JP2011178759A - Proton pump inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なプロトンポンプ阻害剤、並びに、当該プロトンポンプ阻害剤を含有する皮膚外用剤に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるプロトンポンプ阻害剤及びそれらを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to a novel proton pump inhibitor and a skin external preparation containing the proton pump inhibitor. Specifically, the compound represented by the following general formula (1), its isomers and / or their drugs The present invention relates to a proton pump inhibitor comprising a physically acceptable salt and a skin external preparation characterized by containing them.
[式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ２は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、１〜３の整数を表す。]
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and n represents 1 to 1 An integer of 3 is represented. ]
細胞内外における必要な物質の取り込み、及び、排出・分泌は、生体膜の構成成分であるイオンチャネル（カルシウムチャネル、カリウムチャネル等）、トランスポ−タ−（モノアミントランスポ−タ−、プロトンポンプ等）、輸送体（糖輸送体、アミノ酸輸送体等）等を介する能動又は受動輸送により行われている。また、前記の生体膜に存在する機能分子により輸送される物質には、細胞及び細胞小器官における情報伝達、機能調節又は維持を担っている情報伝達物質も多数存在する。特に、水素イオン（プロトン）は、能動又は受動輸送により細胞及び細胞小器官内外等のプロトン濃度勾配形成に大きな役割を果たしており、生命活動を維持するために必要なエネルギ−生産、生体分子の機能調節などに深く関与している。 The uptake and excretion / secretion of necessary substances inside and outside cells is a component of biological membranes such as ion channels (calcium channels, potassium channels, etc.), transporters (monoamine transporters, proton pumps, etc.), It is carried out by active or passive transport via a transporter (sugar transporter, amino acid transporter, etc.). In addition, among the substances transported by the functional molecules present in the biological membrane, there are many information transmission substances that are responsible for information transmission, function regulation or maintenance in cells and organelles. In particular, hydrogen ions (protons) play a major role in the formation of proton concentration gradients inside and outside cells and organelles by active or passive transport, and the energy production and biomolecule functions necessary to maintain life activity. It is deeply involved in regulation.
細胞又は細胞小器官内外におけるプロトン濃度勾配の形成には、生体膜上に存在しプロトンを能動輸送する膜タンパク質である膜ATPase（膜H＋−ATPase）、更には、Na＋／K＋−ATPaseと共役的に働きプロトンを受動輸送するNa＋／Ｈ＋交換輸送蛋白質（NHE）など関与することが知られている。プロトンを能動輸送する膜H＋−ATPaseとしては、ミトコンドリア内膜に存在するF型ATPase群、細胞内の液胞などの細胞膜に存在するV型ATPase群、形質膜に存在するP型ATPase群などが報告されている。一方、Na＋／K＋−ATPaseと共役的に働くことによりプロトンを受動輸送するNa＋／Ｈ＋交換輸送蛋白質は、あらゆる細胞に存在することが確認されており、細胞又は細胞小器官内のプロトンとナトリウムイオンをATP非依存的に交換輸送することにより、プロトン濃度を調整している（例えば、非特許文献１を参照）。細胞又は細胞小器官内におけるプロトン濃度変化は、生体機能を司る様々な生体分子の機能及び活性に大きく影響を与える（例えば、非特許文献２を参照）。このため、膜H＋−ATPase及びNa＋／H＋交換輸送蛋白質（NHE）などのプロトン濃度を調整する生体分子は、プロトン濃度により機能及び活性が大きく影響を受ける様々な生体機能分子が関与する疾患、例えば、本態性高血圧、不整脈、狭心症、心肥大、糖尿病、虚血若しくは虚血性再潅流による臓器障害、脳虚血障害等の予防又は治療薬に対する創薬標的分子として注目されている。 For the formation of a proton concentration gradient inside or outside a cell or organelle, membrane ATPase (membrane H + -ATPase), which is a membrane protein that exists on a biological membrane and actively transports protons, and Na + / K + -ATPase It is known to be involved in Na + / H + exchange transport protein (NHE) that acts in a conjugate manner and passively transports protons. The membrane H + -ATPase that actively transports protons includes F-type ATPases in the inner mitochondrial membrane, V-type ATPases in the cell membrane such as intracellular vacuoles, and P-type ATPases in the plasma membrane. Has been reported. On the other hand, Na + / H + exchange transport protein that passive transport protons by acting a conjugate manner Na + / K + -ATPase is is confirmed to be present in every cell, cells or organelles within the The proton concentration is adjusted by exchanging and transporting protons and sodium ions in an ATP-independent manner (see, for example, Non-Patent Document 1). Changes in proton concentration in cells or organelles greatly affect the functions and activities of various biomolecules that control biological functions (see, for example, Non-Patent Document 2). For this reason, biomolecules that regulate proton concentrations such as membrane H + -ATPase and Na + / H + exchange transport protein (NHE) involve various biofunctional molecules whose functions and activities are greatly affected by proton concentration. It is attracting attention as a drug discovery target molecule for preventive or therapeutic agents for diseases such as essential hypertension, arrhythmia, angina pectoris, cardiac hypertrophy, diabetes, ischemia or ischemic reperfusion, organ damage, cerebral ischemic injury, etc. .
前記のプロトンポンプ阻害剤の内、膜H＋−ATPase阻害作用を有するプロトンポンプ阻害剤としては、胃潰瘍治療薬のオメプラゾ−ル、ランソプラゾ−ル等のベンズイミダゾ−ル誘導体がよく知られている。この様な化合物は、実際に、胃潰瘍等の疾患治療薬として開発が進められ、疾患治療の効果が期待される。しかしながら、前記化合物は、稀にアナフィラキシ−等の副作用を発現する場合が存するため、アレルギ−等の副作用に対処出来る治療効果及び安全性の高い別構造の化合物開発が課題となっている。また、Na＋／H＋交換輸送系を選択的に阻害する物質としては、エチルイソプロピルアミロリド（ＥＩＰＡ）（例えば、非特許文献２を参照）、グアニジン誘導体（例えば、特許文献１を参照）、イソフラボン誘導体又はキサントン誘導体（例えば、特許文献２を参照）が、高血圧、脳梗塞、尿失禁治効果を有することが知られている。しかしながら、この様なプロトンポンプ阻害剤の生物活性は十分に満足のいくものではなく、更に、安定性又は安全性に課題を有する化合物も存するため、より高い活性及び選択性を有し、体内動態に優れ、副作用の少ない新しい骨格の阻害剤が望まれている。一方、プロトンポンプ阻害剤の皮膚への作用は全く知られていなかった。 Of the proton pump inhibitors, benzimidazole derivatives such as omeprazole and lansoprazole, which are therapeutic agents for gastric ulcer, are well known as proton pump inhibitors having a membrane H + -ATPase inhibitory action. Such a compound is actually being developed as a therapeutic agent for diseases such as gastric ulcers and is expected to be effective in treating the disease. However, since the compound rarely exhibits side effects such as anaphylaxis, the development of a compound having a different structure with high therapeutic effect and high safety that can cope with side effects such as allergy has been an issue. Examples of substances that selectively inhibit the Na + / H + exchange transport system include ethyl isopropyl amiloride (EIPA) (for example, see Non-Patent Document 2), guanidine derivatives (for example, see Patent Document 1), It is known that an isoflavone derivative or a xanthone derivative (see, for example, Patent Document 2) has an effect of treating hypertension, cerebral infarction, and urinary incontinence. However, the biological activity of such proton pump inhibitors is not fully satisfactory, and there are also compounds that have problems with stability or safety, and therefore have higher activity and selectivity, and pharmacokinetics. A new skeletal inhibitor that has excellent side effects and few side effects is desired. On the other hand, the action of proton pump inhibitors on the skin was not known at all.
本出願人は、細胞又は細胞小器官内等のプロトン濃度を調節する働きを担うプロトンポンプ阻害剤が、メラノサイト内の酸性化作用（プロトンポンプ阻害作用）を介するチロシナ−ゼ活性の低下によるメラニン産生抑制効果を発揮することにより、美白効果をはじめとする皮膚色素異常関連疾患に有用であることを見出している。プロトンポンプ阻害作剤は、細胞内における環境的な要因、即ち、細胞内酸性化作用によりチロシナ−ゼ活性を抑制することによりメラニン産生を抑制し美白効果を発揮する点において、従前のメラニン産生抑制剤に属するチロシナ−ゼの酵素活性を低下させるチロシナ−ゼ直接阻害剤、チロシナ−ゼファミリ−タンパク質を減少させるチロシナ−ゼファミリ−タンパク減少剤等とは全く異なる作用機序を有する美白剤であると言える。言い換えれば、従前のメラニン産生抑制剤とプロトンポンプ阻害剤は、メラニン産生抑制作用を有する物質としては共通するが、その作用機作により明確に区別されるものである。加えて、従前のメラニン産生抑制剤とは異なった作用機序によりメラニン産生抑制作用を発揮するので、プロトンポンプ阻害作用を有するメラニン産生抑制剤と、従前のメラニン産生抑制剤との併用は、少なくとも相加的効果を奏する。この様な背景からも、プロトンポンプ阻害剤は、高い効果が期待出来る新たな作用機作を有するメラニン産生抑制剤である。 The applicant of the present application is that a proton pump inhibitor responsible for regulating proton concentration in a cell or organelle is produced by melanin production due to a decrease in tyrosinase activity via an acidification action (proton pump inhibition action) in melanocytes. It has been found that by exhibiting the inhibitory effect, it is useful for skin pigment abnormality-related diseases such as a whitening effect. Proton pump inhibitory agents suppress the melanin production by suppressing the melanin production by suppressing the environmental factor in the cell, that is, the tyrosinase activity by the intracellular acidification action. It can be said that it is a whitening agent having a completely different mechanism of action from the tyrosinase direct inhibitor that decreases the enzyme activity of tyrosinase belonging to the agent, the tyrosinase family protein-reducing agent that decreases the tyrosinase family protein, etc. . In other words, the conventional melanin production inhibitor and the proton pump inhibitor are common as substances having a melanin production inhibitory action, but are clearly distinguished by their action mechanism. In addition, since the melanin production inhibitory action is exhibited by a mechanism of action different from that of the conventional melanin production inhibitor, the combined use of the melanin production inhibitor having a proton pump inhibitory action and the conventional melanin production inhibitor is at least Has an additive effect. Against this background, the proton pump inhibitor is a melanin production inhibitor having a new mechanism of action that can be expected to be highly effective.
