JP2011068676A - 髄膜炎菌ワクチン接種に対する免疫原性の増強の方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のワクチンは、単回投与ワクチンとして処方された4つの別個の多糖−タンパク質複合体から成る。髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびY由来の精製莢膜多糖を化学的に活性化させ、さらに共有化学結合によって担体タンパク質に選択的に結合させて、子供ならびに大人において様々な髄膜炎菌株に対して永続的な免疫を誘導できる多糖−タンパク質複合体を形成する。
【選択図】なし
Description
生物学的検定法におけるWHO専門委員会は、髄膜炎菌血清群AおよびCに対する髄膜炎菌ワクチンで免疫化された健康な成人患者における殺菌性抗体産生の導入を示し(WHO1976)、
国際比較研究におけるCDC SBA-BRは、同じ対照血清、CDCドナーR21654-3430107、すなわち比較研究における品質管理血清サンプルの1つを使用するアッセイの標準化のためのパラメータを確立し(Maslanka SE,et al.,1997.Clin.Diagn.Lab.Immuno.4:156-167)、
標準化CDC方法は、最適な方法論としてWHO専門委員会のDepartment of Vaccines and Biologicalsにより推奨される。
明らかに、適切な担体および他の添加剤の選択は、正確な投与経路、ならびに、例えば組成物を溶液、懸濁液、ゲル、または別の液剤に処方すべき場合の液体剤形、または例えば組成物を丸薬、錠剤、カプセル、カプレット、徐放性形態または液剤充填形態に処方すべき場合の固形剤形のような特定剤形の性質に依存するであろう。
粗製粉末の調製
髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびY群の湿式凍結種細胞を解凍し、液体ワトソン・シャープ(Watson Scherp)培地を用いて解凍および回収し、ミューラー・ヒントン寒天培地を含むブレークボトル(Blake bottle)に播いた。ブレークボトルを35℃から37℃でCO2雰囲気中において15時間から19時間インキュベートした。インキュベーション時間に続いて、ブレークボトルから増殖細胞を取り除き、ワトソン・シャープ培地を含む4Lフラスコに添加した。プラットフォームシェーカーにおいて、フラスコを35℃から37℃で3時間から7時間インキュベートした。4Lフラスコの内容物を、ワトソン・シャープ培地含有発酵容器に移した。栄養補助物質の供給および消泡剤の添加によって溶解酸素含量およびpHを制御しながら、発酵容器を35℃から37℃で7時間から12時間インキュベートした。インキュベーション時間後に、発酵容器の内容物を500Lタンクに移し、Cetavlonを添加し、さらに1時間混合した。Cetavlon処理増殖細胞を、約15,000から17,000xgで、約30から70リットル/時間の流速で遠心した。第2のCetavlon沈殿で上清から粗多糖を沈殿させた。Cetavlonを上清に添加し、室温で1時間以上混合した。材料を1℃から5℃で8時間から12時間保管した。約45,000から50,000xgで、300から400ml/分の流速で遠心して、沈殿多糖を採取した。集めたペーストをさらに加工するまで−60℃以下で保管した。
不活化ペーストを解凍し、ブレンダーに移した。ペーストを0.9M塩化カルシウムと混合して、均一な懸濁液を得た。懸濁液を約10,000xgで15分間遠心した。上清をリントフリーのパッドを通して、第1抽出物として静かに容器に注いだ。第2容量の0.9M塩化カルシウムをペーストに添加し、さらに混合して均一懸濁液を得た。懸濁液を上記のように遠心して、その上清を第1抽出から得た上清と混ぜ合わせた。全体で4回の抽出を実施し、上清をプールした。10−30kDA MWCO渦巻状限外濾過ユニットを用いて限外濾過することによって、プールした抽出物を濃縮した。
調製に用いられる材料として、髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびY由来の精製莢膜多糖粉末(実施例1に基づいて調製)、滅菌50mM酢酸ナトリウムバッファー(pH6.0)、滅菌1N塩酸、滅菌1N水酸化ナトリウム、30%過酸化水素、および滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)が挙げられる。
この調製で用いられる材料として、髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびYの過酸化水素解重合莢膜多糖(実施例2に基づいて調製)、アジピン酸ジヒドラジド、血清群Aのみに関して1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)、シアノボロ水素化ナトリウム (sodium cyanoborohydride)、滅菌1N塩酸、滅菌1N水酸化ナトリウム、滅菌塩化ナトリウム、および滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)が挙げられる。
粗製ジフテリアトキソイドタンパク質の調製
