JP2010539081A - 大環状化合物および治療方法 - Google Patents
大環状化合物および治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010539081A JP2010539081A JP2010524059A JP2010524059A JP2010539081A JP 2010539081 A JP2010539081 A JP 2010539081A JP 2010524059 A JP2010524059 A JP 2010524059A JP 2010524059 A JP2010524059 A JP 2010524059A JP 2010539081 A JP2010539081 A JP 2010539081A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- subject
- formula
- effective amount
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本願は、2007年9月9日出願の米国仮特許出願第60/970,986号、2008年1月3日出願の同第61/009,903号、2008年2月24日出願の同第61/030,993号、2008年4月24日出願の同第61/125,542号、及び2008年8月15日出願の同第61/189,093号(この出願番号はまだ割り当てられていない)の利益を主張するものであり、これら出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本研究は、部分的に米国商務省NOAA海洋大気圏局、助成金番号:NA06OAR4170014の支援を受けた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
各Rは独立して、Hまたは置換基を有していてもよいアルキルであり;
各R1は独立して、Hまたは置換基を有していてもよいアルキルであり;
各R2は独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、またはC(O)Rであり;
各R3は独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、C(O)OR、またはC(O)NRRであり;
各R4は独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、C(O)OR、またはC(O)NRRであり;
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を提供する。
本発明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義し、便宜上ここにまとめる。
Symploca sp.の試料は、フロリダキーズ、キーラーゴから集め、有機溶媒で抽出した。溶媒分配、シリカゲルクロマトグラフィー、および逆相HPLCにより、得られた細胞毒性の粗抽出物にバイオアッセイ誘導分画を施し、無色の非晶質固体としてラルガゾール(1)を得た{[α]20 D+22(c0.1、MeOH)}。
本発明は、大環状化合物と、本明細書に記載の該化合物およびその組成物を用いた疾病および疾患の治療方法とに関する。
一態様では、本発明は、式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施例を用いて本発明について説明するが、本発明を限定するものとみなすべきではない。
1Hおよび13CのNMRデータは、それぞれ、600MHzと150MHzで動作する5mmプローブを備えたBruker Avance 600MHzスペクトロメータで取得した。2D NMRデータは、内標準として残渣溶媒シグナル(δH 7.26ppm、δC 77.0ppm)を用いて、1mm三重共鳴高温超電導低温プローブを備えたBruker Avance II 600MHz上で記録した。HSQC実験は1JCH=145Hzに対して最適化し、HMBC実験はnJCH=7または3.5Hzに対して最適化した。ESI(正モード)により、ThermoFinnigan LCQを備えたAgilent 1100を用いてLC−MSデータを入手した。ESI/APCIマルチモードイオン源検出器を備えたAgilent LC−TOF質量分析計を用いてHRMSデータを入手した。ResCom(DSM Pharma Chemicals)によって提供された(R)−および(S)−2−メチルシステイン(下記参照)を酸化させることで、2−メチルシステイン酸の鏡像異性体標準物を得た。バリン、グリシン、およびリンゴ酸の標準物はSigmaから入手した。パクリタキセル、アクチノマイシンD、およびドキソルビシンはEMD Chemicals,Incから入手した。
Symploca sp.の試料は、2003年8月にPillars、キーラーゴ(フロリダキーズ、USA)から集めた。試験体は、この属と一致した直立の、琥珀色の、羽毛状のフィラメントを有していた。測定したフィラメントは、微細な鞘を含む、幅が5〜6μm、長さが8〜9μmであった。Symploca sp.をフリーズドライし、MeOH−EtOAc(1:1)で抽出した。得られた親油性抽出物(0.29g)をヘキサンと20%MeOH水溶液との間に分画した。MeOH水層を濃縮し、増量したi−PrOHとそれに続いてMeOHとを含むCH2Cl2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分画した。MeOH−H2O直線勾配(40〜100%で75分間、その後、100% MeOHで10分間)を用いて、5% i−PrOHで溶離した画分に逆相HPLC(YMC−pack ODS−AQ、250×10mm、2.0mL/分;220nmおよび254nmで検出)を行った。化合物1はtR61.5分で溶離した(1.2mg)。
MS範囲(tR51.1分、m/z623)の最も強力なイオンの(+)ESI−MS(m/z200〜1600)のみならず、m/z623[M+H]+イオンのMS/MSおよび依存性MS/MS/MSについても行った(図1を参照)。
(R)−2−メチルシステイン(5.0mg)の試料をH2O2−HCO2H(1:9)の混合物2mLで0℃にて2時間処理した。生成物混合物を濃縮し、蒸発により乾燥させ、(R)−2−メチルシステイン酸を得た。次いで、残渣を250μLのH2O中で再構成し、キラルHPLCによりアミノ酸分析を行った。同様に、(S)−2−メチルシステインを反応させ、(S)−2−メチルシステイン酸を得た。