一方、ショウガ科に属する植物には、ジンゲロ−ル誘導体又はショウガオ−ル誘導体が含有され、該誘導体が、角層修復促進作用（例えば、特許文献３を参照）、皮膚角質層水分量増加作用（例えば、特許文献４を参照）、血行促進作用（例えば、特許文献５を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献６を参照）を有することが知られている。また、前記誘導体とは別に、化学合成されたショウガオ−ル及びジンゲロ−ルと類似構造を有する化合物が、チロシナ−ゼ阻害作用（例えば、特許文献７を参照）を有するも既に知られている。しかしながら、ショウガオ−ル誘導体が、プロトンポンプ阻害作用を有することは知られていない。さらに、ショウガオ−ル誘導体のプロトンポンプ阻害作用に関する構造活性相関は全く明らかにされておらず、プロトンポンプ阻害作用の発現が、ショウガオ−ル誘導体の化学構造に制約を受けることも知られていなかった。加えて、前記のプロトンポンプ阻害作用を有するショウガオ−ル誘導体を含有する皮膚外用剤が、プロトンポンプ阻害作用を介し、美白をはじめとする色素異常疾患の予防又は治療に有効であることも全く知られていなかった。
On the other hand, plants belonging to the family Ginger include gingerol derivatives or gingerol derivatives, and these derivatives promote the stratum corneum repair promoting action (see, for example, Patent Document 3), skin stratum corneum water content increasing action ( For example, it is known to have a blood circulation promoting action (see, for example, Patent Document 5) and a melanin production inhibitory action (see, for example, Patent Document 6). In addition to the above derivatives, compounds having a similar structure to chemically synthesized gingerol and gingerol are already known to have a tyrosinase inhibitory action (see, for example, Patent Document 7). However, it is not known that gingerol derivatives have a proton pump inhibitory action. Furthermore, the structure-activity relationship regarding the proton pump inhibitory action of the gingerol derivative was not clarified at all, and the expression of the proton pump inhibitory action was not known to be restricted by the chemical structure of the gingerol derivative. . In addition, it is also completely known that the above-mentioned external preparation for skin containing a gingerol derivative having a proton pump inhibitory action is effective for the prevention or treatment of pigmented diseases such as whitening through the proton pump inhibitory action. It was not done.
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な、新規なプロトンポンプ阻害剤、並びに、当該成分を含有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and it is an object of the present invention to provide a novel proton pump inhibitor suitable for preventing or improving pigmentation and an external preparation for skin containing the component. And
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、美白をはじめとする色素沈着の予防又は改善用に好適な、プロトンポンプ阻害作用を有する新規成分を求め鋭意研究を行った結果、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩にプロトンポンプ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるプロトンポンプ阻害剤。
In view of such a situation, the present inventors conducted intensive research for a novel component having a proton pump inhibitory action suitable for prevention or improvement of pigmentation including whitening, and as a result of the above-described general formula It has been found that the compound represented by (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof has a proton pump inhibitory action, and has completed the present invention. The present invention is as follows.
<1> A proton pump inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ２は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、１〜３の整数を表す。]
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and n represents 1 to 1 An integer of 3 is represented. ]
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <2> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor according to <1>.
[式中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R４は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[Wherein, R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. ]
＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <3> The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (3), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor according to <1> or <2>.
[式中、Ｒ５は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[Wherein, R5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. ]
＜４＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <4> The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (4), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor according to <1> or <2>.
[式中、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[Wherein, R6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
＜５＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <5> The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (5), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor according to <1> or <2>.
[式中、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[Wherein, R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
＜６＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <6> The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (6), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor according to <1> or <2>.
[式中、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[Wherein, R8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
＜７＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（７）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <7> The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (7), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor according to <1> or <2>.
[式中、Ｒ９は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[Wherein, R 9 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
＜８＞ 前記一般式（１）〜（７）に表される化合物が、４−ショウガオ−ル（４−shogaol）、６−ショウガオ−ル（６−shogaol）、８−ショウガオ−ル（８−shogaol）、１０−ショウガオ−ル（１０−shogaol）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れか一項に記載のプロトンポンプ阻害剤。 <8> The compounds represented by the general formulas (1) to (7) are 4-shogaol, 6-shogaol, 8-shogaol (8- any one of <1> to <7>, which is shogaol), 10-shogaol, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof. A proton pump inhibitor according to 1.
＜９＞ 前記プロトンポンプ阻害剤の起源が、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物であることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れか一項に記載のプロトンポンプ阻害剤。
＜１０＞ 前記ショウガ科に属する植物が、ショウガ科ショウガ属ショウガであることを特徴とする、＜９＞に記載のプロトンポンプ阻害剤。
＜１１＞ 前記プロトンポンプ阻害剤は、メラノサイトにおいてメラノサイト内を酸性化する作用を有することを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れか一項に記載のプロトンポンプ阻害剤。
＜１２＞ 前記プロトンポンプ阻害剤が、Na＋／H＋交換輸送系に作用するプロトンポンプ阻害剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れか一項に記載のプロトンポンプ阻害剤。
＜１３＞ ＜１＞〜＜１２＞の何れか一項に記載のプロトンポンプ阻害剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜１４＞ 皮膚外用剤全量に対し、前記プロトンポンプ阻害剤が、０．０００００１質量％〜１０質量％含有されることを特徴とする、＜１３＞に記載の皮膚外用剤。
＜１５＞ 美白用の化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１３＞又は＜１４＞に記載の皮膚外用剤。
＜１６＞ ショウガ科ショウガ属の植物体を溶媒で抽出し、該抽出物を分画し、分画におけるプロトンポンプ阻害作用を測定し、該プロトンポンプ阻害作用を有する分画を集めて皮膚外用剤に含有せしめることを特徴とする、＜１３＞〜＜１５＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<9> The proton pump according to any one of <1> to <8>, wherein the proton pump inhibitor is a plant extract obtained from a plant belonging to the genus Ginger. Inhibitor.
<10> The proton pump inhibitor according to <9>, wherein the plant belonging to the ginger family is a ginger family ginger genus.
<11> The proton pump inhibitor according to any one of <1> to <10>, wherein the proton pump inhibitor has an action of acidifying melanocytes in melanocytes.
<12> The proton pump according to any one of <1> to <11>, wherein the proton pump inhibitor is a proton pump inhibitor that acts on a Na + / H + exchange transport system. Inhibitor.
<13> A skin external preparation comprising the proton pump inhibitor according to any one of <1> to <12>.
<14> The skin external preparation according to <13>, wherein the proton pump inhibitor is contained in an amount of 0.000001 mass% to 10 mass% with respect to the total amount of the external skin preparation.
<15> The external preparation for skin according to <13> or <14>, which is a cosmetic for whitening (including quasi-drugs).
<16> A ginger family ginger genus plant is extracted with a solvent, the extract is fractionated, the proton pump inhibitory action in the fraction is measured, and the fractions having the proton pump inhibitory action are collected to obtain a skin external preparation. The external preparation for skin according to any one of <13> to <15>, characterized in that it is contained in the skin.
