JP2011046705A - 抗ラクトンシグナル分子抗体または抗ラクトン由来シグナル分子抗体による感染性細菌症の治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】対象からの試料中の細菌ラクトンシグナル分子またはラクトン由来シグナル分子の単離、および該細菌ラクトンシグナル分子を、シグナル分子と特異的に結合する特異的結合分子を同定する目的で特異的結合分子の集団を抗細菌特異的結合分子に関してスクリーニングするために用いること、およびそのようにして同定された該特異的結合分子をそれを必要とする患者に投与する、細菌感染症の治療方法。
【選択図】図3
Description
本発明は、患者における細菌感染症の抑制および治療のための方法に関する。本発明の方法は、すべてではないにしても大半のグラム陰性菌感染症およびグラム陽性菌感染症に適用可能である。本発明は、好ましい態様において、細菌細胞間コミュニケーションのプロセスに関与するシグナル伝達分子に対する親和性および特異性を有する免疫グロブリン分子または免疫グロブリン様受容体分子に基づく治療法の適用を提供する。このような分子と結合させることにより、こららの受容体を、細菌の存在を診断するため、または患者の病状を評価するため、さらには日和見病原体および他の病原体におけるビルレント状態の誘導に関与する分子の濃度を制御するために用いることができる。
今日、病院で治療を受ける患者の死亡および疾病の主な原因の一つは、院内感染に起因するものである。このような感染症に対する易罹病性は、患者の受診の理由となった原疾患の結果であることもあれば、免疫抑制療法の結果であることも、または重大な皮膚損傷(例えば、熱傷)を引き起こす障害の結果であることもある。症例の最も高い割合で原因となっている細菌は緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)である。これはヒトの日和見病原体の典型である。この細菌は免疫低下状態にない組織を感染させることはほとんどないが、組織が何らかの様式で免疫低下状態になれば、感染させない組織はほどんどない。これは比較的少数の種からなるものの、ヒトの健康に対して深刻な脅威を与えるため、本明細書ではこれ以後、感染性細菌の代表例として用いるが、これは本発明の範囲(scope or extent)をいかなる形でも限定するものではない。
とができる。
オートインデューサー-2(AI-2)
本明細書に記載した実施例は、ビブリオ・フィシェリ(Vibrio fischeri)および緑膿菌に関する。これらは一例として示したものに過ぎず、本発明の範囲はこれらの例には限定されず、毒性または病原性にかかわる遺伝子の発現を直接的または間接的に調節するすべての細菌細胞間シグナル伝達分子を含むほか、他のシグナル分子によって誘導される細菌細胞に対する表現型変化、例えば生物発光(ただし、これには限定されない)なども含む。
抗HSL scabが病原性緑膿菌に対する防御を動物に対して与える能力を評価するために、線虫C.エレガンスを用いる「緩徐死滅」アッセイを行った。このアッセイは線虫の消化管に緑膿菌感染症が定着した後に線虫が死滅することに基づく。
緑膿菌はいくつかの細胞外産物を産生し、これはコロニー形成後に広範な組織損傷の原因となる。これらの1つであるエラスターゼは、緑膿菌の急性感染時の毒性が最大限となるために必須である。エラスターゼの産生はlasI/Rクオラムセンシングカスケードの制御下に置かれている。このため、エラスターゼ産生の検出を、細菌集団の毒性の能力の指標として用いることができる。
抗原に対する親和性がより高い抗HSL抗体を単離するため、および特定のHSLバリアントに対する特異性を導くために、クローンG3B12に対して親和性成熟処理を行った。ファージミドDNAをG3B12細菌クローンから単離し、可変軽鎖遺伝子を、45塩基対の柔軟なリンカー領域の最後の30塩基を含む5'オリゴヌクレオチドプライマーLINKER-REV
およびファージマイナーコートタンパク質遺伝子gIIIに対して特異的な3'プライマーgIII-FOR
を用いるPCRによって増幅した。正しいサイズ(380bp前後)の産物を1%アガロースゲルで電気泳動し、切り出した上で精製した。同じようにして、元のクローンを単離したヒトの全ナイーブライブラリーを含むファージミドDNAを調製した。可変重鎖遺伝子の全レパートリーは、pelBリーダー配列に対して特異的な5'プライマーAH1-REV
およびリンカー領域の最初の30塩基をコードする3'プライマーLINKER-FOR
を用いて増幅した。正しいサイズ(400bp前後)の産物を上記の通りに精製した。続いて、VH遺伝子のレパートリーとモノクローナルVL遺伝子を、両方の一次PCR産物に共通するリンカー領域の中央部の相補的な15塩基を用いる連結(linking)PCRによって組み合わせた。この新たなライブラリーを、プライマーAH1-REVおよびgIII-FORを連結PCR反応の4サイクル後に加え、さらに25サイクルを行うことによって増幅した。増幅されたDNAを制限酵素NcoIおよびNotIで消化処理し、同じように消化処理して精製したファージミドベクター中で連結させた。連結および再精製を行ったDNAを最後に電気穿孔法によって大腸菌TG1株細胞に形質転換導入し、従来のようにしてプレーティングした。
従来の2種類のペプチド、YST-1(YSTGGAGSGG)およびYST-2 YSTASGGASSを、末位から2番目のC末端リシン側鎖にビオチン化∧(∧はビオチン化の部位を表す)を有する第3のペプチドYST-3(YSTAGGSGAK∧S)とともに合成した。第4のチオラクトンペプチプYSTC*DFIM*(Agr-D1)も合成したが、ここで*はチオラクトン環によって結合した残基を表す(図1c参照)。従来の化学結合法により、YST-1の一部はBSAと、YST-2はウシチログロブリン(TO)と、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)を用いてC末端で結合させた。
