JP2011001381A - Glp−1医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】グルカゴン様ペプチド−1のペプチド類似体、その医薬的に許容される塩、哺乳動物を治療するためにそのような類似体を使用する方法、並びに、その故に有用な前記類似体を含んでなる医薬組成物。
【選択図】 なし
Description
本発明は、以下のパラグラフ(1)〜(67)、並びに特許請求項において以下に要約することができる。従って:
(1)1つの側面において、本発明は、グルカゴン様ペプチド−1、エキセンディン−4、及びこれらの類似体及び誘導体からの少なくとも1つの向インスリン分子を含んでなり、その水溶解度が、6と8の間のpHと約4〜40℃で1mg/mL未満、好ましくは0.5mg/mL未満である医薬組成物へ向けられる。
(2)好ましくは、前記の向インスリン分子は、約5〜9、より好ましくは約6〜8の等電点を有し、但し分子は、ヒトGLP−1(7−36)NH2でもヒトGLP−1(7−37)−OHでもない。
(4)非水媒体をさらに含んでなる、パラグラフ(1)〜(3)のいずれか1つに記載の組成物。
A7は、L−Hisであるか又は欠失され;
A8は、Ala、D−Ala、Aib、Gly、Ser、Gly、β−Ala、Val、Acc、N−Me−Ala、N−Me−D−Ala又はN−Me−Glyであり;
A9は、Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp又はAspであり;
A10は、Gly、Acc、β−Ala又はAibであり;
A11は、Thr又はSerであり;
A12は、Phe、Acc、Aic、Aib、3Pal、4Pal、1Nal、2Nal、Cha、Trp又は(X1)n−Pheであり;
A13は、Thr又はSerであり;
A14は、Ser又はAibであり;
A15は、Asp又はGluであり;
A16は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Abu、Ala、1Nal、2Nal又はChaであり;
A17は、Ser又はThrであり;
A18は、Ser又はThrであり;
A19は、Tyr、Cha、Phe、3Pal、4Pal、Acc、1Nal、2Nal又は(X1)n−Pheであり;
A20は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Val、Phe、1Nal、2Nal又は(X1)n−Pheであり;
A21は、Glu又はAspであり;
A22は、Gly、Acc、β−Ala又はAibであり;
A23は、Gln又はAsnであり;
A24は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A25は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A26は、Lys、Arg、hArg、Orn、Dab、又はDapであり;
A27は、Glu又はAspであり;
A28は、Phe、3Pal、4Pal、1Nal、2Nal、Aic、Acc、Aib、Cha、Trp又は(X1)n−Pheであり;
A29は、Ile、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tle、Val、Abu、Ala、Phe、1Nal、2Nal又は(X1)n−Pheであり;
A30は、Ala、Aib又はAccであり;
A31は、Trp、2Nal、3Pal、4Pal、Phe、Acc、Aib、Cha又は(X1)n−Pheであり;
A32は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、1Nal、2Nal、Phe、(X1)n−Phe又はAlaであり;
A33は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Cha、Ala、1Nal、2Nal、Phe、Abu、Lys又は(X1)n−Pheであり;
A34は、Lys、Arg、hArg、Orn、Dab又はDapであり;
A35は、Gly、β−Ala、Gaba、Ava、HN−CH(CH2)m−C(O)、Aib、Acc、D−アミノ酸であるか又は欠失され;
A36は、L若しくはD−Arg、D若しくはL−Lys、D若しくはL−hArg、D若しくはL−Orn、L若しくはD−Dab、L若しくはD−Dapであるか又は欠失され;そして
A37は、Gly、β−Ala、Gaba、Ava、Aib、Acc、Ado、Aun、Aec、D−アミノ酸であるか又は欠失され;
X1は、それぞれの出現につき、それぞれの出現につき独立して、(C1〜C6)アルキル、OH、又はハロゲンであり;
nは1、2、3、4又は5であり;
R1は、OH、NH2、(C1〜C30)アルコキシ、又はNH−X2−CH2−Z0である{ここでX2は、(C1〜C12)炭化水素部分であり、Z0は、H、OH、CO2H又はCONH2である}]による化合物である、パラグラフ(32)の組成物。
(45)亜鉛とGLP−1又はエキセンディン−4の類似体を含んでなる澄明溶液又はゲルの医薬組成物。
用語「(C1〜C12)炭化水素部分」、「(C1〜C30)炭化水素部分」、等には、指定数の炭素を有する分岐鎖及び直鎖のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基が含まれるが、但し、アルケニル及びアルキニルの場合は、最小で2つの炭素がある。