＜本発明のプロトンポンプ阻害剤＞
本発明のプロトンポンプ阻害剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなることを特徴とする。本発明のプロトンポンプ阻害剤としては、細胞又は細胞小器官内外のプロトン濃度を調節する生体機能分子に働きかけプロトン濃度を調節する作用、取り分け、細胞又は細胞小器官内における酸性化作用（プロトンポンプ阻害作用）を有する物質であれば特段の限定なく適応することが出来る。前記プロトンポンプ阻害剤の具体例を挙げれば、生体膜の構成成分であり能動的なプロトン輸送を担う膜H＋−ATPaseなどのイオンポンプに加え、Na＋／K＋−ATPase等のイオンポンプと共役的に働き受動的なプロトン輸送を担うNa＋／H＋交換輸送体等に作用することによりプロトン濃度を調節する物質が好適に例示出来る。本発明のプロトンポンプ阻害剤の内、好ましいものとしては、後述するメラノサイト内の酸性化作用を指標とする「メラノサイト内酸性化（プロトンポンプ阻害作用）検討」において、メラノソ−ム内の酸性化作用を有するプロトンポンプ阻害剤が好適に例示出来る。尚、本発明のメラノサイト内における酸性化作用を有する物質とは、前記の「メラノサイト内酸性化（プロトンポンプ阻害作用）検討」において、蛍光顕微鏡による目視観察により、pH感受性蛍光色素の発色強度の増強が認められる物質を意味する。
<Proton pump inhibitor of the present invention>
The proton pump inhibitor of the present invention comprises the compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The proton pump inhibitor of the present invention acts on a biological functional molecule that regulates the proton concentration inside and outside the cell or organelle, and regulates the proton concentration, in particular, the acidification effect inside the cell or organelle (proton pump inhibition) Any substance having an action) can be applied without particular limitation. Specific examples of the proton pump inhibitor include ion pumps such as Na + / K + -ATPase, in addition to ion pumps such as membrane H + -ATPase, which is a component of biological membranes and is responsible for active proton transport. A substance that adjusts the proton concentration by acting on a Na + / H + exchange transporter or the like that acts in a conjugate manner and is responsible for passive proton transport can be suitably exemplified. Among the proton pump inhibitors of the present invention, preferred is the acidification action in melanosomes in the “examination of acidification in melanocytes (proton pump inhibition action) study” using the acidification action in melanocytes described below as an index. The proton pump inhibitor which has can be illustrated suitably. The substance having an acidifying action in the melanocyte of the present invention is an enhancement of the coloring intensity of the pH-sensitive fluorescent dye by visual observation with a fluorescence microscope in the above-mentioned “examination of acidification in melanocyte (proton pump inhibitory action)”. Means a substance that is recognized.
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ２は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、１〜３の整数を表す。前記Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ２は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数３〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、プロピル基、ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（７）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、４−ショウガオ−ル（４−shogaol、化合物１）、６−ショウガオ−ル（６−shogaol、化合物２）、８−ショウガオ−ル（８−shogaol、化合物３）、１０−ショウガオ−ル（１０−shogaol、化合物４）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 Here, the compound represented by the general formula (1) will be described. In the formula, R1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R2 represents 1 carbon atom. Represents a linear or branched alkyl group of -12, and n represents an integer of 1-3. R1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably, a hydrogen atom and a methyl group can be illustrated suitably. R2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 9 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. Hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group and the like can be preferably exemplified, and among these, propyl group, pentyl group, heptyl group, nonyl group are preferable. Can be illustrated. Among the compounds represented by the general formula (1), preferred are the compounds represented by the general formula (2), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Preferable examples include compounds represented by the general formulas (3) to (7), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Of the compounds represented by the general formula (1), preferred compounds are specifically exemplified by 4-shogaol (compound 1), 6-shogaol (6-shogaol, compound 2). ), 8-shogaol (compound 3), 10-shogaol (10-shogaol, compound 4), its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts. I can do it. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R４は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ４は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数３〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、プロピル基、ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（７）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、このましい化合物を具体的に例示すれば、４−ショウガオ−ル（４−shogaol、化合物１）、６−ショウガオ−ル（６−shogaol、化合物２）、８−ショウガオ−ル（８−shogaol、化合物３）、１０−ショウガオ−ル（１０−shogaol、化合物４）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 Here, the compound represented by the general formula (2) will be described. In the formula, R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R4 represents 1 carbon atom. -12 linear or branched alkyl groups are represented. R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably, a hydrogen atom or a methyl group can be illustrated suitably. R4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 9 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. Hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group and the like can be preferably exemplified, and among these, propyl group, pentyl group, heptyl group, nonyl group are preferable. Can be illustrated. Among the compounds represented by the general formula (2), more preferred are compounds represented by the general formulas (3) to (7), isomers thereof and / or their pharmacologically acceptable. A suitable salt can be exemplified. Of these compounds represented by the general formula (2), specific examples of such compounds are 4-shogaol (compound 1), 6-shogaol (6-shogaol, Compound 2), 8-shogaol (compound 3), 10-shogaol (compound 4), its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof are preferred. Can be illustrated. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ５は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ５は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数３〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、プロピル基、ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ヘキセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−へプテン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オクテン−３−オン（４−ショウガオ−ル、化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ノネン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−３−オン（６−ショウガオ−ル、化合物２）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ウンデセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン（８−ショウガオ−ル、化合物３）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−トリデセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン（１０−ショウガオ−ル、化合物４）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ペンタデセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ヘキサデセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ヘプタデセン−３−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オクテン−３−オン（４−ショウガオ−ル、化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−３−オン（６−ショウガオ−ル、化合物２）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン（８−ショウガオ−ル、化合物３）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン（１０−ショウガオ−ル、化合物４）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 If it mentions about the compound represented by the said General formula (3) here, in formula, R5 represents a C1-C12 linear or branched alkyl group. R5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 9 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. Hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group and the like can be preferably exemplified, and among these, propyl group, pentyl group, heptyl group, nonyl group are preferable. Can be illustrated. Specific examples of the compound represented by the general formula (3) include 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-hexen-3-one and 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl). ) -4-hepten-3-one, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-octen-3-one (4-shogaol, compound 1), 1- (4-hydroxy-3) -Methoxyphenyl) -4-nonen-3-one, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-decene-3-one (6-shogaol, compound 2), 1- (4-hydroxy -3-methoxyphenyl) -4-undecen-3-one, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-dodecene-3-one (8-shogaol, compound 3), 1- (4 -Hydroxy-3- Toxiphenyl) -4-tridecen-3-one, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-tetradecene-3-one (10-shogaol, compound 4), 1- (4-hydroxy- 3-methoxyphenyl) -4-pentadecene-3-one, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-hexadecene-3-one, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4- Heptadecene-3-one, its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified, and more preferably, 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-octene-3 -One (4-shogaol, compound 1), 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-decen-3-one (6-shogaol, compound 2), 1- 4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-dodecene-3-one (8-shogaol, compound 3), 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-tetradecene-3-one (10 -Gingerol, compound 4), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be preferably exemplified. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オクテン−３−オン（４−ショウガオ−ル、化合物１）、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オクテン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−４−オクテン−３−オン、１−（３−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オクテン−３−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オクテン−３−オン（４−ショウガオ−ル、化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 Here, if it mentions about the compound represented by the said General formula (4), in formula, R6 represents a hydrogen atom and a C1-C4 linear or branched alkyl group. R6 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably, a hydrogen atom or a methyl group can be illustrated suitably. Specific examples of the compound represented by the general formula (4) include 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-octen-3-one (4-shogaol, compound 1), 1 -(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl) -4-octen-3-one, 1- (4-hydroxy-3-propyloxyphenyl) -4-octen-3-one, 1- (3-butoxy-4 -Hydroxyphenyl) -4-octen-3-one, its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, more preferably 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) -4-octen-3-one (4-shogaol, compound 1), its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−３−オン（６−ショウガオ−ル、化合物２）、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−デセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−４−デセン−３−オン、１−（３−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−デセン−３−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−３−オン（６−ショウガオ−ル、化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 Here, the compound represented by the general formula (5) will be described. In the formula, R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably, a hydrogen atom or a methyl group can be illustrated suitably. Specific examples of the compound represented by the general formula (5) include 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-decen-3-one (6-shogaol, compound 2), 1 -(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl) -4-decene-3-one, 1- (4-hydroxy-3-propyloxyphenyl) -4-decene-3-one, 1- (3-butoxy-4 -Hydroxyphenyl) -4-decen-3-one, its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, more preferably 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) -4-decen-3-one (6-shogaol, compound 2), its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン（８−ショウガオ−ル、化合物３）、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン、１−（３−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン（８−ショウガオ−ル、化合物３）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 Here, if it mentions about the compound represented by the said General formula (6), in formula, R8 represents a hydrogen atom and a C1-C4 linear or branched alkyl group. R8 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably, a hydrogen atom or a methyl group can be illustrated suitably. Specific examples of the compound represented by the general formula (6) include 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-dodecene-3-one (8-shogaol, compound 3), 1 -(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl) -4-dodecene-3-one, 1- (4-hydroxy-3-propyloxyphenyl) -4-dodecene-3-one, 1- (3-butoxy-4 -Hydroxyphenyl) -4-dodecene-3-one, its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, more preferably 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) -4-dodecene-3-one (8-shogaol, compound 3), its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
ここで前記一般式（７）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ９は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記一般式（７）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン（１０−ショウガオ−ル、化合物４）、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン、１−（３−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−テトラデセン−３−オン（１０−ショウガオ−ル、化合物４）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用、並びに、プロトンポンプ阻害作用に基づくメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化における溶剤への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、更に、製剤中の安定性、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。 Here, if it mentions about the compound represented by the said General formula (7), in formula, R9 represents a hydrogen atom and a C1-C4 linear or branched alkyl group. R9 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. Preferably, a hydrogen atom or a methyl group can be illustrated suitably. Specific examples of the compound represented by the general formula (7) include 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-tetradecen-3-one (10-shogaol, compound 4), 1 -(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl) -4-tetradecene-3-one, 1- (4-hydroxy-3-propyloxyphenyl) -4-tetradecene-3-one, 1- (3-butoxy-4 -Hydroxyphenyl) -4-tetradecene-3-one, its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified, more preferably 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) -4-tetradecene-3-one (10-shogaol, compound 4), its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts. Such a compound has an excellent proton pump inhibitory action and a melanin production inhibitory action based on the proton pump inhibitory action. In addition, it has excellent solubility in solvents in formulation, is easy to formulate into external preparations for skin, etc., and is excellent in stability during preparation, skin retention, and whitening action such as prevention or improvement of pigmentation. Demonstrate.
