JP2011178777A - メラノサイト増殖抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒドロコルチゾンを含有するメラノサイト増殖抑制剤。
【選択図】図1
Description
色素沈着は種々の刺激を受けることでケラチノサイトよりα−MSH、bFGF、GROα、エンドセリン1等種々の因子が産生されることから始まる。これらの因子がメラノサイトに作用し、メラノサイトの増殖、チロシナーゼ活性化を促し、メラニンの生成が促進される。このようにメラノサイトで産生されたメラニンはケラチノサイトに引き渡され蓄積される。通常は皮膚の新陳代謝によりケラチノサイトは剥がれ落ちると考えられているが、必要以上に過剰にメラニンが産生された場合には、表皮内や真皮層に異常沈着し、色素沈着が引き起こされると考えられている。
メラノサイトの増殖を抑制する物質としてシャクヤク抽出物、タイソウ抽出物、カンゾウ抽出物、ヨクイニン抽出物等の天然抽出物(特許文献1、2)、ビタミンD誘導体(特許文献3)、ビタミンC誘導体(特許文献4)等が報告されているが、これらの成分の効果は満足のできるものではない。
よってより安全で色素沈着抑制効果の高い組成物が求められている。
すなわち本発明は、ヒドロコルチゾンを含有するメラノサイト増殖抑制剤である。本発明はまたヒドロコルチゾンを含有するメラニン産生抑制剤でもある。
また、本発明はヒドロコルチゾンを含有する色素沈着抑制用医薬組成物、特に上記メラノサイト増殖抑制剤を含む色素沈着抑制用医薬組成物でもある。
特に本発明は、色素沈着が紫外線、加齢、炎症等に起因する、上記色素沈着抑制用医薬組成物でもある。
またヒドロコルチゾン以外のステロイドではメラノサイトの細胞数増加やメラニン産生の増加がみとめられたことから、本発明におけるヒドロコルチゾンのメラノサイト増殖抑制作用はステロイドの有する抗炎症作用に起因するものではなく、ヒドロコルチゾン独自の新しい作用と考えられる。
本発明の色素沈着抑制用組成物の効果は本質的にはメラノサイトの増殖抑制効果およびメラノサイトによるメラニン産生抑制効果によるものであるから、色素沈着の要因の少なくとも1つがメラノサイトの増殖および/またはメラノサイトによるメラニン産生亢進によるものである限り、本発明の色素沈着抑制用組成物は紫外線、加齢、炎症等に起因する色素沈着を含む広範な色素沈着を抑制する。
本発明の抑制剤または組成物は経口的に投与することも非経口的に投与(たとえば局所適用)することもでき、投与に際してはヒドロコルチゾンに適当な製剤添加物を加えて製剤化することができる。
非経口的に投与できる製剤の剤形としては、軟膏剤、乳剤、クリーム剤、ローション剤、ゲルクリーム剤、ジェル剤、液剤、ノンガススプレー剤、エアゾール剤、エキス剤、チンキ剤、酒精剤、座剤、パップ剤、貼付剤及び注射剤の剤形を挙げることができる。
本発明の抑制剤または組成物は、性別、年齢、症状、投与経路、投与回数、投与時期等に応じて適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば経口的投与の場合、1日5〜300mg、好ましくは10〜150mgを1日1〜4回に分けて投与することができる。投与期間は特に限定されず十分な効果が得られるまで、たとえば色素沈着が十分に除去されるまで投与することができるが、1日〜2ヶ月が好ましい。非経口投与の場合、0.1〜10%、好ましくは0.3〜5%製剤を投与することができる。投与期間は特に限定されず十分な効果が得られるまで、たとえば色素沈着が十分に除去されるまで投与することができるが、1日1〜数回、1日〜2ヶ月が好ましい。
抗ヒスタミン剤の例として、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、アゼラスチン、エメダスチン、ケトチフェン又はそれらの誘導体などが挙げられる。好ましくは、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。
生薬成分の例として、サイコ、ブクリョウ、ケイヒ、カンゾウ、オウゴン、オウバク、オウレン、サンシシ、ジオウ、シャクヤク、センキュウ、トウキ、ハマボウフウ、ボウフウ、オウヒ、キキョウ、ショウキョウ、ドクカツ、ケイガイ、モクツウ、ゴボウシ、チモ、センタイ、クジン、ソウジュツ、インチンコウ等。
鎮痒剤の例として、サリチル酸又はその誘導体、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシンなどが挙げられる。
