JP2011042659A - Mntfペプチドおよび組成物ならびに使用の方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】「WMLSAFS」か「FSRYARドメイン」かのどちらかを含み、神経障害性機能もしくは神経向性機能のために十分である運動神経栄養因子1の新規ペプチドアナログであって、運動神経栄養因子の作用に対して一般的な有意性を有し、MNTF1分子の二つの短い部分的に重複する配列にマッピングされている新規タンパク質ドメイン。
【選択図】なし
Description
本出願は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる2003年1月21日に出願された米国仮出願番号60/441,772の利益を主張する。
神経栄養因子(NTF)は、神経の選択された集団の生存、増殖、維持および機能的な能力を促進するために機能する、タンパク質の特定の群である。最近の研究は、ニューロン死が、増殖および発達の特定の期間の間、脊椎動物の神経系において生じることを証明している。しかし、関連する標的組織由来の可溶性神経栄養因子の添加は、このニューロン死の現象を減ずるために役に立つ。以下の引用は、神経栄養因子について開示し、それらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる:Chau,R.M.W.ら、Neurotrophic Factor、6 Chin.J.Neuroanatomy 129(1990);Kuno,M.、Target Dependence of Motoneuronal Survival:The Current Status、9 Neurosci.Res.155(1990);Band,Y.A.、Trophic Factors and Neuronal Survival、2 Neuron 1525(1989);Oppenheim,R.W.、The Neurotrophic Theory and Naturally Occurring Motoneuron Death、12 TINS 252(1989):Bard,Y.A.、What,If Anything,is a Neurotrophic Factor?、11 TINS 343(1988);ならびにThoenen,H.、およびEdgar,D.、Neurotrophic Factors、229 Science 238(1985)。
本発明は、神経細胞の生存能力および増殖を調節するために有用なMNTF分子の部分を含む新規のペプチドおよび組成物に関し、それにより容易に合成され得る神経栄養ペプチドを提供する。
本明細書中で使用される技術的および科学的な用語は、特に定義されなければ、本発明の属する分野の当業者により一般的に理解される意味を示すものとする。当業者に公知の種々の方法について本明細書中で参照される。参照されるこのような公知の方法について述べる刊行物および他の資料は、完全に記載されるとおり、出典明示により本明細書に取り込まれる。組換えDNA技術の一般的な原理について述べている一般的な参考文献としては、Sambrook,J.ら、Molecular Cloning:A Laboratory Mannual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Planview、N.Y.(1989);McPherson,M.J.、編、Directed Mutagenesis:A Practical Approach、IRL Press、Oxford(1991);Jones,J.、Amino Acid and Peptide Synthesis、Oxford Science Publications、Oxford(1992);Austen,B.M.およびWestwood,O.M.R.、Protein Targeting and Secretion、IRL Press、Oxford(1991)が挙げられる。当業者に知られる適切な物質および/または方法のいずれもが本発明の実施において利用することができるが、好ましい物質および/または方法は本明細書中に記載される。
ラット筋肉組織由来の2つの運動神経栄養因子(MNTF1およびMNTF2)の単離および特徴付け、ならびにその後のヒト網膜芽腫cDNAライブラリー由来の組換えMNTF1−F6のクローニングは、米国特許第6,309,877号(ならびに1997年9月12日出願された同時係属中の米国特許出願第09/989,481号、同第08/928,862号、1996年11月15日に出願された同第08/751,225号および1996年9月27日に出願された米国仮特許出願60/026,792;これらの全ては、出典明示により本明細書により全て援用される)に記載されている。MNTF1−F6遺伝子配列は、本明細書中で配列番号1と呼ばれる33個のアミノ酸配列をコードする。
本明細書中で使用される場合、用語「WMLSAFSドメイン」もしくは「FSRYARドメイン」とは、神経細胞の選択的維持および軸索再生に十分であることが、本明細書中で証明されているポリペプチドドメインならびにそれらの構造および/もしくは機能を模倣可能なペプチドならびに/または分子をいう。本発明の好ましい実施形態は、アミノ酸配列:FSRYAR[配列番号2]もしくはWMLSAFS[配列番号3]を有するペプチド、およびその機能的な等価物を含む。
米国特許6,309,877号において、以下のアミノ酸配列を有するポリペプチド(当該文献中においては配列番号4と呼ばれる)が提供される:
特に好ましい実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが提供され:
他の好ましい実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが提供され:
別の好ましい実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが提供され:
別の好ましい実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが提供され:
別の好ましい実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが提供され:
別の好ましい実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが提供され:
1つまたはそれ以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されている、本明細書中に記載され、かつ同定されているようなペプチドアナログは、本発明の範囲内であることが理解されるべきである。好ましい代替において、運動神経栄養因子ペプチドアナログは、配列番号1の連続する7〜32アミノ酸残基フラグメントに、1つまたはそれ以上の保存的なアミノ酸置換を含む。
本発明のMNTFペプチド組成物が、当該分野で周知の方法によって作製され得ることが理解される。それらの方法としては、固相合成による化学合成およびHPLCによる化学反応の他の生成物からの精製、またはインビトロ翻訳系または生存細胞における本発明のMNTFペプチドを含有するペプチドもしくはポリペプチドをコードする核酸配列(例えば、DNA配列)の発現による生成が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物のMNTFペプチドは、単離され、大量に透析されて1種またはそれ以上の所望されない低分子量分子を除去し、および/または、所望されるビヒクルへのより迅速な処方のために、凍結乾燥される。さらなるアミノ酸、変異、化学的改変などは、たとえMNTFペプチド成分中で作製されるにせよ、好ましくは、MNTFドッキング配列のレセプター識別を実質的に干渉しない。
本発明に従う薬学的組成物は、好ましくは、1つまたはそれ以上の本発明のMNTF1ペプチドアナログを、薬学的に受容可能な希釈剤および/またはキャリアと一緒に含有する。適切なキャリア/希釈剤は、当該分野で周知であり、生理的食塩水または他の無菌の水性媒体を含み、必要に応じて、さらなる成分(例えば、緩衝塩、防腐剤、または砂糖、デンプン、塩、もしくはこれらの組み合わせ)を含む。
WMLSAFSドメインおよび/またはFSRYARドメインを含む短縮MNTF分子(例えば、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7)、ならびに「最小限の」WMLSAFSドメインおよび/またはFSRYARドメインを構成する他の低分子ペプチド誘導体は、MNTF1−F6 33マーによって示される神経栄養機能および神経親和性機能を保持することが、本明細書中で実証される。これらMNTFペプチドアナログは、MNTF1の高いレベルの発現によって生成される同じ生物学的シグナルを提供することによって、神経細胞株の細胞増殖を誘導する(MNTF1は、インビトロおよびインビボで運動ニューロンの生存能力および軸索再生を、選択的に高めることが示されている)。このような薬剤は、新規の分類の神経栄養性薬および神経親和性薬を含む。
a)神経系に対する急性損傷傷害、亜急性傷害または慢性傷害であって、外傷性、化学的、血管傷害および欠損(例えば、脳卒中に起因する虚血)、感染性傷害/炎症性傷害および腫瘍に誘導された傷害を共に含む、傷害、
b)神経系の老化、
c)神経系の慢性免疫疾患または神経系に影響する慢性免疫疾患(多発性硬化症を含む)、
d)神経系の慢性神経変性疾患および筋骨格障害(遺伝性運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)を含む);
e)末梢神経傷害、脊髄傷害および頭部傷害、
f)末梢ニューロパシー、糖尿病性末梢ニューロパシー、AIDSに起因する末梢ニューロパーシー、癌に対する放射線療法に起因する末梢ニューロパシー。
この実施例は、MNTFペプチドを製造する方法を示す。
(導入)
運動ニューロンの機能の研究は、運動ニューロンの機能を模倣する細胞株の開発により発展してきた。感覚性−F11神経芽細胞腫細胞、運動性−VSC4.1神経芽細胞腫細胞、およびアドレナリン作動性−N1E−115神経芽細胞腫細胞、ならびにシュワン細胞を含むいくつかの神経細胞株は、プログラムされた細胞死(PCD)もしくはアポトーシスをインビトロで検出するため、および/または増殖(growth)、増殖(proliferation)、および分化におけるニューロパシーを有する筋萎縮性側索硬化症患者もしくは糖尿病患者に由来する血清の阻害効果を検出するための神経モデルとして用いられている。特に、VSC4.1細胞株は、Stanley Appel博士によって開発された運動ニューロンと神経芽腫細胞との間のハイブリッドであり、筋萎縮性側索硬化症の病原の研究において広く用いられている(Kimura Fら,Annals of Neurology 35:164−171,1994;Smith RGら,Proc Natl Acad Sci U.S.A 91:3393−3397,1994;Alexianu MEら,J Neurochem 63:2365−2368,1994;Appelら,Clin Neurosci 3:368−374,1995−1996;およびMosier DRら,Ann Neurol 37:102−109,1995(これらの全ては出典明示により本明細書中に援用される))。従って、VSC4.1細胞は、運動ニューロパシーの病原の試験において、および全身性因子を考える場合に、細胞を損傷から保護し得る因子の試験に有用である。