また、前記一般式（１）〜（７）に表される化合物、並びに、その異性体は、そのまま使用することも出来るし、アルカリと共に処理するなどして、塩の形態として使用することも出来る。前記一般式（１）〜（７）に表される化合物、その異性体の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されない。薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。 The compounds represented by the general formulas (1) to (7) and isomers thereof can be used as they are, or can be used in the form of a salt by treating with an alkali. . The salt of the compound represented by the general formulas (1) to (7) and its isomer is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Examples of pharmacologically acceptable salts include alkali metals such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metals such as calcium salt and magnesium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, monoethanolamine salt, piperidine. Preferred examples include organic amine salts such as salts, basic amino acid salts such as lysine salts and alginates.
本出願人により出願された特願２００９−２１９２９２号公報によれば、プロトンポンプ阻害作用を有する成分が細胞又は細胞小器官内の酸性化作用（プロトンポンプ阻害作用）によりメラニン産生を抑制することが見出されている。しかしながら、前記一般式（１）〜（７）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であるショウガオ−ル誘導体にプロトンポンプ阻害作用が存することは知られていなかった。さらに、当該化合物のプロトンポンプ阻害作用に関する構造活性相関は、これまで全く明らかにされていなかった。今回、本発明における前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩のプロトンポンプ阻害作用との関係を検討したところ、後記の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−デセン−３−オン（メチル−６−ショウガオ−ル、化合物５）にはプロトンポンプ阻害作用が認められず、僅かな化学構造の変換（アルキル鎖長、水酸基又は二重結合などの官能基の導入等）により、プロトンポンプ阻害作用が消失することが明らかとなった。このことは、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の僅かな化学構造変化によりプロトンポンプ阻害作用の発現が大きく影響を受けることを示唆している。 According to Japanese Patent Application No. 2009-219292 filed by the present applicant, a component having a proton pump inhibitory action suppresses melanin production by an acidifying action (proton pump inhibitory action) in cells or organelles. Has been found. However, it is known that the compounds represented by the general formulas (1) to (7), isomers thereof and / or gingerol derivatives which are pharmacologically acceptable salts thereof have a proton pump inhibitory action. It was not done. Furthermore, the structure-activity relationship regarding the proton pump inhibitory action of the compound has not been clarified so far. The relationship between the compound represented by the general formula (1) in the present invention, its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts with the proton pump inhibitory action was examined. (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-decen-3-one (methyl-6-shogaol, compound 5) has no proton pump inhibitory action, and a slight chemical structure conversion (alkyl chain length, It has been clarified that the proton pump inhibitory action disappears by introduction of a functional group such as a hydroxyl group or a double bond. This is because the expression of the proton pump inhibitory action is greatly affected by slight chemical structural changes of the compound represented by the general formula (1), its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Suggests that.
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然にも存在していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来るし（例えば、Nutr．Neurosci．，３−４、１６９−１７８（２００６））、文献記載の方法（例えば、Bioorg．Med．Chem．，１４、１２８７−１２８９（２００４）を参照）に従い合成することも出来るし、DALTON Pharma Services社等により市販されている化合物を試薬として購入し使用することも出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体としては、例えば、４−ショウガオ−ル（化合物１）、６−ショウガオ−ル（化合物２）、８−ショウガオ−ル（化合物３）、１０−ショウガオ−ル（化合物４）等が好適に例示出来、かかる化合物は、ショウガ科の植物、好ましくは、ショウガ科ショウガ属の植物、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガの植物体より得られる抽出物に含有される。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる抽出物の作製に用いる植物部位としては、特段の限定がなされず、全草を用いることが出来るが、勿論、植物体、地上部、根茎部、木幹部、葉部、茎部、花穂、花蕾等の部位のみを使用することも出来、より好ましくは、根茎（ショウキョウ）が好適に例示出来る。ショウガ科ショウガ属ショウガは、熱帯アジア原産の世界中で栽培される多年草であり、日本においては、静岡、愛知、岡山等で食用又は生薬等として生産されており、生薬又は抽出物等の形態で市販されている。このため、前記一般式（１）に表される化合物を含有するショウガ科ショウガ属ショウガより得られる抽出物は、日本において生育し、販売されているショウガの根茎（ショウキョウ）を溶媒抽出により得ることも出来る。本発明の実施例における化合物１〜５並びにショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、株式会社ウチダ和漢薬より日本国産のショウガの根茎（ショウキョウ）を購入し用い、後記製造例１に記載の方法に従い製造された化合物及び植物抽出物を使用した。 Since the compound represented by the general formula (1), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof exist in nature, they can be extracted from natural products and purified. (For example, see Nutr. Neurosci., 3-4, 169-178 (2006)), or according to literature methods (see, for example, Bioorg. Med. Chem., 14, 1287-1289 (2004)). It can be synthesized, or a compound marketed by DALTON Pharma Services or the like can be purchased and used as a reagent. Examples of the compound represented by the general formula (1) and isomers thereof include 4-shogaol (compound 1), 6-shogaol (compound 2), 8-shogaol (compound 3), 10-gingerol (compound 4) and the like can be suitably exemplified, and such a compound is obtained from a ginger family plant, preferably a ginger family ginger plant, more preferably a ginger family ginger ginger plant body. Contained in the extract. The plant part used for producing the extract obtained from the ginger family ginger of the present invention is not particularly limited, and whole plants can be used. Of course, the plant body, the above-ground part, the rhizome part, the tree can be used. Only a part such as a stem, a leaf, a stem, a flower spike, a flower bud or the like can be used, and a rhizome (shower) can be preferably exemplified. Ginger Ginger is a perennial plant native to tropical Asia that is cultivated all over the world. In Japan, it is produced as food or herbal medicine in Shizuoka, Aichi, Okayama, etc., in the form of herbal medicine or extract etc. It is commercially available. For this reason, the extract obtained from the ginger family ginger genus ginger containing the compound represented by the general formula (1) is obtained by solvent extraction of ginger rhizomes grown and sold in Japan. You can also The plant extract obtained from the compounds 1-5 in the Example of this invention and the ginger department ginger genus ginger purchased ginger rhizome (ginger) produced in Japan from Uchida Wakan Co., Ltd. The compounds and plant extracts produced according to the described method were used.
本発明におけるショウガ科に属する植物より得られる植物抽出物は、日本においては、自生又は生育された植物、漢方生薬原料等として販売される日本産のものを用い抽出物を作製することも出来るし、丸善株式会社などの植物抽出物を取り扱う会社より販売されている市販の抽出物を購入し、使用することも出来る。前記植物より得られる植物抽出物の作製に用いる植物部位には、特段の限定がなされず、全草を用いることが出来るが、勿論、植物体、地上部、根茎部、木幹部、葉部、茎部、花穂、花蕾等の部位のみを使用することも出来、より好ましくは、根茎が好適に例示出来る。抽出に際し、植物体などの抽出に用いる部位は、予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物製造においては、植物体等の抽出に用いる部位乃至はその乾燥物１質量に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。ここで、本発明の植物より得られる抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する The plant extract obtained from a plant belonging to the family Gingeraceae in the present invention can be prepared by using an indigenous or grown plant, a Japanese product sold as a herbal medicine raw material or the like. It is also possible to purchase and use commercially available extracts sold by companies that handle plant extracts such as Maruzen Co., Ltd. The plant part used for the preparation of the plant extract obtained from the plant is not particularly limited and can use whole grass, but of course, the plant body, the above-ground part, the rhizome part, the tree trunk part, the leaf part, Only parts such as stems, flower spikes, and flower buds can be used, and more preferably, rhizomes can be suitably exemplified. At the time of extraction, it is preferable that a part used for extraction of a plant body or the like is processed in advance so as to improve extraction efficiency by crushing or chopping. In the production of extracts, 1 to 30 parts by mass of a solvent is added to 1 part by mass of a part used for extraction of a plant or the like, or a dry product thereof. Immerse. After the immersion, the solution can be cooled to room temperature, insoluble matter can be removed if desired, and then the solvent can be removed by concentration under reduced pressure. Thereafter, fractionation and purification can be performed by column chromatography packed with silica gel or an ion exchange resin to obtain a desired extract. Here, the extract obtained from the plant of the present invention means the generic name of the extract itself, the fraction of the extract, the purified fraction, the extract or the fraction, and the solvent-free product of the purified product.