ペプチドの合成
本発明を実施するのに有用なペプチドは、標準の固相ペプチド合成によって製造することができて、製造した。例えば、Stewart, J. M., et al.,「固相合成(Solid Phase Synthesis)」(ピアス・ケミカル社、第2版、1984年)を参照のこと。上記一般式の置換基R2及びR3は、当該技術分野で知られている標準法によってN末端アミノ酸の遊離アミンへ付加することができる。例えば、アルキル基(例、(C1〜C30)アルキル)は、還元アルキル化を使用して付加することができる。ヒドロキシアルキル基、例えば(C1〜C30)ヒドロキシアルキルも還元アルキル化を使用して付加してよく、ここでは遊離ヒドロキシ基をt−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えばCOE1は、塩化メチレン中3モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドと完了樹脂を1時間混合することにより、遊離酸、例えばE1COOHをN末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加することができる。遊離酸が遊離ヒドロキシ基を含有する(例、p−ヒドロキシフェニルプロピオン酸)ならば、カップリングは、さらに3モル当量のHOBTを用いて実施すべきである。
(Aib8,35,Arg26,34,Phe31)hGLP−1(7−36)NH2
表題ペプチドは、加速Boc化学固相ペプチド合成を行うために改良したアプライド・バイオシステムズ(カリフォルニア州フォスターシティ)モデル430Aペプチド合成機で合成した。Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992) を参照のこと。0.91ミリモル/gの置換体がある4−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Peninsula,カリフォルニア州ベルモント)を使用した。Bocアミノ酸(Bachem,カリフォルニア州トーランス;Nova Biochem.,カリフォルニア州ラホヤ)を以下の側鎖保護とともに使用した:
A.GLP−1受容体アフィニティーの定量
本発明を実施するのに有用な化合物は、以下の手順を使用して、GLP−1受容体へ結合するその能力を試験することができる。
GLP−1受容体を発現するRIN 5Fラットインスリノーマ細胞(ATCC番号 CRL−2058,アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア州マナッサス)を、10%胎仔ウシ血清を含有するダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)中で培養して、5% CO2/95%空気の加湿雰囲気において約37℃で維持した。
20mlの氷冷50mM Tris−HCl中のRIN細胞のBrinkman Polytron(ニューヨーク州ウェストベリ)(設定6,15秒)でのホモジェナイゼーションにより放射リガンド結合試験用に膜を調製した。ホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)により2回洗浄し、2.5mM MgCl2,0.1mg/ml バシトラシン(シグマケミカル、ミズーリ州セントルイス)、及び0.1% BSAを含有する50mM Tris−HClに最終ペレットを再懸濁させた。アッセイのために、アリコート(0.4ml)を、0.05mlの非標識競合試験ペプチドを含めるか含めずに、0.05nM(125I)GLP−1(7−36)(〜2200Ci/ミリモル、New England Nuclear,マサチューセッツ州ボストン)とともにインキュベートした。100分間のインキュベーション(25℃)の後で、0.5%ポリエチレンイミンに予浸しておいたGF/Cフィルター(Brandel,メリーランド州ゲイサースブルグ)に通す迅速濾過によって、結合した(125I)GLP−1(7−36)を遊離のものから分離した。次いで、このフィルターを5mlアリコートの氷冷50mM Tris HClで3回洗浄し、フィルターに捕捉された結合放射活性をγ−スペクトリメトリー(Wallac LKB,メリーランド州ゲイサースブルグ)により計数した。特異結合は、[結合した全(125I)GLP−1(7−36)]−[1000nM GLP−1(7−36)(Bachem,カリフォルニア州トーレンス)の存在下に結合した(125I)GLP−1(7−36)]として定義した。
有利にも、本発明に使用の化合物は、ほぼ中性又は生理学的なpH値を有する水溶液において相対的に不溶性であり、酸性又は塩基性のpH値を有する水溶液において相対的に可溶性である。好ましくは、本発明に使用の化合物は、ほぼ6とほぼ8の間のpHで、そしてほぼ4℃とほぼ40℃の間の温度付近で、1mg/mL未満、より好ましくは0.5mg/mL未満の水溶解度を有する。
本発明を実施するのに有利に使用し得る化合物は、異なるpH及び温度でのPBS中のその溶解度を定量するために、以下の手順を使用して試験することができて、試験した。
本発明を実施するのに有利に使用し得る化合物は、異なるpH値及び温度での生理食塩水中のその溶解度を定量するために、以下の手順を使用して試験することができて、試験した。
本発明を実施するのに有利に使用し得る化合物は、pH=7を有する生理食塩水中の室温でのその溶解度を定量するために、以下の手順を使用して試験することができて、試験した。