凍結乾燥種細胞を再生させて16から18時間インキュベートした。培養液の一部を、増殖培地を含有する0.5リットルフラスコに移し、回転式振とう培養器において、34.5から36.5℃で7から9時間培養フラスコをインキュベートした。増殖培地を含有する4リットルフラスコに培養フラスコから一部を移し、回転式振とう培養器において、34.5から36.5℃で14から22時間培養フラスコをインキュベートした。4リットルフラスコからの培養液を用いて、増殖培地含有発酵槽に播種した。発酵槽を34.5から36.5℃で70から144時間インキュベートした。発酵槽の内容物を、デプスフィルターを通して回収容器に濾過した。0.2%濃度になるように、回収物に37%ホルムアルデヒド溶液を添加した。pHを7.4から7.6に調整した。0.2μmフィルターカートリッジを通して滅菌20リットルボトルに回収物を濾過した。34.5から36.5℃で7日間ボトルをインキュベートした。0.4%濃度になるように、各20リットルボトルに37%ホルムアルデヒド溶液を添加した。混合物のpHを7.4から7.6に調整した。振とう撹拌器において、34.5から36.5℃で7日間ボトルをインキュベートした。0.5%濃度になるように、各20リットルボトルに37%ホルムアルデヒド溶液を添加した。混合物のpHを7.4から7.6に調整した。34.5から36.5℃で8週間ボトルをインキュベートした。無毒化に関して粗トキソイドを試験した。試験期間の間、1から5℃でボトルを保管した。
粗トキソイドを室温まで暖め、20リットルボトルの内容物を合わせて精製タンクに入れた。トキソイドのpHを7.2から7.4に調整し、活性炭を粗トキソイドに添加して2分間混合した。活性炭−トキソイド混合物を1時間放置し、その後デプスフィルターカートリッジを通して第2精製タンクに濾過した。70%飽和になるように固形硫酸アンモニウムを濾液に添加した。pHを6.8から7.2に調整し、溶液を16時間放置した。沈殿したタンパク質を濾過によって回収し、70%飽和硫酸アンモニウム溶液(pH7.0)で洗浄した。沈殿物を滅菌蒸留水中に溶解させ、タンパク質溶液をステンレス回収容器に濾過した。pHを6.8から7.2に調整し、40%飽和になるように硫酸アンモニウムを添加した。溶液のpHを7.0から7.2に調整し、溶液を16時間放置した。濾過によって沈殿物を除去し、捨てた。60%飽和になるように濾液に硫酸アンモニウムを添加し、さらにpHを7.0から7.2に調整した。混合物を16時間放置し、沈殿したタンパク質を濾過によって回収した。沈殿物を滅菌蒸留水に溶解させ、溶けていないタンパク質を濾過によって除去し、さらに0.85%生理食塩水に対して限外濾過した。
15g/リットルまでタンパク質溶液を濃縮し、3000MWCO再生セルロースカートリッジを用いて、10容量の0.85%生理食塩水に対して限外濾過した。0.2μmメンブランを通して濾過することによって、濃縮タンパク質を滅菌した。複合体に加工するまで、タンパク質溶液を1から5℃で保管した。
この調製に用いられる材料として、髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびYのアジピン酸誘導体化多糖(実施例3に基づいて調製)、滅菌ジフテリアトキソイドタンパク質(実施例4に基づいて調製)、EDAC、硫酸アンモニウム、滅菌1N塩酸、滅菌1N水酸化ナトリウム、および滅菌生理食塩水(0.85%)が挙げられる。
この調製で用いられる材料として、髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびYの多糖−ジフテリアトキソイド複合体(実施例5に基づいて調製)、滅菌100mMリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)が挙げられる。
水酸化アルミニウム吸着複合体の調製
この調製で用いられる材料として、髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびYの多糖−ジフテリアトキソイド複合体(実施例5に基づいて調製)、滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)、および生理食塩水(0.85%)中の滅菌水酸化アルミニウムが挙げられる。
この調製で用いられる材料として、髄膜炎菌血清群A、C、W-135、およびY多糖−ジフテリアトキソイド複合体(実施例5に基づいて調製)、滅菌生理食塩水(0.85%塩化ナトリウム)、および生理食塩水(0.85%)中の滅菌リン酸アルミニウムが挙げられる。
四価複合ワクチンの免疫原性
多くの異なる臨床プロトコルの下で、ヒトにおいて免疫応答を誘導する能力に関して四価複合ワクチンを試験した。以下の試験は、結果を概要する。それぞれの以下の試験で使用された物質および方法は、他に示されていなければ、以下の用である。
TetraMenDワクチンは、全部で48μgのジフテリアトキソイドタンパク質に共有結合した、それぞれの多糖の血清群A、C、Y、およびW-135の4μgの4つの髄膜炎菌莢膜多糖を含む。ワクチンは、防腐剤のない、殺菌された、発熱物質がなく、リン酸緩衝生理食塩水中で調製される。処方箋は、0.6mgのリン酸ナトリウム、4.4mgの塩化ナトリウムおよび0.5mLの水を含む。
