑制。
在上述表4中表示了基于由实施例2的分子探针的体内分布试验所得到的集聚量的胰腺/肝脏比(胰腺的集聚量/肝脏的集聚量)，在上述表5中表示了胰腺/肾脏比(胰腺的集聚量/肾脏的集聚量)。如上述表4和5所示，与参考例1的分子探针以及参考例2的分子探针相比较，实施例2的分子探针的胰腺/肝脏比以及胰腺/肾脏比高。提示通过利用这样相对于胰腺的周边脏器，对胰腺的集聚量的比例高，而胰腺的周边脏器的集聚少的本实施例2的分子探针，在成像时就能够得到清晰的胰腺图像。
如图2A和B、图3A和B以及图7A和B所示，与上述参考例1的分子探针和上述参考例2的分子探针相比，在本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针向胰腺的集聚量多，作为胰腺的相邻脏器的胃以及肠的集聚量少。另外，与上述参考例1和2的分子探针相比，在本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针向肾脏的集聚低，在本实施例2中制备的分子探针的向肾脏的集聚量，为上述参考例1的分子探针(上述式(21)的分子探针)以及上述参考例2的分子探针(上述式(23)的分子探针)的向肾脏的集聚量的一半以下。由此，即可以说在本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针特异性地在胰腺集聚。因此，提示了通过在本实施例2中制备的上述式(25)的分子探针，能够进行非侵入性的胰岛的三维成像。
由这些结果提示，只要是本发明的分子探针前体，就能够进行人体中非侵入性胰腺的三维成像，特别是非侵入性胰腺β细胞的三维成像。
(实施例3)
[结合实验(Binding Assay)]
将在实施例1中制备的上述式(18)的分子探针前体，除了代替[18F]SFB使用[127I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([127I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate，[127I]SIB)以外，与实施例1同样进行标记化和去保护，得到下述式(26)的分子探针(序列编号26)。
将从小鼠中分离的胰岛回收在50ml试管中，离心(2000rpm，2分钟)后，用冷PBS 20mL清洗1次。加15mL胰蛋白酶-EDTA(在胰蛋白酶-EDTA(0.05％/0.53mM)3mL中，加入含有PBS的0.53mMEDTA(pH7.4(NaOH))12mL而成)，在37℃边振荡边保温1分钟后，立即置于冰上。然后，用带有玻璃吸管的10mL移液枪以不使其起泡的方式充分来回吸放20次之后，加入冷PBS使其最终量为30mL。离心(3000rpm，2分钟)之后，用冷PBS 30mL清洗2次。除去上清，得到胰岛细胞样品。将得到的胰岛细胞样品保存在-80℃。
将胰岛细胞样品悬浮在缓冲液(Buffer)(20mM HEPES(pH7.4)，1mM MgCl2，1mg/ml杆菌肽(bacitracin)，1mg/ml BSA)中使其达到100μL/管。然后添加缓冲液(Buffer)880μL，含有上述式(26)的分子探针的溶液(分子探针的终浓度：0.1×10-6～1×10-12M)10μL；含有[125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)的溶液([125I]Bolton-Hunter标记Exendin(9-39)(产品编码：NEX335，1.85MBq/mL＝50μCi/mL，22.73pmol/mL＝76.57ng/mL，Perkin Elmer公司制造)10μL中添加90μL缓冲液得到的溶液)10μL，在室温保温60分钟。另外，将[125I]标记的Exendin(9-39)的终浓度设为0.05μCi/管。然后使用设置有预先湿润的玻璃纤维丝(Whatman GF/C filter)的抽滤装置，通过抽滤进行B/F(固/液)分离后，用冰冷的PBS 5ml清洗过滤器3次。将过滤器装入试管中，通过γ计数器进行放射性的测定。图8中表示了该结果。
图8是表示由SigmaPlot11(商品名)分析的结果的一个例子的图。如图8所示，上述式(26)的分子探针浓度依赖性地抑制GLP-1R和[125I]标记Exendin(9-39)的结合。上述式(26)的分子探针的IC50为3.52×10-9M，上述式(26)的分子探针显示出对胰岛的GLP-1受体的高亲和性。另外，由于上述式(26)的分子探针的IC50是与Exendin(9-39)(IC50：1.4×10-9M)近似的值，所以可以说上述式(26)的分子探针对于胰岛的GLP-1受体具有与作为GLP-1受体拮抗药的Exendin(9-39)相同程度的亲和性。