本発明を実施するのに有利に使用し得る化合物は、様々なpH値を有する生理食塩水中の室温でのその溶解度を定量するために、以下の手順を使用して試験することができて、試験した。
本発明を実施するのに有利に使用し得る化合物は、異なる亜鉛濃度でのpH7の水中のその溶解度を定量するために、以下の手順を使用して試験することができて、試験した。
pH2.7を有するHCl溶液中100mg/mlのZnCl2水溶液の希釈により、0.5mg/ml ZnCl2溶液を調製した。この溶液の250μlに実施例1の化合物の1mgを溶かして、4mg/mlの化合物と0.5mg/mlのZnCl2をpH4で有する澄明な溶液を得た。
。
in vivo 薬物動態(「PD」)試験に使用の試験化合物のpH7.0での粒子懸濁液又はゲルは、以下の手順を使用して作製することができる。
施例1の化合物 4mg/ml)のほぼ250μLを、ほぼ25μLの0.2N NaO
Hを使用して、pH7.0へ中和する。
InvitrogenのNovex IEF pH3−10ゲルを使用して、GLP−1ペプチドのpIを測定した。試験するペプチジル化合物を水に溶かして、0.5mg/mlの濃度とした。それぞれのそのような化合物につき、生じる溶液の5μlを5μlのNovex(登録商標)Sample Buffer 2X(20mM アルギニン遊離塩基、20mM リジン遊離塩基、及び15%グリセロールを含む)と混合して、生じる10μlの試料溶液を、タンパク質の標準試料と並べて、ゲル上へロードした。
本発明の組成物は、in vivo での亢進効果を促進するその能力を定量するために、以下のアッセイを使用して試験することができて、試験した。
実験に先立つ日、ほぼ300〜350gの重量である成体の雄性スプリーグ・ドーリーラット(Taconic,ニューヨーク州ジェーマンタウン)に、クロロヒドレート麻酔下に右心房頚動脈カニューレを移植した。次いで、このラットを18時間絶食させた後で、適切な試験組成物又は担体対照を0時間点で注射した。実験全体を通して、ラットは絶食させ続けた。
驚くべきことに、実施例1の化合物の澄明溶液と懸濁液若しくはゲル型の両方で、グルコース注射により誘導される持続的なインスリン亢進活性が実験の全24時間にわたり観察された。
本アッセイは、上記の製法Dに従って調製した(Aib8,35)hGLP−1(7−36)NH2の溶液、又は担体対照を時間0でラットに皮下(sc)注射すること以外は、G.1.と同様に実施した。G.1.と同じように、注射量はごく少量(4〜6μL)であり、被検者へ投与するGLP−1化合物の用量は75μg/kgであった。
グルコース注射により誘導される持続的なインスリン亢進活性が実験の全24時間にわたり観察された。
全般手順は、G.1.に提供するものと同じであった。この事例では、製法Dに従って調製した実施例1の化合物、又は担体対照を時間0で皮下(sc)注射した。グルコースチャレンジの時間点は、注射後1、6、12、24、48、及び72時間であった。ivカニューレからのグルコース注射と後続の血液サンプリングは、実験G.1.と同じように実施した。絶食期間の延長のために、担体とグルコースのみの対照を各時点で含めた。
グルコースにより誘導される持続的なインスリン亢進活性が、試験組成物の皮下投与後少なくとも48時間の間、観察された。さらに、実験G.1.と同じように、グルコースへ応答した初期の高レベルのインスリン亢進は観察されなかった。
本発明の組成物は、活性化合物の in vivo での延長放出を促進するその能力を定量するために、以下に記載のアッセイ:H.1.〜H.4.を使用して試験することができて、試験した。本発明を実施するのに使用し得る化合物の代表例として、実施例1の化合物:(Aib8,35,Arg26,34,Phe31)hGLP−1(7−36)NH2を以下の表3に記載する様々な例示製剤へ製剤化して、アッセイ:H.1.〜H.4.へ処した。
HClを使用してpH2.7へすでに調整した注射用滅菌水(Braun,ルビ、スペイン)に塩化亜鉛(メルク、Mollet del Valles,バルセロナ、スペイン)を溶かすことによって、100mg/ml ZnCl2のストック溶液を作製した。このストック溶液の希釈によって、様々な濃度(例えば、0.1mg/ml、0.5mg/ml、2mg/ml、等)で亜鉛を含有する溶液を入手した。より低い濃度(例えば、10μg/ml、20μg/ml、30μg/ml)で亜鉛を含有する溶液は、1mg/ml ZnCl2を含んでなるストック溶液の希釈によって、類似したやり方で調製した。
本発明による組成物を使用して被検者へ投与した生物活性化合物のバイオアベイラビリティに対する亜鉛の効果を以下のように定量することができて、定量した。
本発明による組成物を使用して被検者へ投与した生物活性化合物のバイオアベイラビリティに対する注射量の効果を以下のように定量することができて、定量した。
本発明による組成物を使用して被検者へ投与した生物活性化合物のバイオアベイラビリティに対する亜鉛の効果を以下のように定量することができて、定量した。
本発明による組成物を使用して被検者へ投与したときの生物活性化合物のバイオアベイラビリティに対する亜鉛及び生物活性化合物の濃度の効果を以下のように定量することができて、定量した。
I.1.薬物動態試験:半固体組成物
被検者への投与後さらに延長された期間の時間にわたり生物学的に有意な血漿濃度のペプチドを提供する、本発明の半固体水性組成物の能力について、以下のように定量することができて、定量した。