Menomuneは、2歳以上の人間で使用するために米国および他の場所で認可される。Menomuneは、フリーズドライの製剤で、ワクチンの各投与量が刻限としてA、C、YおよびW-135多糖をそれぞれ50μg含有し、チロメサールと共に保存された生理食塩水の希釈液でもどされ、0.5mL投与量として皮下的に与えられる。ワクチンの各0.5mLの投与量は、安定剤として2.5mgから5mgまでのラクトースを含有する。皮下用途のための、Menomune−A/C/Y/W-135、髄膜炎菌多糖ワクチン、群A、C、YおよびW-135結合、は、髄膜炎菌、群A、群C、群Y、および群W-135からの群特異的多糖抗原のフリーズドライ製剤である。希釈液は、滅菌された、発熱物質のない、蒸留水である。ラベルに示されるように希釈液で凍結乾燥産物を戻した後、各0.5mLの投与量は、生理食塩水中で血清群A、C、Y、およびW-135のそれぞれから「単離産物」の50μgを含有するように調製される。
基準線後示される日数において血液試料を採取する。例えば、プロトコルが3つの時点0日、28日および6ヶ月を示している場合、血液試料は、ワクチン摂取前の0日(基準線)、ワクチン摂取後28日(一次免疫応答を評価するため)、およびワクチン摂取後6ヶ月(免疫応答の持続を評価するため)に採取する。全血液の約5mLをそれぞれの時点においてそれぞれの被験者から採取する。全血液を採取の4時間以内に遠心分離する。血清を除去し−20℃で保存する。28日の血液サンプルを、注射0日の後少なくとも28日だが57日前に採取する。6ヶ月の血液サンプルを、注射0日の後6ヶ月±28日で採取する。したがって、28日の血清は、0日の後28日から56日までの間に採取された血清を示す;および6ヶ月の血清は、0日の後149日から217日までの間に採取された血清を示す
アッセイ技術
本発明の試験は、多くの標準的な免疫学的アッセイを使用する。以下の記載は、個々に使用された方法を概説する。しかしながら、ここに示されるものの変化を含む他の同様のアッセイが当業者によく知られており、使用してもよい。
血清群A、C、Y、およびW-135に対する抗髄膜炎菌抗体についての機能抗体活性を、血清殺菌アッセイを使用して測定する。テスト血清の2倍希釈液を、96ウェルマイクロタイタープレート中で調製する。生まれたてのウサギの補体と共に血清群特異的髄膜炎菌を血清希釈液に加え、インキュベートさせた。このインキュベート期間の後、血清/補体/細菌混合物に寒天オーバーレイ培地を加え、固めた後、5%CO2と共に37℃で一晩インキュベートした。ウェル中に存在する細菌コロニーを計数する。補体対照ウェルの方法と比較して50%より多い致死を生じる相互血清希釈液により終点タイターを測定する。ウサギ補体を使用するこのアッセイについての検出の限界は、8タイターである。
血清群A、C、Y、およびW-135に対する抗髄膜炎菌抗体についてのIgG抗体活性を、間接ELISAを使用して測定する。この方法は、血清中の抗体を、メチル化ヒト血清アルブミンによりプラスチックマイクロタイターウェルに吸着された過度の髄膜炎菌群特異的多糖(MenPs)抗原と反応させる工程を含む。結合した抗体の量を、ペルオキシダーゼ標識したマウス抗ヒトIgG特異的モノクローナル抗体と反応させることにより測定する。ペルオキシダーゼ基質を使用するその後の反応により、分光光度法で測定される発色体産物が生じる。生じた光学密度(OD)は、マイクロタイタープレート上で髄膜炎菌多糖に結合した血清中のIgG抗体の量と相関する。次に、4パラメータロジスティック曲線法を使用する指定値を使用して参照文献(Lot CDC 1992または同等物)と比較することによりIgG抗体の量を計算する。
血清群A、C、Y、およびW-135に対する抗髄膜炎菌抗体についてのIgM抗体活性を、間接ELISAを使用して測定する。この方法は、血清中の抗体を、メチル化ヒト血清アルブミンによりプラスチックマイクロタイターウェルに吸着された過度のMenPs抗原と反応させる工程を含む。結合した抗体の量を、ペルオキシダーゼ標識したマウス抗ヒトIgM特異的モノクローナル抗体と反応させることにより測定する。ペルオキシダーゼ基質を使用するその後の反応により、分光光度法で測定される発色体産物が生じる。生じたODは、マイクロタイタープレート上で髄膜炎菌多糖に結合した血清中のIgM抗体の量と相関する。次に、4パラメータロジスティック曲線法を使用する指定値を使用して参照文献(Lot CDC 1992または同等物)と比較することによりIgM抗体の量を計算する。
血清群A、C、Y、およびW-135に対する抗髄膜炎菌抗体についての高結合活性IgG抗体活性を、修正ELISAを使用してAventis Pasteur Inc.で測定する。このアッセイは、現在Aventis Pasteur Inc.で開発中であり、臨床試料の試験の前に適格とされるであろう。簡単には、96ウェルマイクロタイタープレートをMenPs抗原で被覆する。被覆されたプレートを吸引およびイッシング(ishing)した後、75mMのチオシアン酸アンモニウムを含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)血清希釈緩衝液を使用して、臨床血清の連続希釈をプレート中で直接調製し、一晩インキュベートさせる。結合した抗体の量を、ペルオキシダーゼ標識したマウス抗ヒトIgG特異的モノクローナル抗体と反応させることにより測定する。ペルオキシダーゼ基質を使用するその後の反応により、分光光度法で測定される発色体産物が生じる。生じたODは、マイクロタイタープレート上で髄膜炎菌多糖に結合した血清中の高結合活性IgG抗体の量と相関する。次に、4パラメータロジスティック曲線法を使用する指定値を使用して参照文献(Lot CDC 1992または同等物)と比較することにより高結合活性IgG抗体の量を計算する。
