JP2010539166A - 重水素化カテコールおよびベンゾ[d][1,3]ジオキソールおよびその誘導体の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年9月13日に出願された米国仮特許出願第60/993,565号の利益を主張する。米国仮特許出願第60/993,565号の全ての教示が、本明細書中に参考として援用される。
薬物性能における改善が、特定の認可された医薬品の活性薬剤の特定の部位に重水を組み込むことによって達成され得ることが報告された。例としては、パロキセチン(特許文献1および特許文献2を参照のこと)およびタダラフィル(特許文献3を参照のこと)が挙げられる。上記の薬物は全て、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール基を含む。パロキセチンおよびタダラフィル中の上記ベンゾ[d][1,3]ジオキソール基のメチレンジオキシ炭素は、重水素組み込みが、改善された薬物性能を提供すると報告された位置のうちの1つである。ベンゾ[d][1,3]ジオキソールおよびd2−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(すなわち、上記メチレンジオキシ炭素において2個の重水素を有するベンゾ[d][1,3]ジオキソール)の構造は、以下に示される:
いまや、重水素化ジハロメタンと、重水素化フェノール基を含むカテコールとを反応させることは、得られるd2−ベンゾ[d][1,3]ジオキソールの同位体収率を99.0%超へと高めることが見いだされた(実施例1〜7を参照のこと)。この発見に基づくと、安価な試薬を使用して、d2−ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを高い同位体収率および化学的収率において調製するための新規な2工程の方法が、本明細書で開示される。
D+の供給源は、構造式(I)によって示される上記カテコールを、構造式(II)によって表される上記重水素化カテコールに変換する場合に利用される。この反応は、本明細書中以降、「重水素/プロトン交換反応」といわれる。
nは1である。
上記変数の残りは、上記で定義されるとおりである。
R4は、−HもしくはR’によって表される基であり;
各R5は、独立して、ハロ;アルキル;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;および−CNから選択され;
R’は、アルキル;もしくはハロで必要に応じて置換されたフェニル基;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;または−CNであり;
Raは、フェノール保護基であり;そして
Rbは、カルボン酸保護基である。
nは、1、2もしくは3であり;
各R1は、独立して、フルオロ;クロロ;ヨード;−ORa;アルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR’;C(O)R’;−CN;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR’;−OC(O)N(R’)2;−CR4=C(R4)2;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたアリール基であり;
各R4は、−HもしくはR’によって表される基であり;
R5によって表される各基は、独立して、ハロ;アルキル;−ORa;OR’;−CHO;−COORb;−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;−CN;−NHRc;−NRcR”;−N(R”)2;−NHC(O)R”;−NHC(O)NH2;−NHC(O)NHR”;−NHC(O)N(R”)2;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR”;−OC(O)N(R”)2;−NHC(O)H;−NHC(O)R”;−NHC(O)OR”; −S(O)R”;−S(O)2R”;−SO2NH2;−SO2NHR”;−SO2N(R”)2;−NHSO2NH2;−NHSO2NHR”;−NHSO2N(R”)2;もしくは−NHSO2R”であり;
R’は、アルキルもしくはアリールであり、各々必要に応じてかつ独立して、ハロ;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;−CN;−NHRc;−NRcR”;−N(R”)2;−NHC(O)R”;−NHC(O)NH2;−NHC(O)NHR”;−NHC(O)N(R”)2;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR”; −OC(O)N(R”)2;−NHC(O)H;−NHC(O)R”;−NHC(O)OR”;−S(O)R”;−S(O)2R”;−SO2NH2;−SO2NHR”;−SO2N(R”)2;−NHSO2NH2;−NHSO2NHR”;−NHSO2N(R”)2;もしくは−NHSO2R’で置換され;
R”はアルキルであり;
Raは、−Hもしくはフェノール保護基であり;
Rbは、−Hもしくはカルボン酸保護基であり;そして
Rcは、−Hもしくはアミン保護基である。
R1は、フルオロ;クロロ;ヨード;−ORa;アルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR’;C(O)R’;−CH=CHR4;−C≡CH;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基であり;
各R5は、独立して、ハロ;アルキル;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;および−CNから選択され;
R’は、アルキル基;もしくはハロで必要に応じて置換されたフェニル基;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ;−CHO;−COORb;−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;または−CNであり;そして
上記変数の残りは、構造式(XII)について上記に記載されるとおりである。