被検者への投与後さらに延長された期間の時間にわたり生物学的に有意な血漿濃度のペプチドを提供する、亜鉛も希釈剤も他の賦形剤も含まない、本発明の固体組成物の能力についても、以下のように定量することができて、定量した。
実施例1の化合物の15mgを含有するようにマイクロ錠剤を製剤化すること以外は、上記に記載したのと実質的に同じ手順を試験1.3に適用した。ラットの週齢はほぼ11〜13週に及び、体重はほぼ300〜480gに及んだ。実施例1の化合物の注射後の血漿レベルを図7に図示する。
Claims (75)
- グルカゴン様ペプチド−1、エキセンディン−4、及びこれらの類似体及び誘導体からの少なくとも1つの分子を含んでなり、その水溶解度が、6と8の間のpHと約4〜40℃で1mg/mL未満、好ましくは0.5mg/mL未満である、医薬組成物。
- 分子が約5〜9、好ましくは約6〜8の等電点を有し、但し分子は、ヒトGLP−1(7−36)NH2でもヒトGLP−1(7−37)−OHでもない、請求項1に記載の組成物。
- 水をさらに含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- 非水媒体をさらに含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が7未満、好ましくは5未満のpHの水溶液に存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が4.5以下のpHの澄明溶液に存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が7より高い、好ましくは8より高いpHの水溶液に存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が10以上のpHの澄明溶液に存在する、請求項7に記載の組成物。
- 分子の粒子が水性懸濁液又はゲルに存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子の粒子が約4〜10のpHの水性懸濁液又はゲルに存在する、請求項9に記載の組成物。
- 分子の粒子が非水媒体に存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が約0.001〜500mg/mL、好ましくは約0.1〜10mg/mLの濃度で存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 保存剤をさらに含んでなる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記保存剤が、m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、及びメチルパラベンからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記保存剤が0.01mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項14に記載の組成物。
- 等張剤をさらに含んでなる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記等張剤が0.01mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項16に記載の組成物。
- 二価イオンをさらに含んでなる、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記二価イオンが亜鉛であり、前記亜鉛は、0.0005mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項18に記載の組成物。
- 安定化剤をさらに含んでなる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記安定化剤が、イミダゾール、アルギニン、及びヒスチジンからなる群より選択される、請求項20に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含んでなる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- キレート剤をさらに含んでなる、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 緩衝剤をさらに含んでなる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、Tris、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、グリシン、アスパラギン酸、及びBis−Trisからなる群より選択される、請求項24に記載の組成物。
- 塩基性ポリペプチドをさらに含んでなる、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記塩基性ポリペプチドが、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、プロタミン、プトレシン、スペルミン、スペルミジン、及びヒストンからなる群より選択される、請求項26に記載の組成物。