血清群A、C、Y、およびW-135に対する抗髄膜炎菌抗体についてのIgG1およびIgG2サブクラス抗体分布を、ELISAを使用して測定する。血清の連続希釈液中に存在する抗体を、マイクロタイタープレートのウェルに吸着されたMenPs抗原と反応させる。結合した抗体の量を、抗ヒトIgG1FcまたはIgG2Fc特異的試薬を使用して測定する。酵素基質とのその後の反応により、分光光度法で測定される発色体産物が生じる。生じたODは、マイクロタイタープレート上で髄膜炎菌多糖に結合した血清中のIgG1またはIgG2抗体の量と相関する。抗体の量は、血清試料中のIgG1:IgG2比としてまたは適切な参照文献が利用できるならば試料中のIgG1またはIgG2の濃度として報告されるであろう。
テスト血清がジフテリア毒素誘発からVERO細胞を防御する能力により、抗ジフテリア抗体反応を測定する。滅菌96ウェルマイクロタイタープレートを使用して、1:4希釈で始めるテスト血清の2倍希釈をジフテリア毒素で誘発してインキュベートさせる。次にVERO細胞を加え、ウェルを滅菌鉱物油で密閉し、6-8日間インキュベートさせる。次に、細胞代謝の副産物から生じる培地中のpH指標の色の変化を観察することにより、抗体レベルを測定する。WHO参照血清と比較することにより国際単位/mLとして結果を報告し、ジフテリア毒素の誘発投与量の存在下で細胞代謝を可能にする最も高い血清希釈により測定する。検出の下限値を、参照血清およびテスト血清の開始希釈の最低検出可能抗毒素レベルにより測定し、通常0.005IU/mLである。
間接酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により抗破傷風抗体レベルを測定する。この方法は、テスト血清中の抗体を、プラスチックのマイクロタイターウェルに吸着された破傷風トキソイドと反応させる工程を含む。アルカリホスファターゼに結合したヤギ抗ヒトIgG特異的抗体との反応により、結合した抗体の量を測定する。アルカリホスファターゼ基質とのその後の反応により、分光光度法で測定される発色体産物が生じる。生じたOD(光学密度)は、抗原被覆されたマイクロタイタープレートに結合する血清希釈液中の抗体の量と相関する。平行線分析法(Parallel Line Analysis method)により示される単位数を使用して、国際的なヒトの規準(WHO Lot TE-3)と比較することにより抗体濃度を計算する。ミリリットルごとの国際単位で(IU/mL)で結果を報告する。抗破傷風IgG ELISAについての定量の最小レベルは、0.01IU/mLであり、このレベルより低い値を生じたサンプルは、0.01IU/mL未満として報告される。
患者の加入基準:
1.参加者は、病歴および健康診断により特定され、健康である
2.参加者は、ワクチン摂取の時に少なくとも11歳であるが19歳を超えない
3.親/保護者または参加者は、適用できる場合には施設内治験審査委員会(IRB)認定インフォームドコンセントの用紙にサインしている
4.参加者は、適用できる場合には施設内治験審査委員会(IRB)認定同意用紙にサインしている。
1.重大な慢性疾患(すなわち、心臓、腎臓、神経、代謝、リウマチ等)
2.免疫機能の欠損の既知または疑い
3.過去72時間以内の熱または対象の時に38℃(100.4°F)以上の口腔温度があるまたはない急性内科的疾患
4.記録された浸潤性髄膜炎菌疾患または以前の髄膜炎菌ワクチン摂取の病歴
5.免疫グロブリン、過去3ヶ月以内の他の血液産物、または過去6週間以内の経口または注射コルチコステロイドまたは他の免疫調整治療の投与。過去7日以内の経口ステロイドの逓減投与量スケジュールにおける個人は、加入の2週間前の期間以内に1つ以上のコースを受けていない限り、試験に加入されてもよい
6.ワクチン摂取の72時間間以内の抗生物質治療
7.試験が追加のワクチン摂取を言及する場合を除き、加入の28日前の期間における任意のワクチンの摂取、または加入後28日の期間にこえる任意のワクチン摂取をうけることの予定
8.任意のワクチン成分に対する疑いのあるまたは既知の過敏症
9.全試験期間の利用不能または予定された訪問に行くまたは試験手順に従うことの不能
10.別の臨床試験への加入
11.治験担当医師の意見では、参加者への健康リスクを引き起こすまたはワクチンの評価に干渉する任意の状態
12.女性において、ワクチン摂取の時における陽性または不定尿妊娠テスト
試験Aは、盲にされていない、非盲検の、3つの年齢群の参加者に投与される3つの投与量レベルのTetraMenDワクチンの投与量の段階的増加試験である。90人の健康な成人(18-55歳)がステージIに加入し、TetraMenDワクチンの1回の注射を受けた。30人の健康な子供(12-22ヶ月)がステージIIに加入し、単一の投与量レベルのTetraMenDワクチンの2回の注射を受けた。90人の健康な幼児(6-12週間)がステージIIIに加入し、単一の投与量レベルのTetraMenDワクチンの3回の注射を受けた。
この臨床試験は、盲にされていない、非盲検の、3つの年齢群の参加者に投与される3つの投与量レベルのTetraMenDワクチンの投与量の段階的増加試験である。ステージIでは、90人の健康な成人(18-55歳)が、TetraMenDワクチンの1回の注射を受けた。