創傷治癒剤の例として、アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、酸化亜鉛などが挙げられる。
局所麻酔剤の例として、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、アミノ安息香酸又はそれらの誘導体などが挙げられる。
保湿剤の例として、多価アルコール(グリセリン、1,3−ブチレングリコールなど)、ヒアルロン酸又はその誘導体、ヘパリン類似物質、高分子化合物(コラーゲン、キトサンなど)、アミノ酸(グリシン、アラニン、アスパラギン酸など)、天然保湿因子(乳酸ナトリウム、尿素など)、セラミド、植物抽出エキス(カミツレエキス、アロエエキスなど)などが挙げられる。
殺菌剤の例として、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、セトリミドなどが挙げられる。
血管収縮剤の例として、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メチルエフェドリン又はその塩類などが挙げられる。
アミノ酸類の例として、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、アミノエチルスルホン酸(タウリン)、及びそれらの薬学上許容される塩(例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェノリン等)等。
また、本発明の抑制剤または組成物の色素沈着抑制効果は以下のようにして確認することができる。たとえば、適切な方法に従って、まずモルモット(SPF)にアレルギー性炎症後色素沈着を惹起する。このためには、以下の方法が利用できる:刈毛したモルモットの肩甲骨上部皮膚(約 2cm x 4 cm)の4隅に、蒸留水とFreund's Complete Adjuvant の1:1の油中水型(W/O)乳化物を0.1 mLずつ皮内注射し、注射部位に注射針を用いて#型の切皮を行い、その部位に0.3%1-Phenylazo-2-naphthol(PAN)ワセリン練り込み軟膏100mgを24時間閉塞パッチする。 1日1回程度、計数回連続して切皮からの操作を繰り返す。 1回目の閉塞パッチの1週間後に、皮内注射部位で囲まれ刈毛した肩甲骨上部皮膚部に10%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)ワセリン練り込み軟膏を塗布し、翌日、SLSワセリン練り込み軟膏を拭き取った後、同一部位に0.3%PANワセリン練り込み軟膏200mgを48時間閉塞パッチする。約2週間後、あらかじめ刈毛した背部皮膚に背部正中線を挟んで左右対称に2cm×2cmの試験部位を4箇所設け、0.5%PANアルコール溶液20μLを塗布し、PANによるアレルギー炎症を惹起する。
惹起3時間後に、4箇所の部位のうち1箇所に基剤、残り3箇所(試験部位)に本発明の抑制剤または組成物を一定量塗布する。14〜17日後に試験部位のメラニンインデックス(MI)を測定し、惹起前の値からの増加値を色素沈着の指標とし、基剤対照に対する検体の色素沈着抑制率を算出することができる。
色素沈着抑制率=(基剤対照群のMI増加平均値−検体群のMI増加平均値)/基剤対照群のMI増加平均値×100
以下に試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
(試験方法)
96穴プレート(Nunc社)にヒト正常メラノサイト(NHEM,F4)(クラボウ株式会社)を2500(cells/well)でヒドロコルチゾンおよびPMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)を除いたヒト表皮メラニン細胞増殖添加剤(HMGS)を添加したメラニン細胞基礎培地(Medium254)(クラボウ株式会社)に播種し、37℃、5%CO2にて、3日間培養した。3日後、培地を除去し、ヒドロコルチゾン又は各ステロイド化合物を0.015μg/μL(in 99.5%エタノール)に調製したもの1μL/wellを入れ、前述の培地100μLにて2日間培養した。2日後、培地を取り除きGROα(R&D Systems)1ng/μL(in生理食塩水)を1μ入れ、前述の培地100μLにて6日間培養した。6日後、トリプシン処理により細胞を採取し細胞数をカウントした。
結果を図1及び図2に示す。図1から明らかなようにGROαの添加によりメラノサイト細胞数は増加したが、ヒドロコルチゾンの添加によりメラノサイト細胞数は有意に抑制された。図2に示すとおりヒト正常メラノサイトの細胞数増加に対して、調べたステロイドの中ではヒドロコルチゾンのみが有意なメラノサイトの細胞数増加に対して抑制効果を示し、他のステロイドはメラノサイト細胞数に有意な影響を与えなかった。