- アルコール又は単糖若しくは二糖をさらに含んでなる、請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アルコール又は単糖若しくは二糖が、メタノール、エタノール、プロパノール、グリセロール、トレハロース、マンニトール、グルコース、エリスロース、リボース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、スクロース、及びラクトースからなる群より選択される、請求項28に記載の組成物。
- 硫酸アンモニウムをさらに含んでなる、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が、L若しくはD−Arg及びL若しくはD−hArgからなる群より選択される少なくとも2つの残基を有するGLP−1類似体及び誘導体からなる群より選択される、請求項1〜30のいずれか1項の組成物。
- 分子が、残基26及び34の少なくとも1つがL若しくはD−Arg又はL若しくはD−hArgであるGLP−1類似体及び誘導体からなる群より選択される、請求項31の組成物。
- 前記GLP−1類似体が式(I):
A7は、L−Hisであるか又は欠失され;
A8は、Ala、D−Ala、Aib、Gly、Ser、Gly、β−Ala、Val、Acc、N−Me−Ala、N−Me−D−Ala又はN−Me−Glyであり;
A9は、Glu、N−Me−Glu、N−Me−Asp又はAspであり;
A10は、Gly、Acc、β−Ala又はAibであり;
A11は、Thr又はSerであり;
A12は、Phe、Acc、Aic、Aib、3Pal、4Pal、1Nal、2Nal、Cha、Trp又は(X1)n−Pheであり;
A13は、Thr又はSerであり;
A14は、Ser又はAibであり;
A15は、Asp又はGluであり;
A16は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Abu、Ala、1Nal、2Nal又はChaであり;
A17は、Ser又はThrであり;
A18は、Ser又はThrであり;
A19は、Tyr、Cha、Phe、3Pal、4Pal、Acc、1Nal、2Nal又は(X1)n−Pheであり;
A20は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Val、Phe、1Nal、2Nal又は(X1)n−Pheであり;
A21は、Glu又はAspであり;
A22は、Gly、Acc、β−Ala又はAibであり;
A23は、Gln又はAsnであり;
A24は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A25は、Ala、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A26は、Lys、Arg、hArg、Orn、Dab、又はDapであり;
A27は、Glu又はAspであり;
A28は、Phe、3Pal、4Pal、1Nal、2Nal、Aic、Acc、Aib、Cha、Trp又は(X1)n−Pheであり;
A29は、Ile、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tle、Val、Abu、Ala、Phe、1Nal、2Nal又は(X1)n−Pheであり;
A30は、Ala、Aib又はAccであり;
A31は、Trp、2Nal、3Pal、4Pal、Phe、Acc、Aib、Cha又は(X1)n−Pheであり;
A32は、Leu、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、1Nal、2Nal、Phe、(X1)n−Phe又はAlaであり;
A33は、Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Cha、Ala、1Nal、2Nal、Phe、Abu、Lys又は(X1)n−Pheであり;
A34は、Lys、Arg、hArg、Orn、Dab又はDapであり;
A35は、Gly、β−Ala、Gaba、Ava、HN−CH(CH2)m−C(O)、Aib、Acc、D−アミノ酸であるか又は欠失され;
A36は、L若しくはD−Arg、D若しくはL−Lys、D若しくはL−hArg、D若しくはL−Orn、L若しくはD−Dab、L若しくはD−Dapであるか又は欠失され;そして
A37は、Gly、β−Ala、Gaba、Ava、Aib、Acc、Ado、Aun、Aec、D−アミノ酸であるか又は欠失され;
X1は、それぞれの出現につき、それぞれの出現につき独立して、(C1〜C6)アルキル、OH、又はハロゲンであり;
nは1、2、3、4又は5であり;
R1は、OH、NH2、(C1〜C30)アルコキシ、又はNH−X2−CH2−Z0である{ここでX2は、(C1〜C12)炭化水素部分であり、Z0は、H、OH、CO2H又はCONH2である}]による化合物である、請求項1〜32のいずれか1項の組成物。 - 請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- GLP−1受容体からのアゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療の必要な被検者において治療する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患がI型糖尿病又はII型糖尿病である、請求項39に記載の方法。
- 前記亜鉛が0.0005mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項41に記載の組成物。