前記抽出溶媒としては、ショウガ科に属する植物に含有される脂溶性成分を溶解することが出来る溶媒であれば、特段の限定なく適応することが出来、特に好ましくは、脂質可溶性溶媒である、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、１，３−ブタンジオ−ル、ポリプロピレングリコ−ルなどの多価アルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類等のから選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来る。さらに、ショウガオ−ル誘導体等の脂溶性成分の抽出効率の点からは、５〜４０％（溶量）エタノ−ルが好ましく例示出来る。 As the extraction solvent, any solvent that can dissolve fat-soluble components contained in plants belonging to the family Gingeraceae can be applied without particular limitation, and particularly preferably a lipid-soluble solvent, methanol. Alcohols such as alcohol, ethanol, isopropyl alcohol and butanol, polyhydric alcohols such as 1,3-butanediol and polypropylene glycol, and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone One or more selected from ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, hydrocarbons such as hexane and pentane, and the like can be preferably exemplified. Furthermore, from the viewpoint of extraction efficiency of fat-soluble components such as gingerol derivatives, 5 to 40% (soluble amount) ethanol can be preferably exemplified.
本発明のプロトンポンプ阻害剤は、生体膜に存在しプロトンを能動輸送する膜H＋−ATPase、及び／又は、イオンポンプのNａ＋／K＋−ATPaseと共役的に働きプロトンを受動輸送するNa＋／Ｈ＋交換輸送系等に作用し、細胞又は細胞小器官内におけるプロトン濃度を調節する生体機能分子に作用し、プロトン輸送を阻害することにより細胞又は細胞小器官内における酸性化を誘引する作用に優れる。細胞又は細胞小器官内における酸性化作用は、pH依存的に働くイオンチャネル、酵素（例えば、チロシナ−ゼ等）などの生体機能分子の生物活性又は機能に大きな影響を与える。本発明のプロトンポンプ阻害剤は、細胞又は細胞小器官内を酸性化することによりチロシナ−ゼ酵素活性を低下させ、メラニン産生を抑制するため、美白をはじめとする色素沈着の予防又は改善用に有用である。 The proton pump inhibitor of the present invention is a membrane H + -ATPase that is present in a biological membrane and actively transports protons, and / or Na that acts in conjunction with Na + / K + -ATPase of an ion pump and passively transports protons. + / H + Acts on exchange transport systems, etc., acts on biological functional molecules that regulate proton concentration in cells or organelles, and induces acidification in cells or organelles by inhibiting proton transport Excellent in action. Acidification in a cell or organelle has a great influence on the biological activity or function of a biologically functional molecule such as an ion channel or enzyme (for example, tyrosinase) that works in a pH-dependent manner. The proton pump inhibitor of the present invention reduces the activity of tyrosinase by acidifying cells or organelles and suppresses melanin production, and thus is used for prevention or improvement of pigmentation including whitening. Useful.
本発明のプロトンポンプ阻害剤は、前記のプロトンポンプ阻害作用（細胞又は細胞小器官内における酸性化作用）、標的部位への集積性及び選択性に優れ、高い安全性及び安定性を有するために、化粧料（但し、医薬部外品を含む）などへの使用が好ましい。この様な効果を奏するためには、本発明のプロトンポンプ阻害剤を皮膚外用剤に配合する場合の含有量としては、前記の一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、総量として皮膚外用剤全量に対し、０．０００００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．００００５質量％〜３質量％含有されることが好ましい。また、前記プロトンポンプ阻害剤を植物より得られる抽出物として皮膚外用剤に含有する場合には、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、プロトンポンプ阻害作用を有する前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらには、ショウガ科に属する植物より得られる抽出物の含有量が少なすぎると、細胞内又は細胞小器官内における酸性化作用（プロトンポンプ阻害作用）によるチロシナ−ゼ酵素の活性低下及びメラニン産生抑制作用を奏さない場合が存し、多すぎても、プロトンポンプ阻害作用が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
The proton pump inhibitor of the present invention has excellent proton pump inhibitory action (acidification action in cells or organelles), accumulation and selectivity at a target site, and high safety and stability. , Cosmetics (however, including quasi-drugs) are preferred. In order to achieve such an effect, the content of the proton pump inhibitor of the present invention when blended with the external preparation for skin is the compound represented by the above general formula (1), its isomer and / or One or two or more kinds selected from those pharmacologically acceptable salts, as a total amount, are 0.000001 mass% to 10 mass%, more preferably 0.00001 mass%, based on the total amount of the external preparation for skin. % To 5% by mass, more preferably 0.00005 % to 3% by mass. Further, in the case where the proton pump inhibitor is contained in an external preparation for skin as an extract obtained from a plant, it is 0.0001% by mass to 10% by mass, more preferably 0.001% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. % To 5% by mass, more preferably 0.01% to 3% by mass. This is a compound represented by the above general formula (1) having a proton pump inhibitory activity, its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts, and further an extract obtained from a plant belonging to the family Ginger. If the content of the product is too small, there may be cases where the activity of the tyrosinase enzyme due to acidification (proton pump inhibition) in cells or organelles is not reduced and the melanin production suppression effect is not achieved. This is because the proton pump inhibitory action reaches its peak, and the degree of freedom of this system may be impaired.
＜本発明のプロトンポンプ阻害剤を含有する皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるプロトンポンプ阻害剤を含有することを特徴とする。本発明のプロトンポンプ阻害剤としては、細胞又は細胞小器官内においてプロトン濃度の維持又は調節に関与する生体機能分子に作用し、プロトン濃度を調節する（細胞又は細胞小器官内を酸性化する）作用を有する物質であれば、特段の限定なく適応することが出来る。具体的には、生体膜に存在し能動的なプロトン輸送を担う膜H＋−ATPaseに加え、Na＋／K＋−ATPase等のイオンポンプと共役的に働き受動的なプロトン輸送を担うNa＋／H＋交換輸送体等の生体機能分子に作用しプロトン濃度を調節する物質を意味する。本発明のプロトンポンプ阻害剤の内、特に好ましいものとしては、後述するメラノサイト内の酸性化度を指標とする「メラノサイト内酸性化（プロトンポンプ阻害作用）検討」において、メラノサイト内の酸性化作用を有するプロトンポンプ阻害剤が好適に例示出来る。尚、本発明のメラノサイト内における酸性化作用（プロトンポンプ阻害作用）を有する物質とは、後述するメラノサイト内の酸性化を指標とするメラノサイト内酸性化（プロトンポンプ阻害作用）検討において、蛍光顕微鏡による目視観察により、pH感受性蛍光色素の発色強度の増強が認められる物質を意味する。本発明のプロトンポンプ阻害剤は、単純な化学物質、生薬及び動植物からの抽出物とその分画精製物などの混合組成物のいずれでもよい。本発明の皮膚外用剤には、前記プロトンポンプ阻害剤を、唯１種を含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤は、プロトンポンプ阻害剤を配合することにより、美白、しみ、くすみをはじめとする色素関連異常疾患に関する予防又は治療効果を発揮する。
<External skin preparation containing the proton pump inhibitor of the present invention>
The topical skin preparation of the present invention contains a proton pump inhibitor comprising the compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. . The proton pump inhibitor of the present invention acts on biological functional molecules involved in the maintenance or regulation of proton concentration in cells or organelles, and regulates proton concentration (acidifies cells or organelles). Any substance having an action can be applied without particular limitation. Specifically, in addition to the membrane H + -ATPase which exist in biological membranes play an active proton transport, play a passive proton transport act ion pump and covalently such Na + / K + -ATPase Na + / H + means a substance that acts on a biological functional molecule such as an exchange transporter to adjust the proton concentration. Among the proton pump inhibitors of the present invention, particularly preferable are the acidification actions in melanocytes in the “examination of acidification in melanocytes (proton pump inhibition action)” using the degree of acidification in melanocytes as described below as an index. The proton pump inhibitor which has can be illustrated suitably. Incidentally, the substance having an acidifying action (proton pump inhibitory action) in melanocytes of the present invention refers to a melanocyte acidifying (proton pump inhibitory action) study using a fluorescence microscope in the study of acidification in melanocytes described later. By visual observation, it means a substance in which the enhancement of color intensity of pH sensitive fluorescent dye is recognized. The proton pump inhibitor of the present invention may be any of simple chemical substances, herbal medicines, mixed compositions such as extracts from animals and plants and fractionated purified products thereof. The skin external preparation of the present invention can contain only one proton pump inhibitor or a combination of two or more thereof. The external preparation for skin of the present invention exhibits a preventive or therapeutic effect on pigment-related abnormal diseases such as whitening, blotting and dullness by incorporating a proton pump inhibitor.