増殖の実験を、Roche Diagnostics GmbH(Mannheim,Germany)からの細胞増殖アッセイキットを利用して、96ウェルプレートにて行った。VSC4.1細胞(運動ニューロン/神経芽細胞腫細胞ハイブリッド)を、MNTFを含まないか、または10−8g/ml〜10−5g/mlの用量範囲のMNTFを含むかのいずれかである2%FBSを含有したDMEM中で培養した。3つのウェルに、各処置を適用した。この細胞を21時間培養し、このアッセイキットからの5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)を、各ウェルに加えた。3時間のBrdU標識の後、細胞を洗浄し、固定して乾燥させた。次いで、細胞を固定し、DNAを変性させて、その後の抗体結合への対応を向上させた。アッセイキットからのPOD標識したマウスモノクローナル抗BrdU抗体を、2時間適用し、続いて洗浄した。比色アッセイ溶液(テトラメチルベンジジン)を加え、Wallac Vector 2プレートリーダーにて450nmで読み取ることにより、このアッセイを定量化した。同じプレート上で0〜20,000細胞/ウェルの勾配の細胞でプレートしたウェルとの比較により、処理群の細胞を定量化した。プレートごとの変動を考慮するために、データをコントロールの%として表す。
以下の表は、別の機会(10−27−02、3−28−03および8−4−03)に行われた細胞増殖アッセイの3つのセットの結果をまとめたものである。
1456 33マー
1597 10マー
1616 21マー
であった。
(大腿神経モデル)
運動軸索再生の特異性をラットの大腿神経で調べた。近位で、神経切断および縫合の部位の近くで、皮枝および筋枝の両方に寄与する軸索は、この神経全体にわたって交錯する。これらの軸索が再生する場合、それらは、遠位の神経断端において近接する運動シュワン細胞管および感覚シュワン細胞管への等しい接近を示す。このことは、軸索レベルにおける、「選択」の要素を確信させる。遠位で、再生の特異性が測定される場合、軸索を末端の皮膚枝および筋肉枝に分けられる。運動軸索は、通常、筋枝中でのみ見出され、皮枝のいずれの運動神経再生も経路探索の失敗を表す。軸索再生の特異性は、大腿枝に対するセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)およびもう一方に対するフルオロ−ゴールド(FG)の同時適用により評価される。運動軸索の再生は、3週においてはランダムであるが、筋肉に対する適正な投射の数は、その後において劇的に増加する。多くの神経は、最初に両方のトレーサーを含み、それにより皮枝および筋枝の両方に対する側枝を投射する。これらの二重標識された神経の数は時間と共に減少する。従って、運動軸索側枝は、皮枝から除かれ、二重標識された神経を犠牲にして、筋肉に対する適正な投射の数が増加する。従って、再生する運動軸索と筋肉および/または本発明者らがPreferential Motor Reinnervation(PMR)と名付けた筋肉神経との間で特異的な相互作用が生じる。
予備実験において、本発明者らは、少なくとも2週間排出するAlzet浸透圧ポンプを用いて、修復部位上にMNTF 33マーを10−4Mでポンピングすることによって、大腿神経中の運動軸索再生を改変することを試みた。ポンプの出口は、修復する神経に隣接した筋肉に縫い付けられ、その神経創傷は、継続的にこの因子をあびた。遠位の大腿の皮枝および筋枝の再神経支配を、上に記載されたようなトレーサーを用いて定量した。
MNTF 33マーおよびMNTF 6マーであるFSRYARに対するウサギポリクローナル抗体を、標準的生成プロトコルに従い、Harlan Bioproducts for Sciences、Inc(Indianapolis)によって生成した。このプロトコルは、ウサギへの接種の前に、MNTFペプチドとKLHとを結合する工程を含んだ。より多くのMNTFペプチドを、定期的な試験採血において、ELISAのためにOVAと結合させ、生成物の採取の前に、高い抗体力価を確認した。次いで、このポリクローナル抗体を、IgG精製およびアフィニティ精製によって精製した。
Claims (24)
- 6個〜32個のアミノ酸の長さの運動神経栄養因子ペプチドアナログであって、該ペプチドアナログが:
(a)配列番号2;および
(b)配列番号3
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、該ペプチドアナログが、運動ニューロンの生存能力を高める、ペプチドアナログ。 - 請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログであって、ここで、該ペプチドの前記アミノ酸配列が、配列番号1の連続する9〜32アミノ酸残基と少なくとも70%同一である、ペプチドアナログ。
- 請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログであって、ここで、該ペプチドの前記アミノ酸配列が、配列番号1の連続する8〜32アミノ酸残基と少なくとも80%同一である、ペプチドアナログ。