- 前記希釈剤が医薬的に許容される水溶液を含む、請求項41又は42に記載の組成物。
- 亜鉛とGLP−1又はエキセンディン−4の類似体を含んでなる、澄明溶液又はゲルの医薬組成物。
- 被検者への皮下投与後に沈殿を生成する、請求項44に記載の医薬組成物。
- 水をさらに含んでなる、請求項44に記載の組成物。
- 非水媒体をさらに含んでなる、請求項44及び45のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が2.5と10.5の間、好ましくは3.5と8の間のpHの水溶液に存在する、請求項44〜46のいずれか1項に記載の組成物。
- 分子が約0.001〜500mg/mL、好ましくは約0.1〜10mg/mLの濃度で存在する、請求項44〜47のいずれか1項に記載の組成物。
- 保存剤をさらに含んでなる、請求項44〜48のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記保存剤が、m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、及びメチルパラベンからなる群より選択される、請求項49に記載の組成物。
- 前記保存剤が0.01mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項50に記載の組成物。
- 等張剤をさらに含んでなる、請求項44〜51のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記等張剤が0.01mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項52に記載の組成物。
- 前記亜鉛が0.0005mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項44〜53のいずれか1項に記載の組成物。
- 安定化剤をさらに含んでなる、請求項44〜54のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記安定化剤が、イミダゾール、アルギニン、及びヒスチジンからなる群より選択される、請求項55に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含んでなる、請求項44〜56のいずれか1項に記載の組成物。
- キレート剤をさらに含んでなる、請求項44〜57のいずれか1項に記載の組成物。
- 緩衝剤をさらに含んでなる、請求項44〜58のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、Tris、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、グリシン、アスパラギン酸、及びBis−Trisからなる群より選択される、請求項59に記載の組成物。
- 塩基性ポリペプチドをさらに含んでなる、請求項44〜60のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記塩基性ポリペプチドが、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、プロタミン、プトレシン、スペルミン、スペルミジン、及びヒストンからなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- アルコール又は単糖若しくは二糖をさらに含んでなる、請求項44〜61のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アルコール又は単糖若しくは二糖が、メタノール、エタノール、プロパノール、グリセロール、トレハロース、マンニトール、グルコース、エリスロース、リボース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、スクロース、及びラクトースからなる群より選択される、請求項62に記載の組成物。
- (Aib8,35,Arg26,34,Phe31)hGLP−1(7−36)NH2;又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、請求項44〜64のいずれか1項に記載の組成物。
- 式:[Aib8,35,Arg26,34,Phe31]hGLP−1(7−36)NH2による類似体、又はその医薬的に許容される塩から本質的になる医薬組成物。
- 固形ミクロ錠剤の形態である、請求項67に記載の医薬組成物。
- 水をさらに含んでなり、半固体を生成する、請求項67に記載の医薬組成物。
- ほぼ25%(重量/重量)の(Aib8,35,Arg26,34,Phe31)hGLP−1(7−36)NH2を含有する、請求項69に記載の半固体の医薬組成物。
- 前記亜鉛が0.0005mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する、請求項71に記載の組成物。
- 前記亜鉛が0.01mg/mL〜0.50mg/mLの濃度で存在する、請求項72に記載の組成物。
- 前記希釈剤が医薬的に許容される水溶液を含む、請求項71に記載の組成物。
- 前記希釈剤が滅菌水を含む、請求項74に記載の組成物。
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