本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分以外に、通常化粧料で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ−ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル等の高級アルコ−ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。 In the skin external preparation of the present invention, in addition to the essential components, optional components usually used in cosmetics can be contained. Such optional ingredients include hydrocarbons such as squalane, petrolatum, microcrystalline wax, esters such as jojoba oil, carnauba wax, octyldodecyl oleate, triglycerides such as olive oil, beef tallow, coconut oil, etc. , Fatty acids such as stearic acid, oleic acid, retinoic acid, higher alcohols such as oleyl alcohol, stearyl alcohol, octyldodecanol, anionic surface activity such as sulfosuccinic acid ester and sodium polyoxyethylene alkyl sulfate Agents, amphoteric surfactants such as alkylbetaine salts, cationic surfactants such as dialkylammonium salts, sorbitan fatty acid esters, fatty acid monoglycerides, polyoxyethylene adducts thereof, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylenes Nonionic surfactants such as fatty acid esters, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, thickening / gelling agents, antioxidants, UV absorbers, Coloring agents, preservatives, powders and the like can be contained. Manufacture can be done without difficulty by treating these components according to conventional methods.
これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理し、ロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗浄料などに加工することにより、本発明の皮膚外用剤は製造できる。皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ロ−ション、乳液、クリ−ム、エッセンスなどの剤型がより好ましい。 The skin external preparation of this invention can be manufactured by processing these essential components and arbitrary components according to a conventional method and processing them into lotions, emulsions, essences, creams, pack cosmetics, cleansing agents and the like. As long as the dosage form can be adapted to the skin, any dosage form is possible, but since the active ingredient penetrates the skin and exerts its effect, the lotion and emulsion that are well-familiar with the skin , Cream, essence and the like are more preferable.
以下に、実施例を挙げて本発明に付いて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは、言うまでもない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to such examples.
＜製造例１： 本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、及び、前記一般式（１）に表される化合物（化合物１〜５の単離精製方法＞
本発明のショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）より得られる植物抽出物の製造方法を示す。本抽出物は、ショウガZingiber officinale Roscoe( Zingiberaceae ) の根茎をエタノ−ルに浸漬し製造した。具体的には、ショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）を粗末にしたもの２００ｇに、薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）約６００ｍLを加え、時々かき混ぜながら可溶性成分が充分に溶けるまで放置し、布ごしし、残留物を薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）少量で洗い、圧搾し、浸出液及び洗液をあわせ、２日間放置し、濾過し、さらに薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）を加え、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 全量１０００ｍLを製造した。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、上記の製造例に記載の方法に準じ製造することも出来るし、丸善株式会社、一丸ファルコス株式会社などにより市販されている抽出物を購入し、使用することも出来る。
前記一般式（１）に表される化合物の内、化合物１〜５の単離精製を行った。市販のショウキョウ（乾燥品、刻み、ウチダ和漢薬）１．８ｋｇを９リットルのメタノ−ル中で２時間加熱還流抽出を２回行い、ろ過後２回分の濾液をあわせたものを減圧下濃縮、乾燥し、ショウキョウメタノ−ルエキス１５９ｇを得た。ショウキョウメタノ−ルエキス１５９ｇを１０％の水を含んだメタノ−ル溶液に溶解させ、ｎ−ヘキサンで液液分配抽出を行い、得られたｎ−ヘキサン画分を減圧下濃縮・乾燥し、ｎ−ヘキサンエキス６１．８ｇを得た。ショウキョウｎ−ヘキサンエキスエ−テルエキス６１．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Fuji Silysia PSQ100B、６００ｇ）に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液の比率を変えながら溶出させ、２８のフラクションに分画した。このうち２０番目のフラクション４ｇをさらにTSK-gel ODS-80Ts（東ソ−株式会社）カラムを装着した分取ＨＰＬＣにて分画、精製を行い、化合物１〜４を得た。各化合物はNMRスペクトルデ−タ解析を行い、それぞれ４−ショウガオ−ル（４−shogaol、化合物１）、６−ショウガオ−ル（６−shogaol、化合物２）、８−ショウガオ−ル（８−shogaol、化合物３）、１０−ショウガオ−ル（１０−shogaol、化合物４）、メチル−６−ショウガオ−ル（化合物５）と同定した。
<Manufacture example 1: The plant extract obtained from the ginger department ginger genus ginger of this invention, and the compound represented by the said General formula (1) (The isolation-purification method of the compounds 1-5>
The manufacturing method of the plant extract obtained from the ginger department ginger genus ginger (ginger) of this invention is shown. This extract was produced by immersing the rhizome of ginger Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae) in ethanol. Specifically, about 600 mL of diluted ethanol (37-50%) is added to 200 g of ginger ginger (ginger), and left to stand until the soluble components are sufficiently dissolved. Wash the cloth, wash the residue with a small amount of diluted ethanol (37-50%), squeeze, combine the leachate and washings, leave for 2 days, filter, and further dilute ethanol (37 ˜50%) was added, and a total of 1000 mL of plant extract obtained from the ginger family ginger of the present invention was produced. The plant extract obtained from the ginger ginger genus ginger of the present invention can be produced in accordance with the method described in the above production example, and an extract marketed by Maruzen Co., Ltd., Ichimaru Falcos Co., Ltd., etc. It can be purchased and used.
Among the compounds represented by the general formula (1), the compounds 1 to 5 were isolated and purified. 1.8 kg of commercially available shokyo (dried product, chopped, Uchida Japanese medicine) was heated and refluxed twice in 9 liters of methanol for 2 hours, and after filtration, the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. And dried to obtain 159 g of a methanol extract. 159 g of methanol extract was dissolved in a methanol solution containing 10% water, liquid-liquid partition extraction was performed with n-hexane, and the resulting n-hexane fraction was concentrated and dried under reduced pressure. -61.8 g of hexane extract was obtained. 61.8 g of noodle-hexane extract ether extract was subjected to silica gel column chromatography (Fuji Silysia PSQ100B, 600 g) and eluted while changing the ratio of the mixed solution of n-hexane and ethyl acetate, and separated into 28 fractions. I drew it. Among these, 4 g of the 20th fraction was further fractionated and purified by preparative HPLC equipped with a TSK-gel ODS-80Ts (Tosoh Corporation) column to obtain compounds 1 to 4. Each compound was subjected to NMR spectral data analysis, and 4-shogaol (compound 1), 6-shogaol (compound 2), and 8-shogaol (8-shogaol, respectively). Compound 3), 10-shogaol (compound 4), and methyl-6-shogaol (compound 5).
＜４−ショウガオ−ル（化合物１）の物理恒数＞
１H−NMR （４００ MHz、CDCｌ３) δ ０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４３−１．５３（２Ｈ、m）、２．１９（２Ｈ、m）、２．８０−２．９０（４Ｈ、m）、３．８７（３Ｈ、s）、５．４８（１Ｈ、s）、６．０９（２Ｈ、dt、Ｊ=１．５Ｈz、Ｊ=１６．０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、d、J=１．５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
13C−NMR （１００ MHz, CDCｌ3) δ １３．６、２１．３、２９．９、３４．４、４２．０、５５．９、１１１．２、１２０．８、１３０．５、１３３．３、１４４．０、１４６．４、１４７．４、１９９．７
<Physical constant of 4-shogaol (compound 1)>
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43-1.53 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2 .80-2.90 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.48 (1H, s), 6.09 (2H, dt, J = 1.5 Hz, J = 16.0 Hz) 6.68 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 7.0 Hz) , J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.0 Hz, J = 16.0 Hz)
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 13.6, 21.3, 29.9, 34.4, 42.0, 55.9, 111.2, 120.8, 130.5, 133. 3, 144.0, 146.4, 147.4, 199.7
＜６−ショウガオ−ル（化合物２）の物理恒数＞
１H−NMR （４００ MHz、CDCｌ３) δ ０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２７−１．３４（４Ｈ、m）、１．４１−１．４８（２Ｈ、m）、２．１９（２Ｈ、m）、２．７９−２．８９（４Ｈ、m）、３．８７（３Ｈ、s）、５．４８（１Ｈ、s）、６．０９（１Ｈ、dt、J=１．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ)、６．８１（１Ｈ、dt、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
13C−NMR （１００ MHz, CDCｌ3) δ １３．９、２２．４、２７．８、２９．９、３１．３、３２．４、４２．０、５５．９、１１１．２、１１４．３、１２０．８、１３０．３、１４４．０、１４６．４、１４７．８、１９９．７
<6-Physical constant of gingerol (compound 2)>