然后，使用下述式(27)的分子探针(序列编号27)进行小鼠的体内分布的测定以及二维成像分析，其中，该下述式(27)的分子探针是在序列编号5的氨基酸序列中，第32位的赖氨酸残基的侧链的氨基被3-[125I]碘苯甲酰基(3-[125I]iodobenzoyl)所标记(下面，也称为[125I]IB标记)，C末端的羧基被酰胺化，N末端的α-氨基未被乙酰基化。下述式(27)的分子探针，除了代替[18F]SFB使用[125I]N-琥珀酰亚胺基-3-碘苯甲酸酯([125I]N-succinimidyl 3-iodobenzoate，SIB)以外，采用与实施例1相同的方法制备。
[体内分布]
将制备的上述式(27)的分子探针(1μCi)通过静脉注射(尾静脉)投与到无麻醉下的6周龄ddY小鼠(雄性，体重约30g)中。投与5分钟后、15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后分别摘出各脏器(n＝5)。测定各脏器的重量和放射性，根据每单位重量的放射性算出集聚量(％剂量/g)。在下述表7、图9A以及B中表示该结果的一个例子。图9A是表示分子探针向各脏器集聚随时间变化的图，图9B是将图9A放大的图。
[表7]
各点为5只小鼠的平均值(SD)。
如图9A以及B所示，在本实施例3中制备的上述式(27)的分子探针的向胰腺的集聚，在投与5分钟后为7.7％剂量/g，投与后15分钟为12.3％剂量/g，投与后30分钟为8.7％剂量/g，投与后60分钟为10.9％剂量/g。另外，上述式(27)的分子探针在任何时间带，相比于作为胰腺的相邻脏器的胃或肠，在胰腺中集聚较多。特别是在投与后5～30分钟之间，胃和肠的集聚量在4％剂量/g以下，比较低，在此时间带，相对于向胃和肠的集聚量，向胰腺的集聚量在3倍以上。另外，投与后30分钟以后的上述式(27)的分子探针向肝脏的集聚量为5％剂量/g以下。根据以上所述，可以说上述式(27)的分子探针特异性地集聚于胰腺。另外，由于向颈部的集聚没有观察到较大的变化，表明在机体内没有受到脱碘代谢。由此，可以认为上述式(27)的分子探针适于胰腺β细胞的成像，尤其是胰腺β细胞的非侵入性成像。
[二维成像分析]
将上述式(27)的分子探针(5μCi)通过静脉注射投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)中，在投与30分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，将切片放置在载玻片上，在上面盖上盖玻片。切片的荧光以及放射性(放射自显影)使用图像分析装置(商品名：Typhoon 9410，GE Healthcare公司制造)进行测定(曝光时间：18小时)。图10中表示了其结果的一个例子。
作为对照，将未结合标记基团的市售的exendin(9-39)(冷探针)通过静脉注射前投与到无麻醉的MIP-GFP小鼠(雄性，体重20g)(50μg/100μL)。前投与经过30分钟后，将上述式(27)的分子探针(5μCi)通过静脉注射投与，从上述式(27)的分子探针的投与经过30分钟后摘出胰腺(n＝2)。从摘出的胰腺切出切片，对于所得到的切片，与上述相同进行荧光以及放射性的测定。其结果的一个例子以及上述未进行前投与的结果一起表示在图10中。
图10表示投与了上述式(27)的分子探针的MIP-GFP小鼠的胰腺切片的图像分析的结果的一个例子，是表示上述式(27)的分子探针投与后30分钟的切片的荧光信号(a)以及放射性信号(b)的图像。
如图10(a)以及(b)所示，MIP-GFP小鼠的胰腺切片中，通过图像分析装置分别检测出了荧光GFP信号以及放射性信号。另外，从上述式(27)的分子探针中检测出的放射性信号的定位性与GFP信号一致。由此，能够确认上述式(27)的分子探针在胰腺β细胞中特异性集聚。
如图10(b)所示，从前投与了冷探针的对照切片中几乎没有检测出放射性信号。由此，可以观察到通过前投与冷探针而抑制向GLP-1受体的结合，上述式(27)的分子探针的摄取被抑制了。由此，能够确认上述式(27)的分子探针与胰腺β细胞的GLP-1受体结合。
这里，125I、123I以及131I均为γ射线放射核素。而且125I以及123I的核自旋量子数也相同。由这些可以推测，即使将用于上述式(27)的分子探针的标记化的放射性碘原子(125I)设为123I以及131I时，也与上述式(27)的分子探针显示几乎相同的性能。另外，即使在设为124I时，也可以推测与上述式(27)的分子探针显示几乎相同的性能。因此，提示通过使用将上述式(27)的分子探针的125I设为123I、124I或131I的分子探针，能够例如用SPECT或PET等进行胰岛β细胞的非侵入性三维成像，优选能够进行胰岛β细胞的定量。
(实施例4)
制备下述式(28)的分子探针(序列编号28)，该下述式(28)的分子探针是在序列编号5的氨基酸序列中，第32位的赖氨酸残基的侧链的氨基酸被3-[123I]碘苯甲酰基(3-[123I]iodobenzoyl)所标记(下面，也称为[123I]IB标记)，C末端的羧基被酰胺化，N末端的α-氨基未被乙酰基化。下述式(28)的分子探针，除了代替[125I]SIB使用[123I]SIB以外，利用与实施例3相同的方法制备。
[三维成像]