重水素での構造式(XX)によって表される上記ベンゾ[d][1,3]ジオキソール基の上記同位体富化は、少なくとも99.0%、代表的には、少なくとも99.5%、およびより代表的には、少なくとも99.9%である。重水素での構造式(XX)によって表されるベンゾ[d][1,3]ジオキソール基の上記99.0% 同位体富化は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール基1モルあたり、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール基において合計で少なくとも0.990×2モルの重水素原子の代わりに、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール1モルあたり、重水素を有するとして示された各々の部位において少なくとも0.990モルの重水素が存在することを意味する。
d4−パロキセチン、d2−およびd3−タダラフィル、ならびにd8−ベルベリンの調製を概説する以下のスキームは、ジ重水素ベンゾ[d][1,3]ジオキソール中間体XIVおよびXVが使用され得る例として示される。
中間体XVを使用する、(3S,4R)−3−((2,2−d2−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)メチル−d2)−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンヒドロクロリドとしても公知のd4−パロキセチン(XVII)の合成は、以下のスキーム1に概説される。上記合成手順の詳細が提供され、これは、d4−パロキセチンの実際の調製に基づき、この調製は、高度に同位体富化された中間体XVの利益なしに行われた。当業者は、同じ手順を、本発明の中間体XVを使用して行って、メチレンジオキシ炭素位置の高い同位体富化を有するd4−パロキセチンを提供し得ることを認識する。
中間体XIVを使用するd2−もしくはd3−タダラフィルの合成を、以下のスキーム2に概説されるように行われ得る。
中間体XIVを使用する、5,6−ジヒドロ−9,10−(ジメトキシ−d6)−ベンゾ[g]−(2,2−d2−ベンゾ[d][1,3]ジオキソロ[5,6−a]キノリジニウムクロリドとしても公知のd8−ベルベリン(XXI,ここでX=Cl)の合成を、以下のスキーム3に概説される。合成手順の詳細が提供され、d8−ベルベリンの実際の合成に基づき、これは、高度に同位体富化された中間体XIVの利益なしで行われた。当業者は、同じ手順を、本発明の中間体XIVを使用して行って、上記メチレンジオキシ炭素位置の高度の同位体富化を有するd4−パロキセチンを提供し得ることを認識する。
本発明はまた、本明細書において記載されるように、重水素化パロキセチン、重水素化タダラフィル、もしくは重水素化ベルベリンの有効量、またはその薬学的に受容可能な塩;および受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。上記キャリアは、上記処方物の他の成分と適合性であるという意味において「受容可能」でなければならない。
用語、改善するもしくは処置するとは、交換可能に使用され、そして治療的処置および予防的処置の両方を含む。両方の用語は、疾患(例えば、本明細書において詳述されている疾患もしくは障害)の発現もしくは進行を減少、抑制、減弱、縮小、停止もしくは安定化すること、上記疾患の重篤度を軽減すること、上記疾患の症状を改善すること、または他の治療と関連する副作用を改善することを意味する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてパロキセチンの濃度を決定するための方法を提供し、上記方法は、
a)既知の濃度の重水素化パロキセチンを、上記生物学的サンプルに添加する工程;
b)上記生物学的サンプルを、パロキセチンと重水素化パロキセチンとを区別する測定デバイスに供する工程;
c)上記測定デバイスを較正して、パロキセチンの検出された量と、上記生物学的サンプルに添加された上記既知の濃度の重水素化パロキセチンとを相関させる工程;
d)上記生物学的サンプル中のパロキセチンの量を、上記較正した測定デバイスで測定する工程;および
e)上記生物学的サンプル中のパロキセチンの濃度を、上記検出された量のパロキセチンと、上記検出された量および既知の濃度の重水素化パロキセチンとを比較することによって、決定する工程、
を包含する。
化合物XIを、以下のスキーム4に概説されるように調製した。変換の詳細は、以下に記載される。
化合物XIを、上記のスキーム4に一般に概説されるように調製した。変換の詳細は、以下に示す。
化合物XIを、上記のスキーム4に一般に概説されるように調製した。変換の詳細は、以下に示す。
化合物XIを、上記のスキーム4に一般に概説されるように調製した。変換の詳細は、以下に示す。
化合物XIVを、以下のスキーム5に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に記載する。
化合物XIVを、上記スキーム5に一般に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に示す。
化合物XIVを、上記スキーム5に一般に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に示す。
化合物XVを、以下のスキーム6に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に示す。
化合物XVを、上記のスキーム6に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に示す。
化合物XVIIIを、以下のスキーム7に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に示す。
化合物XVIIIを、以下のスキーム8に概説されるように調製した。合成の詳細は、以下に示す。
乳癌に対するタモキシフェンの活性は、その4−ヒドロキシ代謝産物を介して主に媒介され、これは、シトクロームP450アイソザイムCYP2D6の作用によって形成される。上記4−ヒドロキシ代謝産物を、乳房組織においてエストロゲンレセプターアンタゴニストとして作用する。タモキシフェンの、その活性代謝産物への変換は、CYP2D6を要するので、タモキシフェンは、低CYP2D6代謝群である表現型において制限された効力を有し、上記酵素を不活性化する他の薬物と一緒に使用されるべきではない。