AI-2標的に対する抗体を作製するためには、遊離AI-2分子および結合型のものの両方が必要である。AT-2を純粋な形態で単離することは不可能である(と考えられる)。自然下で、AI-2はpro-AI-2(図1(b))とホウ酸との(自発的な)反応によって形成される。インビトロではpro-AI-2もホウ酸と反応して活性AI-2を生成するが、これは結合および抗体選択のためには適していない。pro-AI-2の誘導体は合成可能であり、この際、メチル基はアシル鎖などのリンカーによってカルボン酸などの末端反応基に置換される。担体との化学結合または架橋に適した末端反応基を含み、コアにpro-AI-2部分が担体表面に遮られずに提示されると考えられるあらゆる構造を、リンカーとして用いることができる。「発明の概要」の項に述べたように、反応性pro-AI-2を2つの異なる担体と結合させることが好ましい。
表2は、競合阻害ELISAによって評価した、dDHL-BSAとの競合下での、遊離抗原(dDHL-COOH)および2種類のAHL類似体(tDHLおよびOHHL)に対する抗AHL scAbの感度(IC50)をまとめたものを示している。
Claims (35)
- 細菌によって分泌されるラクトンシグナル分子またはラクトン由来シグナル分子に対する抗体。
- ラクトンシグナル分子がホモセリン分子またはペプチドチオラクトン分子である、請求項1記載の抗体。
- 一般式Iのホモセリンラクトン分子が、N-ブタノイル-L-ホモセリンラクトン(BHL)(式中n=0)、N-ドデカノイル-L-ホモセリンラクトン(dDHL)(式中n=8)およびn-テトラデカノイル-L-ホモセリンラクトン(tDHL)(式中n=10)である、請求項3記載の抗体。
- 一般式IIのホモセリンラクトン分子が、N-(-3-オキソヘキサノイル)-L-ホモセリンラクトン(OHHL)(式中n=2)およびN-(-3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトン(OdDHL)(式中n=8)である、請求項3記載の抗体。
- 一般式IIIのホモセリンラクトン分子が、N-(-3-ヒドロキシブタノイル)-L-ホモセリンラクトン(HBHL)(式中n=0)である、請求項3記載の抗体。
- ラクトン由来シグナル分子がフラノシルホウ酸ジエステルである、請求項1記載の抗体。
- ポリクローナル抗体である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
- 一本鎖抗体(scAb)である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体断片である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体断片が一本鎖可変領域断片(scFv)である、請求項15記載の抗体。
- 抗体断片が単一ドメインの断片である、請求項15記載の抗体。
- 請求項1〜17のいずれか一項に定義された抗体を含む薬学的組成物。
- 対象の細菌感染症の治療のための方法であって、請求項1〜17のいずれか一項に定義された抗体の投与を含む方法。
- 単位投薬式剤形して提供される、請求項1〜17のいずれか一項に定義された抗体を含む部分を有するキット。
- 医療に用いるための、請求項1〜17のいずれか一項に定義された抗体。
- 細菌感染症の治療のための医薬品の調製に用いるための、請求項1〜17のいずれか一項に定義された抗体の使用。
- 特異的結合分子の集団を抗細菌特異的結合分子に関してスクリーニングする方法であって、細菌ラクトンシグナル分子またはラクトン由来シグナル分子を担体分子と結合させること、およびそのようにして形成された結合体を、結合体と特異的に結合する特異的結合分子を特異的結合分子の集団から同定するために用いることを含む方法。
- 特異的結合分子が抗体またはその断片である、請求項23記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項24記載の方法。
- 抗体がポリクローナル抗体である、請求項24記載の方法。
- 担体分子がタンパク質である、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
- 細菌ラクトンシグナル分子がホモセリン分子またはペプチドチオラクトン分子である、請求項23〜27のいずれか一項記載の方法。
- ラクトン由来シグナル分子が、AI-2、またはPro-AI-2もしくはそのC1〜C10飽和もしくは不飽和カルボン酸誘導体などのフラノシルホウ酸ジエステルである、請求項23〜27のいずれか一項記載の方法。
- 特異的結合分子の集団がファージディスプレイライブラリーである、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
- 医療に用いるための、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法によって同定された特異的結合分子。
- 細菌感染症の治療のための医薬品の調製における、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法によって同定された特異的結合分子の使用。
- 細菌ラクトンシグナル分子またはラクトン由来シグナル分子の使用であって、該細菌ラクトンシグナル分子と特異的に結合する特異的結合分子を同定する目的で特異的結合分子の集団をスクリーニングするための使用。
- 対象の細菌感染症の治療方法であって、該対象からの試料中の細菌ラクトンシグナル分子またはラクトン由来シグナル分子の単離、および該細菌ラクトンシグナル分子を、シグナル分子と特異的に結合する特異的結合分子を同定する目的で特異的結合分子の集団を抗細菌特異的結合分子に関してスクリーニングするために用いること、およびそのようにして同定された該特異的結合分子をそれを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 試料が、血液、唾液、組織、脳脊髄液、涙液、精液、尿、便、膿汁、皮膚または粘膜分泌物のものである、請求項34記載の方法。
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