12-22ヶ月の幼児における投与量試験
この臨床試験は、盲にされていない、非盲検の、3つの年齢群の参加者に投与される3つの投与量レベルのTetraMenDワクチンの投与量の段階的増加試験である。ステージIIでは、30人の健康な子供(12-22ヶ月)が、TetraMenDワクチンの2回の注射を受けた。
幼児における投与量試験
この臨床試験は、盲にされていない、非盲検の、3つの年齢群の参加者に投与される3つの投与量レベルのTetraMenDワクチンの投与量の段階的増加試験である。ステージIIIでは、90人の健康な子供(6-12週間)が、TetraMenDワクチンの単一の投与量レベルの3回の注射を受けた。
幼児は現在、現在のACIP推奨および地域の実務によって決まった小児ワクチン摂取を受ける。この試験において、幼児は、小児ワクチン摂取と共にTetraMenDを受ける。DTacP(Tripedia(登録商標))およびHib(ActHIB(登録商標))を、2、4、および6ヶ月に投与する。IPVまたはOPVのいずれかが与えられてもよい;IPVは、TetraMenDの第1および第2の注射と共に投与される(2および4ヶ月)。B型肝炎ワクチンは、地域の実務によって与えられる;B型肝炎ワクチンは、何人かの参加者に2ヶ月で投与されるが、4ヶ月または6ヶ月では参加者に投与されない。この試験の幼児段階の実施中、RotaShieldが認可され、通常的な使用のためのACIP推奨を受けた。一人の参加者が、この試験との関連で4ヶ月および6ヶ月においてRotaShield を受けた。
、ANOVA)。しかしながら、すべての3つのTetraMenD投与量群は、NAが1:8以上の割合によりポリオ型3に対する防御を示す(それぞれ100.0%[22/22]、100.0%[21/21]、および94.1%[16/17])。これらの割合は、統計的に大きくない(p=0.283、Fishe’s exact test)。さらに、3つのポリオ血清型について観察されたGMTは、この試験で使用されるIPVワクチン摂取計画である2および4ヶ月におけるIPVの2回の投与の後、規定の範囲内である。
2-10歳の子供における1および6ヶ月の試験
これは、Menomuneの単回投与とのTetraMenDの単回投与の比較を含む、2-10歳の健康な子供の無作為化された、活性コントロールされた試験である。ワクチン摂取前の0日、28日、および0日後6ヶ月に、血液試料を採取する。Menomuneと比較するTetraMenDの全ての安全性が比較できる。この試験の結果は以下の表に概要される。
表B-5は、基準からの28日および6ヶ月のSBA抗体タイターが4倍以上上昇する参加者の割合を示す。TetraMenDを受けた後28-56日で、多くの参加者は、ワクチン中に含有されるそれぞれの血清群についてのSBA-BR抗体タイターが4倍以上上昇した。
両方の治療群および全てのワクチン血清群において、基準において検出不能(<8)のSBA-BRタイターを有する多くの参加者は、28日においてSBAタイターの4倍以上の上昇を達成した(表B-6)。0日に<8のSBAタイターを有し基準から28日までに4倍上昇した参加者の割合は、TetraMenD群で86.21%から98.57%であり;Menomune群で75.00%から94.64%であった。
試験Cは、TetraMenDの単回投与対Menomuneの単回投与の0日における、健康な11-18歳の子供の無作為の積極的にコントロールされる試験である。血液血清は、0日、ワクチン摂取前および28日に採取し、分析され、患者からの血清の一部はさらに結果に記載されるように評価される。
両方の処理群および全てのワクチン血清群について、基準において検出不能(<8)のSBAタイターを有する参加者の多くは、28日にSBAタイターの4倍以上の上昇を達成する。0日に<8のSBAタイターを有し基準から28日に4倍以上上昇した参加者の割合は、98.17%から100.0%の範囲である(表C-7)。
試験Dは、TetraMenDの単回投与対Menomuneの単回投与の、18-55歳の健康な成人の無作為化された、活性コントロールされた試験である。血液血清は、0日、ワクチン摂取前および28日に採取され、分析される。
表D-8は、0日に検出不能のタイター(<8)を有し28日にSBA-BR抗体タイターの4倍以上の上昇を達成する参加者の割合を示す。両方の処理群におよび全てのワクチン血清群について、基準において検出不能(<8)のSBAタイターを有する参加者の多くは、28日にSBAタイターの4倍以上の上昇を達成する。0日に<8のSBAタイターを有し基準から28日に4倍以上上昇した参加者の割合は、TetraMenD群において90.7%から100.0%の範囲であり、Menomune群において96.9%から99.3%の範囲である。
この試験は、それぞれ破傷風およびジフテリアタイターにおいて条件を満たす反応を有する参加者の割合により測定される、Tdに付随して実験用四価髄膜炎菌ジフテリア複合体ワクチンであるTetraMenDを受ける群における破傷風およびジフテリアトキソイド(Td)追加免疫反応を、プラシーボ(placebo)と共にTdを受ける群における反応と比較する。条件を満たす反応とは、ワクチン摂取後28日に、所定の低いワクチン摂取前タイターを有する参加者における基準からの少なくとも4倍上昇および所定の高いワクチン摂取前タイターを有する参加者における基準からの少なくとも2倍上昇として定められる。
