JP2011037753A - Trpv2の部分ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】TRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列のN末端領域を含む配列から選択されるペプチドであって、細胞膜でのTRPV2タンパク質発現を抑制可能なペプチド。さらに、当該ペプチドを発現させるトランスジェニック非ヒト動物。
【選択図】図3
Description
1.TRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列のN末端領域を含む配列から選択されるペプチドであって、細胞膜でのTRPV2タンパク質発現を抑制可能なペプチド。
2.N末端領域が、配列表の配列番号2、4又は6に記載のアミノ酸配列のうちN末端から1−387位の領域である前項1に記載のペプチド。
3.TRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列のN末端領域を含む配列から選択されるペプチドが、少なくとも17残基のアミノ酸を含む、前項1又は2に記載のペプチド。
4.配列表の配列番号7に示すアミノ酸配列を含む、前項1〜3のいずれか1に記載のペプチド。
5.前項1〜4のいずれか1に記載のペプチドを発現しうるTg非ヒト動物。
6.前項1〜4のいずれか1に記載のペプチドをコードする遺伝子を組み込むことによる、Tg非ヒト動物の作製方法。
本発明の病理モデル動物を製造するには、まず、ヒト型若しくはマウス型のTRPV2−NT遺伝子をクローニングする。このクローニング方法としては公知の様々な方法が可能である。例えば、配列番号1又は3に示すTRPV2のmRNAからcDNAを作製し、そのcDNAをプラスミド等のベクターのDNAに組込み、更に該DNA組替えベクターを大腸菌等の宿主に組込んで、大腸菌を増殖させる。大量に産生された大腸菌からDNA組替えベクターを取りだし、TRPV2−NT遺伝子をカラムクロマトグラフ法、あるいは電気泳動法等により分取、精製することによりクローニングすることができる。目的の塩基配列をもつ遺伝子が精製されていることの確認は、DNAシーケンシングなどにより確定することが望ましい。
マウス遺伝子ライブラリーから得られた本件TRPV2をコードするcDNA、あるいは、マウスmRNAから直接RT−PCR等の方法により得られた同cDNAをプラスミドベクター等にライゲーションにより挿入する。TRPV2−NTは、TRPV2タンパク質を構成するアミノ酸残基から、一部のアミノ酸を欠失しているものであるので、RT−PCR等の方法により得られた同cDNAを用いることができる。
クローニング用ベクターとしては、宿主内で特定遺伝子を増幅できる細菌プラスミド由来、酵母プラスミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来及びこれらの組合せに由来するベクター、例えば、コスミドやファージミドのようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素に由来するものを挙げることができる。
本発明のTRPV2−NT遺伝子は、好ましくはベクターを経由して宿主細胞により増殖させる。本件TRPV2−NT遺伝子の宿主細胞への導入は、Davisら(BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, 1986)及びSambrookら(MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed., Cold Spring Habor LABORATORY Press, Cold Spring Habor, NY., 1989)などの自体公知の実験室マニュアルに記載される形質転換や感染等により行うことができる。
そして、上記宿主細胞としては、大腸菌、ストレプトミセス、枯草菌、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス等の細菌原核細胞や、酵母、アスペルギルス等の真菌細胞等を挙げることができる。
TRPV2−NT発現Tgマウスを製造するには、例えばマウスの受精卵の細胞核に上記方法で得たTRPV2−NT遺伝子をマイクロインジェクトする。注入する遺伝子の量は1個の受精卵当り200〜1000コピーであることが好ましい。別に精管切断術を施した雄マウスと交尾させ偽妊娠状態にした仮親を用意して、この仮親の卵管内にこの受精卵を移植し、マウスを誕生させる。
本実施例では、マウスTRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列(配列番号4)のうち、1−387位のアミノ酸残基からなるTRPV2タンパク質のN末端を含むペプチド(以下、「TRPV2−NT(1−387)」という。)及びFLAG配列を融合したものを、TRPV2発現HEK293細胞に共発現させた。比較例として、マウスTRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列(配列番号4)のうち、C末端を含む領域より選択されるペプチド、具体的には、N末より633−756位のアミノ酸残基からなるペプチド(以下、「TRPV2−CT(633−756)」という。)及びFLAG配列を融合したものを、同様にTRPV2発現HEK293細胞に共発現させた。各ペプチドのN末のアミノ酸をコードするコドン及びFLAG配列のアミノ酸をコードするコドンに適切な制限酵素認識配列を組み込んだプライマーを用いてPCRを行った。TRPV2−CT(633−756)の場合はHindIIIとXbaIを付加し、TRPV2−NT(1−387)はNotIと BamHI認識配列を付加した。
本実験例では、実施例1で作製したTRPV2−NT(1−387)共発現TRPV2発現HEK293細胞及び比較例としてのTRPV2−CT(633−756)共発現のTRPV2発現HEK293細胞について、各々細胞内Ca2+動態を確認した。
細胞内Ca2+濃度指示薬fura−2を負荷した細胞を、0.5mM CaCl2・BSS(Balanced Salt Solution):146mM NaCl,4mM KCl,2mM MgCl2,0.5mM CaCl2 ,10mM グルコース,10mM HEPES/Tris(pH7.4)で2回洗浄後、BSS存在下測定開始した。