目的:この研究の目的は、試験化合物Aがヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP2D6を不活性化する可能性を評価することであった:パロキセチンとの比較。
目的:この研究の目的は、ラットおよびヒト肝臓ミクロソームにおける試験化合物Aのインビトロ代謝クリアランスを評価することであった:パロキセチンとの比較。
Claims (35)
- 前記重水素での重水素化カテコールの同位体富化は、少なくとも85%である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記重水素での重水素化カテコールの同位体富化は、少なくとも95%である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記重水素化カテコールは、以下の構造式:
各R1は、独立して、ハロ;−ORa;−OR’;−CHO;−COORb,−COOR’;C(O)R’;−CN;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR’;−OC(O)N(R’)2;−CR4=C(R4)2;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたアリール基であり;
各R4は、独立して、−HもしくはR’によって表される基であり;
各R5は、独立して、ハロ;アルキル、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;−CN;−NHRc、−NRcR”、−N(R”)2;−NHC(O)R”;−NHC(O)NH2;−NHC(O)NHR”;−NHC(O)N(R”)2;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR”;−OC(O)N(R”)2;−NHC(O)H;−NHC(O)R”;−NHC(O)OR”;−S(O)R”;−S(O)2R”;−SO2NH2;−SO2NHR”;−SO2N(R”)2;−NHSO2NH2;−NHSO2NHR”;−NHSO2N(R”)2;および−NHSO2R”から選択され;
R’は、アルキルもしくはアリールであり、各々必要に応じてかつ独立して、以下から選択される1個以上の基:ハロ;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;−CN;−NHRc、−NRcR”、−N(R”)2;−NHC(O)R”;−NHC(O)NH2;−NHC(O)NHR”;−NHC(O)N(R”)2;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR”;−OC(O)N(R”)2;−NHC(O)H;−NHC(O)R”;−NHC(O)OR”;−S(O)R”;−S(O)2R”;−SO2NH2;−SO2NHR”;−SO2N(R”)2;−NHSO2NH2;−NHSO2NHR”;−NHSO2N(R”)2;および−NHSO2R”で置換されており;
R”は、アルキルであり;
Raは、フェノール保護基であり;
Rbは、カルボン酸保護基であり;そして
Rcは、アミン保護基である、
請求項8に記載のプロセス。 - nは1であり;そして
R1は、ハロ;−ORa;−OR’;−CHO;−COORb、−COOR’;C(O)R’;−CN;−CH=CHR4;−C≡CH;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたフェニルであり;そして
各々R5は、独立して、ハロ;アルキル、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;および−CNから選択され;
R’は、アルキル;もしくはハロで必要に応じて置換されたフェニル;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;および−CNである、
請求項11に記載のプロセス。 - 前記ジハロ重水素メタンは、CD2Cl2、CD2Br2、CD2I2もしくはBrCD2Clである、請求項8に記載のプロセス。
- 前記塩基は、K2CO3、Cs2CO3、NaOCH3、NaH、KF、CsFもしくはカリウムtert−ブトキシドである、請求項8に記載のプロセス。
- 前記反応は、双極性非プロトン溶媒中で行われる、請求項8に記載のプロセス。
- 前記反応は、D2O/N−メチルピロリドン共溶媒中で行われる、請求項8に記載のプロセス。
- 前記双極性非プロトン溶媒は、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミドもしくはN,N−ジメチルプロピレン尿素である、請求項15に記載のプロセス。
- i)前記ジハロジ重水素メタンは、CD2Cl2、CD2Br2、CD2I2もしくはBrCD2Clであり;ii)前記塩基は、K2CO3、Cs2CO3、NaOCH3、NaH、KF、CsFもしくはカリウムtert−ブトキシドであり;そしてiii)前記反応は、N−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミドおよびN,N−ジメチルプロピレン尿素から選択される溶媒中で行われる、請求項8に記載のプロセス。
- 前記D+の供給源は、CH3OD、D2OもしくはDClである、請求項19に記載のプロセス。
- 前記重水素化カテコールを形成する反応は、CH3ODおよびD2Oから選択される溶媒中で行われる、請求項19に記載のプロセス。
- 前記重水素化カテコールを形成する反応は、i)テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはジオキサン;およびii)−CH3ODもしくはD2O、を含む共溶媒中で行われる、請求項19に記載のプロセス。
- 前記反応は、NaH、NaODもしくはDClの存在下で行われる、請求項19に記載のプロセス。
- 以下の構造式:
重水素での該化合物の同位体富化は、少なくとも99.0%であり;
nは1、2もしくは3であり;