表E-2は、28日に破傷風およびジフテリア抗体において少なくとも4倍または2倍上昇する参加者の数および割合を示す。割合の違いは、それぞれ、破傷風およびジフテリアについて2.78および-2.73である。
試験A、ステージIIIからの血清サンプルの一部をこの試験に使用し、血清群C、W-135およびYについてSBA-BRタイターおよびSBA-HCタイターにより得られる結果を比較する。この試験に入れられた被験者は、少なくとも2歳から11歳までの年齢であり、それぞれ2つのワクチン群の1つに無作為に分けられる。全血の約5mLを、基準(ワクチン接種前)およびワクチン接種後28日にそれぞれの被験者から採取する。被験者からの血液標本は採取の4時間以内に遠心分離する。血清は凝血塊を取り除き、標識した凍結チューブ(cryotube)に写し、-20℃以下で温度監視フリーザーで保存する。この報告中の分析で私用される全てのサンプルは、臨床試験に入れられた最初の被験者から得られたペア血清からであり、全ての計画される試験を完了するために十分な血清量である。全てのサンプルは、4歳を除く2-3歳の被験者からである。処理意図(intent-to-treat)カテゴリでは2人の被験者がいる。これらの1人はTetraMenDワクチン群からであり(ワクチン接種後28日のサンプルは24日に採取される)、1人はMenomuneワクチン群からである(ワクチン接種後28日のサンプルは9日に採取される)。
条件を満たす低いELISA値(IgGおよびIgMについて0.5μg/ml未満)を有する数人の被験者からの血清は、殺菌活性を示した。
血清群Y SBA-Hについての補体供給源は、採取プロトコルに参加した被験者から選択される。補体の供給源からの血清は、ELISAにより低レベルの血清群Y IgGおよびIgMを示し、SBA-BRアッセイで否定的である。供給源からの血清は、SBAで使用される場合に内因性の殺菌活性を示さなかった。
血清群W-135 SBA-Hについての補体供給源は、採取プロトコルに参加した被験者から選択される。補体の供給源からの血清は、ELISAにより低レベルの血清群W-135 IgGおよびIgMを示し、SBA-BRアッセイで否定的である。供給源からの血清は、SBAで使用される場合に内因性の殺菌活性を示さなかった。
簡単には、髄膜炎菌血清群C、Y、およびW-135株を、Centers for Disease Control,Atlanta,GA(CDC)から得る。細菌の標的株を、血清群C、YおよびW-135の新しく溶解した作業種子ロットガラス瓶で使用するために調製する。それぞれのガラス瓶を使用して、5%CO2中で37℃±0.5℃で一晩インキュベートされたThayer Martinプレートに筋をつける。次の日、単離されたコロニーを滅菌スワブ(swab)で採集し、周囲温度に温められた新しいThayer Martinプレートの全表面に接種するために使用する。プレートを5%CO2中で37℃±0.5℃で4時間インキュベートして滅菌スワブで採集される密集細菌成長の光ベールを得て、所定の光学密度(600nmにおける吸光度)になるまでダルベッコPBS+0.1%デキストロース緩衝液中に懸濁する。所定濃度の細菌を有する検量線用溶液を、ダルベッコPBS+0.1%デキストロース緩衝液中で調製し、周囲温度で維持し、調製の30分以内に使用する。
SBA-BRで得られたタイターを、1:4および1:8のSBA-Hベンチマークタイターを使用して、真のポジティブ(TP)(および偽のポジティブ[FP])および真のネガティブ(TN)(および偽のネガティブ[FN])として分類する。感受性をTP/(TP+FN)として計算し、特異性をTN/(TN+FP)として計算する。これらの計算の結果を割合で表す。
免疫化前および免疫化後28日のSBAタイターが、血清群Cについて表1および4、血清群Yについて表2および5、および血清群W-135について表3および6に示される。補体の2つの供給源(BR対H)について得られる結果を比較する免疫化前および後のSBAタイターの分析が以下の区分に概要される。
101の免疫化前血清サンプルのうち、63が、<1:4のSBA-Hタイターおよび<1:8のSBA-BRタイターを有することにより定められるネガティブである。27の免疫化前サンプルが、SBA-H(<1:4)によりネガティブであるがSBA-BR(≧1:8)によりポジティブである。<1:8のSBA-BRカットオフ(cut off)を使用する偽のポジティブの割合は、30%である。偽のポジティブの割合は、1:128のカットオフタイターで20%未満、および1:512のカットオフタイターで10%未満まで、より高いSBA-BRカットオフタイターで減少する。SBA-H(≧1:4)によりポジティブである7つのサンプルは、SBA-BR(<1:8)によりネガティブである。
血清群Cの免疫化前血清と異なり、9の血清群Yの免疫化前サンプルだけが、<1:4のSBA-Hタイターおよび<1:8のSBA-BRタイターを有することにより定められるネガティブである。61の免疫化前サンプルのうち52が、SBA-H(<1:4)によりネガティブであるがSBA-BR(≧1:8)によりポジティブである。<1:8のSBA-BRカットオフ(cut off)を使用する偽のポジティブの割合は、85%である。偽のポジティブの割合は、1:256のカットオフタイターで15%未満、および1:512のカットオフタイターで2%未満まで、より高いSBA-BRカットオフタイターで減少する。2つのサンプルは、SBA-H(≧1:4)によりポジティブであるがSBA-BR(<1:8)によりネガティブである。