高Ca2+はBSSに最終濃度5mM CaCl2を加えることにより行った。高Ca2+刺激5分後、2APB (2-aminoethoxydiphenyl borate)溶液(0.5mM 2APB),5mM CaCl2 MES (2-Morpholinoethanesul phonic acid)−BSS:146mM NaCl,4mM KCl,2mM MgCl2,0.5mM CaCl2 10mM グルコース,10mM MES(pH6.8)で刺激し、5分後0mM CaCl2 BSSで洗いイオノマイシン10μM 5mM CaCl2 BSS刺激で最大Ca2+反応を確認した。
本実施例において、マウスTRPV2−NT(1−387)を発現するTgマウス(以下、「NT(1−387)−Tgマウス」)を構築した。
本実験例では、拡張型心筋症モデル(4C30)マウスと、実施例2で作製したNT(1−387)−Tgマウスと交配し、4C30/NT(1−387)−Tgマウス(F3マウス)を作製し、心筋縦断面像、エコーによる心機能検査及び生存率の各試験を行なった。4C30は、シアル酸転移酵素を導入したマウスのラインの一つであり、拡張型心筋症モデルとして国立感染症研究所獣医学部第四室(実験動物開発室)より分与された。ホモ導入個体は7ヶ月程度で心拡大を伴う呼吸不全で全例死亡するといわれている。交配は、7−8週令の4C30マウスと7−8週令の実施例2で作製したNT(1−387)−Tgマウスとで行ない、ヘテロ4C30/NT―Tg(F1)マウスを得、それと4C30(ホモ)との交配で得た4C30(ホモ)/NT―Tg(F2)マウス同士の交配で得た4C30(ホモ)/NT(1−387)−Tg(F3)マウスを使用した。
野生型(WT)C57BL/6Jマウス、4C30マウス、NT(1−387)−Tgマウス、4C30/NT(1−387)−Tgマウス各々180日令の心筋縦断面をマッソントリクローム染色を行い、確認した。マッソントリクローム染色は、核をヘマトキシリン染色、細胞質を酸性フクシン染色、膠原線維をアニリン青で染め分ける染色方法である。その結果、4C30マウスでは心肥大が認められたが、4C30/NT(1−387)−Tgマウスでは、WT及びNT(1−387)−Tgマウスと同様に心肥大は認められなかった。この結果より、TRPV2−NT(1−387)を発現するNT(1−387)−Tgマウスとの交配により、心肥大が改善しうることが認められた(図3参照)。
上記、各マウスの心機能をエコーを用いて測定した。その結果、4C30マウスにおける収縮能(Fractional shortning)減少が4C30/NT(1−387)−Tgマウスにおいて改善された(図4参照)。
上記、各マウス(n=22)の生存曲線を調べた。その結果、4C30マウスでは雄、雌ともに300日未満で全てが死亡したが、4C30/NT(1−387)−Tgマウスでは死亡率に改善が認められ、特に雌では400日以上の生存を認めたものもあった。
本実施例では、マウスTRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列(配列番号4)のうち、1−103位のアミノ酸残基からなるペプチド(NT1)、104−198位のアミノ酸残基からなるペプチド(NT2)、199−289位のアミノ酸残基からなるペプチド(NT3)、290−387位のアミノ酸残基からなるペプチド(NT4)を、各々FLAG配列を付加し、TRPV2発現HEK293細胞に共発現させた。発現の方法は、実施例1と同手法にて行なった。上記TRPV2発現HEK293細胞におけるTRPV2の分布を、実施例1と同手法にて免疫組織染色し、確認した。
本実施例では、実施例3に示すNT4のペプチドをさらに分類し、図7に示すペプチド1(NT4−p1)、ペプチド2(NT4−p2)、ペプチド3(NT4−p3)及びペプチド4(NT4−p4)ペプチド5(NT4−p5)それぞれに、膜透過性TATペプチド(RRRRRRRRRRR(配列番号8))を付加したものをTRPV2発現HEK293細胞とインキュベートすることにより細胞に発現させた。各発現細胞について、2APB刺激による細胞内Ca2+の濃度の上昇割合を以下の方法にて確認した。
先行出願である「TRPV2特異的アッセイ方法及びTRPV2特異的薬剤のスクリーニング方法(特開2007−259745号公報)」に基づき行った。
96穴マイクロプレートにTRPV2発現HEK293細胞を培養したものを用いた。培養したTRPV2発現HEK293細胞を、あらかじめ膜透過性TATペプチドを付加した各々ペプチドNT4−p1からp5を、それぞれ1〜6μg/ml又はペプチドなし(none)と2時間37℃でインキュベートした後、定法に従いfura−2負荷し、細胞内Ca2+濃度を測定した。0.5mM 2APB刺激後の最大Ca2+濃度変化を示した。Δratioは340nmと380nmで励起したとき510nmでの蛍光強度の比で示した。
Claims (6)
- TRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列のN末端領域を含む配列から選択されるペプチドであって、細胞膜でのTRPV2タンパク質発現を抑制可能なペプチド。
- N末端領域が、配列表の配列番号2、4又は6に記載のアミノ酸配列のうちN末端から1−387位の領域である請求項1に記載のペプチド。
- TRPV2タンパク質を構成するアミノ酸配列のN末端領域を含む配列から選択されるペプチドが、少なくとも17残基のアミノ酸を含む、請求項1又は2に記載のペプチド。
- 配列表の配列番号7示すアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか1に記載のペプチド。
- 請求項1〜4のいずれか1に記載のペプチドを発現しうるトランスジェニック非ヒト動物。
- 請求項1〜4のいずれか1に記載のペプチドをコードする遺伝子を組み込むことによる、トランスジェニック非ヒト動物の作製方法。
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JPN6014007819; 生化学, 2008, 抄録CD, p.2T6-8 * |
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