(試験方法)
96穴プレート(Nunc社)にヒト正常メラノサイト(NHEM,F4)(クラボウ株式会社)を2500(cells/well)でヒドロコルチゾンおよびPMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)を除いたヒト表皮メラニン細胞増殖添加剤(HMGS)を添加したメラニン細胞基礎培地(Medium254)(クラボウ株式会社)に播種し、37℃、5%CO2にて、3日間培養した。3日後、培地を除去し、ヒドロコルチゾン又は吉草酸酢酸プレドニゾロンを0.015μg/μL(in 99.5%エタノール)に調製したもの1μL/wellを入れ、前述の培地100μLにて2日間培養した。2日後、培地を取り除きGROα(R&D Systems)1ng/μL(in生理食塩水)を1μL入れ、前述の培地100μLにて6日間培養した。6日後、メラニン量を測定した。細胞をエッペンチューブに採取し遠心し上澄みを除去した、ペレット細胞に10%DMSO (in 1NNaOH)を加え2分間ソニケーションを行い、マイクロプレートリーダーにて吸光度(405nm)を測定した。
結果を図3に示す。図3に示したように、吉草酸酢酸プレドニゾロンを添加するとメラニン量は増加したが、ヒドロコルチゾン添加ではメラニン量は減少した。
(試験方法)
7週齢の雌性Kwl:WM系褐色モルモット(SPF)を7匹用いて、アレルギー性炎症後色素沈着を惹起した。すなわち、あらかじめ刈毛したモルモットの肩甲骨上部皮膚(約 2cm x 4 cm)の4隅に、蒸留水とFreund's Complete Adjuvant の1:1の油中水型(W/O)乳化物を0.1 mLずつ皮内注射した。注射部位に注射針を用いて#型の切皮を行い、その部位に0.3%1-Phenylazo-2-naphthol(PAN)ワセリン練り込み軟膏100mgを24時間閉塞パッチした。 1日1回、計3回連続して切皮からの操作を繰り返した。1回目の閉塞パッチの1週間後に、皮内注射部位で囲まれ刈毛した肩甲骨上部皮膚部に10%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)ワセリン練り込み軟膏を塗布した。翌日、SLSワセリン練り込み軟膏を拭き取った後、同一部位に0.3%PANワセリン練り込み軟膏200mgを48時間閉塞パッチした。
2週間後、前述の処理を行った肩甲骨上部皮膚(約 2cm x 4 cm)をあらかじめ刈毛し、背部正中線を挟んで左右対称に2cm×2cmの試験部位を4箇所設け、0.5%PANアルコール溶液20μLを塗布し、PANによるアレルギー炎症を惹起した。惹起3時間後に、4箇所の試験部位のうち1箇所に、基剤としてワセリン、残り3箇所にワセリンに0.5%の配合量となるように各ステロイドを練りこんだ検体をそれぞれ30mg塗布した。ワセリンおよび検体は1日1回、計3回連続して塗布した。
惹起17日後、試験部位のメラニンインデックス(MI)を測定し、惹起前値からの増加値を色素沈着の指標とし、基剤対照に対する検体の色素沈着抑制率を算出した。
色素沈着抑制率=(基剤対照群のMI増加平均値−検体群のMI増加平均値)/基剤対照群のMI増加平均値×100
Claims (4)
- ヒドロコルチゾンを含有するメラノサイト増殖抑制剤。
- ヒドロコルチゾンを含有するメラニン産生抑制剤。
- 請求項1記載のメラノサイト増殖抑制剤または請求項2記載のメラニン産生抑制剤を含む色素沈着抑制用医薬組成物。
- 色素沈着が紫外線、加齢、炎症等に起因する、請求項3記載の色素沈着抑制用医薬組成物。
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JPH08149975A (ja) * | 1994-11-29 | 1996-06-11 | Sansho Seiyaku Co Ltd | 組織培養用組成物 |
WO2008104532A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Galderma Research & Development | Topical composition comprising fluocinolone acetonide for use in depigmentation of the skin |
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