血清群W-135について、100のうち54(54%)が、SBA-Hタイターが<1:4およびSBA-BRタイターが<1:8でありネガティブである。免疫化前サンプルの、81のうち27がSBA-Hによりネガティブであるが(<1:4)SBA-BRによりポジティブである(≧1:8)。<1:8のSBA-BRカットオフタイターを使用する偽のポジティブ割合は33%である。偽のポジティブの割合は、1:128のカットオフタイターで15%未満、および1:256のカットオフタイターで5%未満まで、より高いSBA-BRカットオフタイターとして減少する。11のサンプルは、SBA-H(≧1:4)によりポジティブであるがSBA-BR(<1:8)によりネガティブである。
2つのセットのタイター間の感受性および特異性の評価の実施において、1:4および1:8のSBA-H防御タイターにSBA-BRタイターを比較する。免疫化前および後の血清をこの分析において使用する。1:4および1:8のSBA-Hベンチマークタイターを使用し、全ての3つの血清群について特異性および感受性を計算し、表7、9、および10に概略する。感受性および特異性の分析を、それぞれの血清群について詳述する。
Claims (32)
- ヒト患者中で髄膜炎菌ワクチンに対する免疫原性を増強する組成物であって、ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含むワクチンを、前記髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にまたはその6ヶ月以内にヒト患者に投与することを特徴とする組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYの1つ以上の莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYの2つ以上の莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項2記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYの3つ以上の莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項3記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYのそれぞれの莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項4記載の組成物。
- ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含む前記ワクチンを、髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にまたはその3ヶ月以内にヒト患者に投与することを特徴とする請求項1記載の組成物。
- ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含む前記ワクチンを、髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にまたはその1ヶ月以内にヒト患者に投与することを特徴とする請求項6記載の組成物。
- ジフテリア、破傷風、百日咳FHA、百日咳PT、またはPRPに対する抗原を含む前記ワクチンを、髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にヒト患者に投与することを特徴とする請求項7記載の組成物。
- ジフテリアまたは破傷風に対する抗原を含む前記ワクチンを、髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にまたはその6ヶ月以内にヒト患者に投与することを特徴とする請求項1記載の組成物。
- ジフテリアまたは破傷風に対する抗原を含む前記ワクチンを、髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にまたはその3ヶ月以内にヒト患者に投与することを特徴とする請求項1記載の組成物。
- ジフテリアまたは破傷風に対する抗原を含む前記ワクチンを、髄膜炎菌ワクチンの投与と付随的にまたはその2週間以内にヒト患者に投与することを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが多糖−タンパク質複合体であり、該多糖が髄膜炎菌多糖血清群A、C、W-135またはYであり、前記タンパク質が担体タンパク質であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYの2つ以上の莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項12記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYの3つ以上の莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項13記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYのそれぞれの莢膜多糖を含むことを特徴とする請求項12記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、細菌毒素またはトキソイド、または細菌外膜タンパク質を含むことを特徴とする請求項12から15いずれか1項記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素、ジフテリアトキソイド、CRM197、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、大腸菌LT、大腸菌ST、外毒素A、外膜複合体c(OMPC)、ポーリン、トランスフェリン結合タンパク質、肺剥離術、肺炎球菌表面プロテインA(PspA)、肺炎球菌アドヘシンタンパク質(PsaA)、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ウシ血清アルブミン(BSA)、または精製ツベルクリンタンパク質(PPD)を含むことを特徴とする請求項12から15いずれか1項記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素、ジフテリアトキソイド、CRM197、破傷風トキソイド、外毒素A、または外膜複合体c(OMPC)を含むことを特徴とする請求項12から15いずれか1項記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素、ジフテリアトキソイド、またはCRM197を含むことを特徴とする請求項12から15いずれか1項記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素、またはジフテリアトキソイドを含むことを特徴とする請求項12から15いずれか1項記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、液体1ミリリットル当たり約0.5から約15μgの髄膜炎菌血清群A、C、W-135またはYの多糖を含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記髄膜炎菌ワクチンが、液体1ミリリットル当たり約0.5から約15μgの髄膜炎菌血清群W-135またはYの多糖を含むことを特徴とする請求項21記載の組成物。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素またはトキソイドであることを特徴とする請求項21記載の組成物。
- さらにアジュバントを含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記アジュバントが、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムまたはそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項24記載の組成物。
- リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項24記載の組成物。
- 前記莢膜多糖が、AおよびW-135;YおよびW-135;CおよびY;CおよびW-135;A、CおよびY;A、CおよびW-135;(7)C、YおよびW-135;A、YおよびW-135;ならびにA、C、YおよびW-135から成る群より選択されることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記ワクチン組成物が、アジュバントを含まないことを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 請求項1記載の複合体を含むワクチン組成物であって、ヒト患者に投与されることにより髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫化し、ヒト患者が、投与前血清GMTまたはIgGタイターと比較してワクチン接種の28日以内に血清GMTまたはIgGタイターが4倍以上増加することを特徴とする組成物。
- 請求項1記載の複合体を含むワクチン組成物であって、ヒト患者に投与されることにより髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫化し、ヒト患者が、投与前血清SBA-BRタイターと比較してワクチン接種の20−40日以内に1:32またはそれより高い血清SBA-BRタイターを有することを特徴とする組成物。
- 請求項1記載の複合体を含むワクチン組成物であって、ヒト患者に投与されることにより髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫化し、ヒト患者が、投与前血清SBA-BRタイターと比較してワクチン接種の20−40日以内に1:64またはそれより高い血清SBA-BRタイターを有することを特徴とする組成物。
- 請求項1記載の複合体を含むワクチン組成物であって、ヒト患者に投与されることにより髄膜炎菌に対してヒト患者を免疫化し、ヒト患者が、投与前血清SBA-BRタイターと比較してワクチン接種の20−40日以内に1:128またはそれより高い血清SBA-BRタイターを有することを特徴とする組成物。
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