使用上述式(28)的分子探针进行小鼠的SPECT摄像。将上述式(28)的分子探针(243μCi/120μL)通过静脉注射投与到麻醉下的6周龄ddY小鼠(雄性，体重约30g)中，进行SPECT摄像。SPECT摄像使用伽马照相机(产品名：SPECT2000H-40，Hitachi MedicalCorporation制造)，按照下述的摄像条件，从投与分子探针后30分钟开始进行32分钟。将所得到的图像按照下述的重建条件进行重建处理。
摄像条件
准直器：LEPH针孔(pinhole)准直器
检测器的收集角度：在11.25°/60秒360°
收集时间：60秒×32帧，32分钟
重建条件
前处理滤波器：Butterworth滤波器(级数(order)：10，截止(cutoff)频率：0.13)
图11中表示了其结果的一个例子。图像为分子探针投与30分钟后的图像(积累计算时间：32分钟)。图11A为横截面图像(transverseview)，图11B为冠状截面图像(coronal view)，图11C为矢状截面图像(sagittal view)。图11B和C中白圈表示胰腺的位置。另外，图11A到C的对比度相同。
如图11A到C所示，通过使用上述式(28)的分子探针，能够非侵入性地确认小鼠中胰腺的位置。即，能够通过本发明的分子探针非侵入性地进行胰岛的三维成像。
这样，在比人的胰腺的尺寸小且脏器密集的小鼠中能够非侵入性地确认胰腺的位置，因此提示，如果是比小鼠胰腺的尺寸大且脏器不密集的人，则能够更加明确地判别例如胰岛的位置、胰腺的尺寸，而且还能够测定胰腺中探针的表现量。因此提示，只要是本发明的分子探针前体，就能够进行人体中非侵入性胰腺的三维成像，特别是非侵入性胰腺β细胞的三维成像。
产业上的可利用性
如以上的说明，本发明在例如医疗领域、分子成像领域、糖尿病相关领域等中有用。
序列表自由文本
序列编号1～4：本发明的分子探针前体的氨基酸序列
序列编号5～8：本发明的分子探针的氨基酸序列
序列编号17：在实施例1的分子探针前体的制造中使用的多肽的氨基酸序列
序列编号18：实施例1的分子探针前体的氨基酸序列
序列编号19：实施例1的分子探针的氨基酸序列
序列编号20：参考例1的分子探针前体的氨基酸序列
序列编号21：参考例1的分子探针的氨基酸序列
序列编号22：参考例2的分子探针前体的氨基酸序列
序列编号23：参考例2的分子探针的氨基酸序列
序列编号24：实施例2的分子探针前体的氨基酸序列
序列编号25：实施例2的分子探针的氨基酸序列
序列编号26：结合分析(Binding Assay)中使用的分子探针的氨基酸序列
序列编号27：实施例3的分子探针的氨基酸序列
序列编号28：实施例4的分子探针的氨基酸序列
Claims (19)
1.一种胰岛成像用分子探针前体，其特征在于，包括以下多肽：
下述式(1)～(4)中任一个所示的多肽；
由下述式(1)～(4)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(1)～(4)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、在标记化和去保护后能够与胰岛结合的多肽，
所述分子探针是在胰岛的成像中所使用的分子探针，
*-DLSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(1)(序列编号1)，
*-LSK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(2)(序列编号2)，
*-SK*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(3)(序列编号3)，
*-K*QMEEEAVRLFIEWLK*NGGPSSGAPPPSK-NH2(4)(序列编号4)，
上述式(1)～(4)中，“*-”表示N末端的α-氨基被保护基所保护，或被不带有电荷的修饰基所修饰，“K*”表示赖氨酸(lysine)的侧链的氨基被保护基所保护，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
2.如权利要求1所述的胰岛成像用分子探针前体，其特征在于：
用于通过包含具有放射性核素的芳香环的标记化合物标记C末端的赖氨酸的侧链的氨基。
3.如权利要求1或2所述的胰岛成像用分子探针前体，其特征在于：所述不带电荷的修饰基选自乙酰基、苄基、苄氧基甲基、邻溴苄氧基羰基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2-氯苄基、2，6-二氯苄基、环己基、环戊基、异丙基、三甲基乙酰基、四氢吡喃-2-基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基以及三苯甲基。
4.一种胰岛成像用分子探针的制造方法，其特征在于：
包括标记化和去保护权利要求1～3中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体的步骤。