各R1は、独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、−ORa;−OR’;−CHO;−COORb、−COOR’;C(O)R’;−CN;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR’;−OC(O)N(R’)2;−CR4=C(R4)2;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;
各R4は、独立して、−HもしくはR’によってあらわさえる基であり;
R5によって表される各基は、独立して、ハロ;アルキル、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;−CN;−NHRc、−NRcR”、−N(R”)2;−NHC(O)R”;−NHC(O)NH2;−NHC(O)NHR”;−NHC(O)N(R”)2;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR”;−OC(O)N(R”)2;−NHC(O)H;−NHC(O)R”;−NHC(O)OR”;−S(O)R”;−S(O)2R”;−SO2NH2;−SO2NHR”;−SO2N(R”)2;−NHSO2NH2;−NHSO2NHR”;−NHSO2N(R”)2;および−NHSO2R”から選択され、
R’は、アルキルもしくはアリールであり、各々必要に応じてかつ独立して、以下から選択される1個以上の基;ハロ;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;−CN;−NHRc、−NRcR”、−N(R”)2;−NHC(O)R”;−NHC(O)NH2;−NHC(O)NHR”;−NHC(O)N(R”)2;−OC(O)NH2;−OC(O)NHR”; −OC(O)N(R”)2;−NHC(O)H;−NHC(O)R”;−NHC(O)OR”;−S(O)R”;−S(O)2R”;−SO2NH2;−SO2NHR”;−SO2N(R”)2;−NHSO2NH2;−NHSO2NHR”;−NHSO2N(R”)2;および−NHSO2R’で置換されており;
R”はアルキルであり;
Raは、−Hもしくはフェノール保護基であり;
Rbは、−Hもしくはカルボン酸保護基であり;そして
Rcは、−Hもしくはアミン保護基である、
化合物。 - 前記化合物は、以下の構造式:
R1は、フルオロ、クロロ、ヨード、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR’;C(O)R’;−CH=CHR4;−C≡CH;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個異常の基で必要に応じて置換されたフェニル基であり;そして
各R5は、独立して、ハロ;アルキル、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;および−CNから選択され;そして
R’は、アルキル基;もしくはハロで必要に応じて置換されたフェニル基;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;および−CNである、
請求項26に記載の化合物。 - R1は、−CHOもしくは−ORaである、請求項27に記載の化合物。
- 以下の構造式:
R1は、ハロ、−ORa;アルコキシ;−CHO;−COORb、−COOR’;C(O)R’;−CN;−CH=CHR4;−C≡CH;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基であり;
各R4は、独立して、−HもしくはR’によって表される基であり;
各R5は、独立して、ハロ;アルキル、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;および−CNから選択され;そして
R’は、アルキル基;もしくはハロで必要に応じて置換されたフェニル基;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;および−CNであり、
Raは、フェノール保護基であり;そして
Rbは、カルボン酸保護基であり;そして
ここで
該化合物は、該組成物の少なくとも90重量%であり;そして
該重水素での化合物の同位体富化は、少なくとも75%である、
組成物。 - 以下の構造式:
a)出発カテコールと、D+の供給源とを反応させる工程であって、ここで該出発カテコールは、以下の構造式:
b)該重水素化カテコールを、該重水素の供給源から分離して、組成物を形成する工程であって、ここで該組成物の10重量%未満は、該重水素供給源であり;
ここで
R1は、ハロ、−ORa;アルコキシ;−CHO;−COORb、−COOR’;C(O)R’;−CN;−CH=CHR4;−C≡CH;−C≡CR4;もしくはR5によって表される1個以上の基で必要に応じて置換されたフェニル基であり;
各R4は、独立して、−HもしくはR’によって表される基であり;
各R5は、独立して、ハロ;アルキル、−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;ハロアルキル;および−CNから選択され;そして
R’は、アルキル;もしくはハロで必要に応じて置換されたフェニル基;−ORa;アルコキシ;ハロアルコキシ、−CHO;−COORb、−COOR”;C(O)R”;−NO2;アルキル;ハロアルキル;および−CNであり;
Raは、フェノール保護基であり;
Rbは、カルボン酸保護基であり;そして
Rcは、アミン保護基である、
プロセス。 - 前記組成物の90重量%より多くが、前記重水素化カテコールである、請求項32に記載のプロセス。
- 重水素化パロキセチンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 癌を現在処置しているかもしくは癌を処置した患者において一過性熱感を処置するための方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物もしくは請求項29に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
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