- 請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログであって、ここで、該ペプチドの前記アミノ酸配列が、配列番号1の連続する7〜32アミノ酸残基と少なくとも90%同一である、ペプチドアナログ。
- 配列番号1の連続する7〜32アミノ酸残基に、一つ以上の保存性のアミノ酸置換を含む、請求項4に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログ。
- 請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログであって、該ペプチドが、配列番号1の連続する6〜32アミノ酸残基のフラグメントを含む、ペプチドアナログ。
- 請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログであって、該ペプチドアナログが;
(a)配列番号2、
(b)配列番号3、
(c)配列番号4、
(d)配列番号5、
(e)配列番号6、および
(f)配列番号7
からなる群より選択される、ペプチドアナログ。 - 結合体であって、該結合体が:
(a)配列番号2および配列番号3からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、6個〜32個のアミノ酸の長さの運動神経栄養因子ペプチド;ならびに
(b)該運動神経栄養因子ペプチドに連結された固体粒子、キャリアタンパク質もしくは標識
を含む、結合体。 - 融合タンパク質であって、該融合タンパク質が:
(a)配列番号2および配列番号3からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、6個〜32個のアミノ酸の長さの運動神経栄養因子ペプチド;ならびに
(b)該運動神経栄養因子ペプチドに融合された異種タンパク質
を含む、融合タンパク質。 - 請求項1に記載のペプチドアナログと、キャリアとを含有する、組成物。
- 運動ニューロンの生存能力および軸索の再生成を選択的に促進するための組成物であって、該組成物が、有効量の請求項1に記載のペプチドアナログと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
- 標的の筋の再神経支配における使用のための組成物であって、該組成物が、有効量の請求項1に記載のペプチドアナログと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
- 末梢神経傷害の処置における使用のための組成物であって、該組成物が、有効量の請求項1に記載のペプチドアナログと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
- 神経変性疾患の処置における使用のための組成物であって、該組成物が、有効量の請求項1に記載のペプチドアナログと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
- 創傷治癒における使用のための組成物であって、該組成物が、有効量の請求項1に記載のペプチドアナログと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
- 前記有効量が、瘢痕組織の形成を減ずるために十分な量である、請求項15に記載の組成物。
- 前記有効量が、炎症細胞の増殖および浸潤を減ずるために十分な量である、請求項15に記載の組成物。
- 運動ニューロンの生存能力および軸索再生を選択的に促進するための方法であって、該方法が、インビボもしくはインビトロで、神経細胞に有効量の請求項1に記載のペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
- 損傷を受けた運動ニューロンおよび連結されているシュワン細胞のアポトーシスを減ずる方法であって、該方法が、創傷の部位に請求項1に記載のペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
- 線維芽細胞、マクロファージおよびリンパ球からなる群より選択される非神経細胞の増殖、生存能力もしくは移動を阻害する方法であって、該方法が、創傷の部位に有効量の請求項1に記載のペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
- 脊髄創傷を処置する方法であって、該方法が、該神経創傷に対する神経移植片部位に、有効量の請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
- 罹患している運動ニューロンと結合する筋が変性する、神経筋変性疾患を処置する方法であって、該方法が、影響を受けている部位に、有効量の請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
- 変性から運動ニューロンを防御する方法であって、該方法が、末梢神経傷害の部位に、有効量の請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
- 末梢神経障害および末梢神経障害性疼痛を軽減する方法であって、該方法が、神経障害性疼痛の部位に、請求項1に記載の運動神経栄養因子ペプチドアナログを投与する工程を包含する、方法。
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