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.27-1.34 (4H, m), 1.41-1.48 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.79-2.89 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.48 (1H, s), 6.09 (1H, dt , J = 1.5 Hz, J = 16.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 7.0 Hz, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz)
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 13.9, 22.4, 27.8, 29.9, 31.3, 32.4, 42.0, 55.9, 111.2, 114. 3, 120.8, 130.3, 144.0, 146.4, 147.8, 199.7
＜８−ショウガオ−ル（化合物３）の物理恒数＞
１H−NMR （４００ MHz、CDCｌ３) δ ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２４−１．３３（８Ｈ、m）、１．４０−１．４８（２Ｈ、m）、２．１９（２Ｈ、m）、２．７９−２．８９（４Ｈ、m）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、５．４９（１Ｈ、s）、６．０９（１Ｈ、dt、J=１．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、dt、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
１３C−NMR （１００ MHz, CDCｌ3) δ １４．０、２２．６、２８．１、２９．０、２９．１、２９．９、３１．７、３２．５、４２．０、５５．９、１１１．２、１１４．３、１２０．８、１３０．３、１３３．３、１４４．０、１４６．４、１４７．８、１９９．７
<8-Physical constant of gingerol (compound 3)>
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.33 (8H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.79-2.89 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.49 (1H, s), 6.09 (1H, dt) , J = 1.5 Hz, J = 16.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 7.0 Hz, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz)
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 14.0, 22.6, 28.1, 29.0, 29.1, 29.9, 31.7, 32.5, 42.0, 55. 9, 111.2, 114.3, 120.8, 130.3, 133.3, 144.0, 146.4, 147.8, 199.7
＜１０−ショウガオ−ル（化合物４）の物理恒数＞
１H−NMR （４００ MHz、CDCｌ３) δ ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２３−１．３２（８Ｈ、m）、１，４０−１．４８（２Ｈ、m）、２．１９（２Ｈ、m）、２．７９−２．９１（４Ｈ、m）、３．８７（３Ｈ、s）、５．４９（１Ｈ、s）、６．０９（１Ｈ、dt、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、dt、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
１３C−NMR （１００ MHz, CDCｌ3) δ １４．０、２２．６、２８．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．４、２９．９、３１．８、３２．５、４２．０、５５．９、１１１．２、１１４．３、１２０．８、１３０．３、１３３．３、１４４．０、１４６．４、１４７．８、１９９．７
<Physical constant of 10-shogaol (compound 4)>
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23-1.32 (8H, m), 1,40-1.48 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.79-2.91 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.49 (1H, s), 6.09 (1H, dt) , J = 1.5 Hz, J = 16.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 7.0 Hz, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz)
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 14.0, 22.6, 28.1, 29.2, 29.3, 29.4, 29.4, 29.9, 31.8, 32. 5, 42.0, 55.9, 111.2, 114.3, 120.8, 130.3, 133.3, 144.0, 146.4, 147.8, 199.7
＜メチル ６−ショウガオ−ル（化合物５）の物理恒数＞
１H−NMR （４００ MHz、CDCｌ３) δ ０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２７−１．３４（４Ｈ、m）、１．４１−１．４９（２Ｈ、m）、２．１９（２Ｈ、m）、２．８１−２．９１（４Ｈ、m）、３．８４（３Ｈ、s）、３．８６（３Ｈ、s）、６．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
１３C−NMR （１００ MHz, CDCｌ3) δ １３．９、２２．４、２７．８、２９．８、３１．３、３２．４、４１．９、５５．９、５６．０、１１１．５、１１２．０、１２０．２、１３０．３、１３４．０、１４７．５、１４７．７、１４９．０、１９９．６
<Physical constant of methyl 6-shogaol (compound 5)>
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.27-1.34 (4H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.81-2.91 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.09 (1H, dt) , J = 1.5 Hz, J = 16.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 7.0 Hz, J = 16.0 Hz)
13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 13.9, 22.4, 27.8, 29.8, 31.3, 32.4, 41.9, 55.9, 56.0, 111. 5, 112.0, 120.2, 130.3, 134.0, 147.5, 147.7, 149.0, 199.6
＜試験例１： メラノサイト内酸性化検出（プロトンポンプ阻害作用）検討＞
前記の方法に従い得られた化合物１〜５、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物に関し、以下に記載の手順に従い、生細胞内酸性化（プロトンポンプ阻害作用）検出を行った。尚、化合物１〜５、並びに、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られた植物抽出物は、前記実施例１に記載の方法に従い得られた化合物及び植物抽出物を使用した。ヒト正常メラノサイト（クラボウ株式会社）を４ウェルLab-Tek chamber slide（Thormo Fisher Scientific社）に１００００cells／cm２播種し、翌日、評価物質（最終濃度： 化合物１ ０．０１×１０−３（w/v％）、化合物２ ０．０５×１０−３（ｗ/v％）、化合物３ ０．０２５×１０−３（ｗ/v％）、化合物４ ０．０２５×１０−３（ｗ/v％）、化合物５ ０．０５×１０−３（ｗ/v％）、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 ０．００１（v/v％)を含有する培地０．５ｍL／wellに交換し、３０分培養した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製した。その後、Lysosensor１８９（モレキュラ−プロ−ブ社：最終濃度１μM）を加え、１５分間培養した。培養終了後、PBSにて洗浄し、４％パラホルムアルデヒドで室温１５分固定を行った。その後、スライドガラスでサンプルを封入し、蛍光顕微鏡（カ−ルツァイツ社）にて観察した。 本発明に於いて、プロトンポンプ阻害作用を有する物質とは、当該ヒト正常メラノサイトを用いたメラノサイト内酸性化（プロトンポンプ阻害作用）検出において、pH感受性蛍光色素の発色強度が、蛍光顕微鏡による目視的観察により、発光強度の増強が認められる場合を意味する。結果を図1および図２に示す。
<Test Example 1: Detection of acidification in melanocytes (proton pump inhibitory action)>
For the compounds 1 to 5 obtained according to the above method and the plant extract obtained from the ginger family ginger of the present invention, detection of acidification (proton pump inhibitory action) in living cells was performed according to the procedure described below. . In addition, the compound and plant extract which were obtained according to the method of the said Example 1 were used for the plant extract obtained from the compounds 1-5 and the ginger department ginger genus ginger of this invention. Normal human melanocytes (Kurabo Co., Ltd.) were seeded in a 4-well Lab-Tek chamber slide (Thormo Fisher Scientific) at 10,000 cells / cm 2 and the evaluation substance (final concentration: Compound 1 0.01 × 10 −3 (w / v%), Compound 2 0.05 × 10 −3 (w / v%), Compound 3 0.025 × 10 −3 (w / v%), Compound 4 0.025 × 10 −3 (w / v%) ), Compound 5 0.05 × 10 −3 (w / v%), 0.5 mL / well of a medium containing 0.001 (v / v%) plant extract obtained from Ginger ginger genus of the present invention A sample containing no evaluation substance as a control was prepared in the same manner as described above, and then Lysosensor 189 (Molecular Probes: final concentration: 1 μM) was added and cultured for 15 minutes. After completion, wash with PBS and wash with 4% paraformaldehyde. The sample was sealed with a glass slide and then observed with a fluorescence microscope (Karlzeitz) In the present invention, the substance having a proton pump inhibitory activity In the detection of acidification (proton pump inhibitory action) in melanocytes using normal human melanocytes, this means that the color intensity of the pH-sensitive fluorescent dye shows an increase in emission intensity by visual observation with a fluorescence microscope. It is shown in FIG. 1 and FIG.
評価物質無処理のコントロ−ルに比較し、評価物質処理によりLysosensor１８９の蛍光強度（緑色）が増強していれば、ヒト正常メラノサイト内の酸性化が亢進したと考えられる。 If the fluorescence intensity (green) of Lysosensor 189 is enhanced by the evaluation substance treatment as compared with the control without the evaluation substance treatment, it is considered that the acidification in human normal melanocytes is enhanced.
図１及び図２に示す結果より、コントロ−ル及びメチル６−ショウガオ−ル（化合物５）添加サンプルでは、酸性化度を示す蛍光発色強度は弱く、一方、４−ショウガオ−ル（化合物１）、６−ショウガオ−ル（化合物２）、８−ショウガオ−ル（化合物３）、１０−ショウガオ−ル（化合物４）及び本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、何れも蛍光強度は増強している。図１及び図２の結果より、４−ショウガオ−ル（化合物１）、６−ショウガオ−ル（化合物２）、８−ショウガオ−ル（化合物３）１０−ショウガオ−ル（化合物４）、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる抽出物は、顕著なメラノサイト内における酸性化作用（プロトンポンプ阻害作用）を示すことがわかった。これに対し、メチル６−ショウガオ−ル（化合物５）には、プロトンポンプ阻害作用が殆ど認められなかった。このことは、ショウガオ−ル誘導体が有する僅かな構造的な違いがプロトンポンプ阻害作用の発現に大きく影響することを示している。 From the results shown in FIG. 1 and FIG. 2, the control and methyl 6-shogaol (compound 5) -added sample showed a weak fluorescence intensity indicating acidification, while 4-shogaol (compound 1). , 6-shogaol (compound 2), 8-shogaol (compound 3), 10-shogaol (compound 4) and the plant extract obtained from the ginger family ginger genus of the present invention are all fluorescent. Strength is increasing. From the results shown in FIGS. 1 and 2, 4-shogaol (compound 1), 6-shogaol (compound 2), 8-shogaol (compound 3), 10-shogaol (compound 4), and the present invention. It was found that the extract obtained from Ginger ginger in the ginger family showed a remarkable acidifying action (proton pump inhibitory action) in melanocytes. In contrast, methyl 6-shogaol (compound 5) showed almost no proton pump inhibitory action. This indicates that slight structural differences of gingerol derivatives greatly affect the expression of the proton pump inhibitory action.