5.如权利要求4所述的胰岛成像用分子探针的制造方法，其特征在于：所述胰岛成像用分子探针前体的标记化包括通过包含具有放射性核素的芳香环的标记化合物标记C末端的赖氨酸的侧链的氨基的步骤。
6.如权利要求5所述的胰岛成像用分子探针的制造方法，其特征在于：所述包含芳香环的标记化合物含有下述式(I)所示的基团，
在上述式(I)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R1为含有11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I或131I的取代基，R2表示氢原子或与R1不同的1个或多个取代基。
7.一种胰岛成像用分子探针，其特征在于：
其为能够通过权利要求4～6中任一项所述的制造方法得到的分子探针。
8.一种胰岛成像用分子探针，其特征在于，包括以下多肽：
下述式(5)～(8)中任一个所示的多肽；
由下述式(5)～(8)的多肽中缺失、添加或取代1～数个氨基酸而得到的、能够与胰岛结合的多肽；或者
与下述式(5)～(8)的多肽的氨基酸序列具有80％以上的同源性的、能够与胰岛结合的多肽，
Z-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(5)(序列编号5)
Z-LSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(6)(序列编号6)
Z-SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(7)(序列编号7)
Z-KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSX-NH2(8)(序列编号8)
在上述式(5)～(8)中，“X”表示侧链的氨基由放射性核素所标记的赖氨酸残基，所述放射性核素为11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、123I、124I、125I或131I，“Z-”表示N末端的α-氨基为非修饰的，或被不带电荷的修饰基所修饰，“-NH2”表示C末端的羧基被酰胺化。
9.如权利要求8所述的胰岛成像用分子探针，其特征在于：
由所述放射性核素所标记的赖氨酸的侧链的氨基，与由下述式(III)所示的含有芳香环的基团结合，
在上述式(III)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R4为含有11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I或131I的取代基，R5表示氢原子或与R4不同的1个或多个取代基，R3表示结合键、C1-C6亚烷基以及C1-C6氧基亚烷基中的任一种。
10.一种用于制备胰岛成像用分子探针的试剂盒，其特征在于：
包括权利要求1～3中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其特征在于：
还包括在所述胰岛成像用分子探针前体的标记化中使用的包含具有卤素或放射性卤素的芳香环的化合物。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其特征在于：
所述含有芳香环的化合物为具有下述式(IV)所示基团的化合物，
在上述式(IV)中，A表示芳香族烃基以及芳香族杂环基中的任一种，R6表示含有卤素或放射性卤素的取代基，R7表示氢原子或与R6不同的1个或多个取代基。
13.一种用于进行胰岛成像的试剂盒，其特征在于：
包括权利要求7～9中任一项所述的胰岛成像用分子探针。
14.一种胰岛成像方法，其特征在于：
包括标记化和去保护权利要求1～3中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体的步骤。
15.一种胰岛成像方法，其特征在于：
包括从投与了权利要求7～9中任一项所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出所述胰岛成像用分子探针的信号的步骤。
16.如权利要求14或15所述的胰岛成像方法，其特征在于：
还包括根据使用了所述分子探针的胰岛成像的结果判定胰岛状态的步骤。
17.一种胰岛量的测定方法，其特征在于，包括：
标记化和去保护权利要求1～3中任一项所述的胰岛成像用分子探针前体，制备胰岛成像用分子探针的步骤；以及
根据使用了所述分子探针的胰岛成像的结果算出胰岛量的步骤。
18.一种胰岛量的测定方法，其特征在于，包括：
从投与了权利要求7～9中任一项所述的胰岛成像用分子探针的被检测体中检测出所述胰岛成像用分子探针的信号的步骤；以及
根据检测出的胰岛成像用分子探针的信号算出胰岛量的步骤。
19.如权利要求17或18所述的胰岛量的测定方法，其特征在于：
还包括提示计算出的胰岛量的步骤。
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