＜試験例２： 本発明のプロトンポンプ阻害剤である化合物１〜５、植物抽出物のメラニン産生抑制作用の検討＞
前記化合物１〜５及び本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物に関し、以下に記載の方法に従い、メラニン産生抑制作用を評価した。同時に、陽性対象としてハイドロキノンを用い、メラニン産生抑制作用を評価した。２４穴プレ−トにヒト正常メラノサイト（クラボウ株式会社）を２２５００（cells/ｃｍ２）播種する。翌日、評価物質を含有する培地 ０．５（mL／well）に交換し、０．２５（μCi）２−[２−１４C]チオウラシル（GEヘルスケアバイオサイエンス社）を添加し培養を継続した。播種４日後、培地を除去しPBSで１回プレ−トを洗浄した後、細胞生存率を評価するため生細胞数測定試薬SF（ナカライテスク社）溶液を添加した培地に交換し、３７℃、３時間呈色反応を行った。反応後、４５０（nm）の吸光度をマイクロプレ−トリ−ダ−Benchmark Plus（Bio-Rad Laboratories）を用い測定した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロ−ルに対する評価物質を含むサンプルの吸光度の百分率を求め細胞生存率とした。
メラニン量測定のため吸光度測定後、PBSで１回プレ−トを洗浄し、TCAを添加し、細胞を溶解した後、蒸留水 を加え溶液をバイアルに移した。氷上に放置後、１５０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清を除去した。再度、各バイアルに１０％ＴＣＡ ５００（μＬ）を添加し、氷上１５分間放置した。１５０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清を除去した。残渣にアクアゾ−ル−２（パ−キンエルマ−社） １（ｍＬ）を添加し、液体シンチレ−ションカウンタ− ＬＳＣ−６１００（アロカ社製）にて放射線量を測定した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロ−ルに対する評価物質を含むサンプルの放射線量の百分率を求めメラニン量（％）とした。メラニン産生量の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、細胞毒性の認められない範囲でＳＡＳ software version 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用い算出した。結果を表１及び表２に示す。
<Test Example 2: Investigation of melanin production inhibitory action of compounds 1 to 5 and plant extract which are proton pump inhibitors of the present invention>
Regarding the plant extracts obtained from the compounds 1 to 5 and the ginger family ginger of the present invention, the melanin production inhibitory action was evaluated according to the method described below. At the same time, hydroquinone was used as a positive target, and the melanin production inhibitory action was evaluated. 22500 (cells / cm 2 ) of normal human melanocytes (Kurabo Co., Ltd.) are seeded in a 24-well plate. The next day, the medium was replaced with a medium 0.5 containing evaluated substances (mL / well), was continued by adding cultured 0.25 (μCi) 2- [2- 14 C] thiouracil (GE Healthcare Bio-Sciences) . Four days after seeding, the medium was removed, and the plate was washed once with PBS. Then, in order to evaluate cell viability, the medium was replaced with a medium to which a viable cell count reagent SF (Nacalai Tesque) was added, The color reaction was carried out for 3 hours. After the reaction, the absorbance at 450 (nm) was measured using a microplate reader Benchmark Plus (Bio-Rad Laboratories). A sample containing no evaluation substance as a control was prepared in the same manner as described above, and the percentage of absorbance of the sample containing the evaluation substance relative to the control was determined to obtain the cell viability.
After measuring the absorbance to measure the amount of melanin, the plate was washed once with PBS, TCA was added, the cells were lysed, distilled water was added, and the solution was transferred to a vial. After leaving it on ice, it was centrifuged at 15000 rpm for 5 minutes, and then the supernatant was removed. Again, 10% TCA 500 (μL) was added to each vial and left on ice for 15 minutes. After centrifugation at 15000 rpm for 5 minutes, the supernatant was removed. Aquazol-2 (Perkin Elmer) 1 (mL) was added to the residue, and the radiation dose was measured with a liquid scintillation counter LSC-6100 (Aloka). A sample containing no evaluation substance as a control was prepared in the same manner as described above, and the percentage of the radiation dose of the sample containing the evaluation substance relative to the control was determined and used as the melanin amount (%). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of melanin production was calculated using SAS software version 9.1.3 (SAS Institute Inc.) within the range where cytotoxicity was not observed. The results are shown in Tables 1 and 2.
前記化合物１〜５及び本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、細胞毒性を示さない濃度において顕著なメラニン産生抑制作用を示した。このことは、本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物１〜４）及び本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物が示すメラニン産生抑制作用は、前記のメラノソ−ム内酸性化検出（プロトンポンプ阻害作用）に特異的に作用することによるものであると考えられる。
The plant extracts obtained from the compounds 1 to 5 and the ginger ginger genus ginger of the present invention showed a remarkable melanin production inhibitory action at a concentration not showing cytotoxicity. This is because the melanin production inhibitory action exhibited by the compound (compounds 1 to 4) represented by the general formula (1) of the present invention and the plant extract obtained from the ginger family ginger of the present invention is -It is thought to be due to the specific action on the detection of acidification (proton pump inhibitory action).
＜製造例２： 本発明のプロトンポンプ阻害剤を含有する皮膚外用剤の製造１＞
表３及び表４に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション（化粧料）を得た。また、表３の処方成分中、「本発明のプロトンポンプ阻害剤」を「アルブチン」に置換した比較例１、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を水に置換した比較例２を作製した。
<Production Example 2: Production 1 of skin external preparation containing the proton pump inhibitor of the present invention>
In accordance with the formulations shown in Tables 3 and 4, essence cosmetics, which are external preparations for skin of the present invention, were prepared. That is, the ingredients of A, B and C are heated to 75 ° C., and B is gradually added to emulsify, and further, neutralized and thickened by adding C, stirred and cooled to obtain an essence emulsion (cosmetic). Obtained. In addition, Comparative Example 1 in which the “proton pump inhibitor of the present invention” was replaced with “Arbutin” in the prescription components of Table 3, and Comparative Example 2 in which “the melanin production inhibitor of the present invention (Compound 1)” was replaced with water Was made.
＜製造例３： 本発明の皮膚外用剤の製造例３＞
表５及び表６に示す処方に従って、本発明のプロトンポンプ阻害剤を含有する皮膚外用剤（ロ−ション化粧料）を作製した。即ち、処方成分を８０℃で攪拌し、可溶化し、しかる後に、攪拌下冷却して、ロ−ション化粧料を得た。
<Production Example 3: Production Example 3 of the skin external preparation of the present invention>
According to the formulations shown in Tables 5 and 6, an external skin preparation (lotion cosmetic) containing the proton pump inhibitor of the present invention was prepared. That is, the prescription ingredients were stirred at 80 ° C. to solubilize, and then cooled with stirring to obtain a lotion cosmetic.
＜試験例３： ヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果＞
前記実施例４に従い製造された化粧料１〜５、比較例１及び比較例２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の両上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、合計８ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表７に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜５及び比較例１は、色素沈着抑制効果を示すことが分かる。また、化粧料１〜５の色素沈着抑制効果は、アルブチンを配合した比較例１に比べ優れていた。これは、化粧料１〜５に含有される前記プロトンポンプ阻害剤のメラニン産生抑制作用によると考えられる。
<Test Example 3: Effect of inhibiting pigmentation by ultraviolet rays in humans>
Using the cosmetics 1-5, Comparative Examples 1 and 2 manufactured according to Example 4, the pigmentation inhibitory effect was examined. Part of the upper arm of the paneler who participated freely was divided into 1.5cm x 1.5cm parts in two upper and lower stages, a total of 8 places were provided, and UV irradiation with the minimum amount of erythema (1MED) once a day, 3 Irradiated 3 times a day. From 1 day after the completion of irradiation, 50 μL of sample was applied once a day for 28 consecutive days. One site was an untreated site. 24 hours after the completion of application, the skin lightness (L * value) of each test site was measured with a color difference meter (CR-300, Konica Minolta Co., Ltd.), and ΔL * value relative to the L value of the untreated site was calculated. The L * value decreases as the degree of pigmentation increases. Therefore, it can be determined that the greater the ΔL * value, the more pigmentation is suppressed. The results are shown in Table 7. Thereby, it turns out that the cosmetics 1-5 which are the skin external preparations of this invention, and the comparative example 1 show the pigmentation inhibitory effect. Moreover, the pigmentation inhibitory effect of the cosmetics 1-5 was excellent compared with the comparative example 1 which mix | blended arbutin. This is considered to be due to the melanin production inhibitory action of the proton pump inhibitor contained in cosmetics 1 to 5.
本発明は、美白用の化粧料などに応用出来る。 The present invention can be applied to cosmetics for whitening.
Claims (16)
[式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ２は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、１〜３の整数を表す。] A proton pump inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and n represents 1 to 1 An integer of 3 is represented. ]
[式中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R４は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 5. The proton pump inhibitor according to Item 1.
[Wherein, R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. ]
[式中、Ｒ５は、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (3), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 3. The proton pump inhibitor according to Item 1 or 2.
[Wherein, R5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. ]
[式中、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (4), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 3. The proton pump inhibitor according to Item 1 or 2.
[Wherein, R6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
[式中、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (5), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 3. The proton pump inhibitor according to Item 1 or 2.
[Wherein, R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
[式中、Ｒ８は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (6), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 3. The proton pump inhibitor according to Item 1 or 2.
[Wherein, R8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
[式中、Ｒ９は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the following general formula (7), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 3. The proton pump inhibitor according to Item 1 or 2.
[Wherein, R 9 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
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