化合物1(〜100μg)の試料を4mLのCH2Cl2に溶解させ、室温で30分間オゾン分解を行った。溶媒を蒸発させ、残渣を0.6mLのH2O2−HCO2H(1:2)で70℃にて20分間処理した。溶媒を蒸発させ、得られた酸化生成物を0.5mLの6N HClで110℃にて24時間加水分解した。加水分解生成物を乾燥させ、キラルHPLC(カラム、Phenomenex Chirex相3126 N,S−ジオクチル−(D)−ペニシラミン、4.60×250mm、5μm;溶媒1、H2O/MeCN(95:5)中の2mM CuSO4、pH4.50;溶媒2、H20/MeCN(85:15)中の0.5mM Cu(OAc)2/0.1M NH4OAc、pH4.6;流量1.0mL/分;254nmで検出)により分析した。水解物中のアミノ酸の絶対配置は、正基準の滞留時間と直接比較して決定した。溶媒1の滞留時間(tR、分)は以下の通りであった:Gly(5.3)、L−Val(12.6)、D−Val(16.4)、(S)−2−Me−システイン酸(20.0)、および(R)−2−Me−システイン酸(23.9)。水解物成分の滞留時間(tR、分)は、5.3、12.6、23.9であり、生成物混合物中にGly、L−Val、および(R)−2−Me−システイン酸が存在することを示した。溶媒2を用いてリンゴ酸を検出した。標準となるL−リンゴ酸をtR7.6分で溶離し、D−リンゴ酸をtR20.4分で溶離した。水解物内のリンゴ酸は7.6分後に溶離し、L異性体が存在することを示した。Gly、L−Val、および(R)−2−Me−システイン酸は、それぞれ、4.0分、5.8分、および6.5分後に溶離した。
細胞培地はInvitrogenから購入し、胎仔ウシ血清(FBS)はHycloneから購入した。細胞を増殖させ、10%FBSで補充したDMEM培地(高グルコース)で37℃の加湿空気および5%CO2にて維持した。
10%FBSを含むDMEMに懸濁させた細胞を96ウエルプレートに載置し(MDA−MB−231:12,000細胞;NMuMG:5,000細胞;U2OS:5,000細胞;HT29:10,000細胞;IMR−32:30,000細胞;NIH3T3:5,000細胞)、インキュベートし(37℃、5%CO2)、24時間後に種々の濃度の化合物1または溶媒対照(1%EtOH)で処理した。さらに48時間のインキュベーションの後、取扱説明書(Promega)に従ってMTTを用いて細胞生死判別を測定した。
MDA−MB−231細胞およびNMuMG細胞についても同様に、パクリタキセル(DMSO中)、アクチノマイシンD(DMSO中)、およびドキソルビシン(H2O中)、ならびに対応する溶媒対照(1%)で処理した。GI50およびLC50値を前述のように算出した(K.D.Paull,E.Hamel,L.Malspeis,In Cancer Chemotherapeutic Agents,W.E.Foye,Ed.,American Chemical Society,Washington,DC,1995,pp.10−11)。
−GI50:濃度、ここで、100×(T−T0)/(C−T0)=50;
−LC50:濃度、ここで、100×(T−T0)/T0=−50
[T=処理ウエルの吸光度(48時間);T0=時間0での吸光度;C=対照ウエルの吸光度(48時間)]
ラルガゾール(1)は、用量依存的に、浸潤性の高い形質転換ヒト乳房上皮細胞(MDA−MB−231)の増殖を強力に阻害し(GI50 8nM)、MTTアッセイに基づいて、より高濃度で細胞毒性を誘発した(LC50 117nM)。これに対し、非形質転換マウス乳房上皮細胞(NMuMG)は、化合物1(GI50 122nM、LC50 272nM)に著しく影響を受け難かった。同様に、線維芽細胞性骨肉腫U2OS細胞は、GI50が55nM、LC50が94nMとラルガゾール(1)に非常に影響を受け易かったが、1による治療時の非形質転換線維芽細胞NIH3T3の生存度については、明確な毒性がなく、障害が著しく少なかった(GI50 480nM)。形質転換および非形質転換の線維芽細胞または上皮細胞間の増殖阻害活性が、それぞれ、8〜15倍異なっていることと、非形質転換線維芽細胞死と形質転換線維芽細胞死との選択性とにより、癌細胞が1によって優先的に標的にされていることを示唆している。大腸(HT29)および神経芽細胞腫(IMR−32)由来の癌細胞株の増殖についても、細胞毒性(両細胞株に対してLC50 22nM)を伴い、1によって強力に阻害された(GI50値は、それぞれ、12nM、16nM)。
この仮説を試験するため、HCT−116細胞でラルガゾールによる治療時にHDAC細胞活性を確認し、高いHDAC内因活性を有することが分かった。細胞透過性の蛍光性のHDAC人工基質(fluor de Lys(登録商標)、BIOMOL)とラルガゾール(1)とを共インキュベートし、8時間のラルガゾール治療によってHDAC活性が用量依存的に低下した(図2A)ことを確認した。重要なことは、HDAC阻害のIC50がこの細胞株のラルガゾールのGI50と密接に対応していることであった(図2A、表4)。この相関により、HDACがラルガゾールの増殖抑制作用に関与する関連標的であることが示唆された。確認のための、内因性HDAC基質、アセチル化ヒストンH3のイムノブロット解析も同様の用量反応関係を示した(図2B)。
(1)(a)Koehn,F.E.;Carter,G.T.Nat.Rev.Drug Discov.2005,4、206−220。(b)Paterson、I.;Anderson,E.A.Science 2005,310,451−453。
(2)Fenical,W.;Jensen,P.R.Nat.Chem.Biol.2006,2,666−673。
(3)Gerwick,W.H.;Tan,L.T.;Sitachitta,N.Alkaloids Chem.Biol.2001,57,75−184。
(4)Luesch,H.;Moore,R.E.;Paul,V.J.;Mooberry,S.L.;Corbett,T.H.J.Nat.Prod.2001,64,907−910。
(5)(a)Gerwick、W.H.;Proteau、P.J.;Nagle,D.G.;Hamel,E.;Blokhin,A.;Slate,D.L.J.Org.Chem.1994,59,1243−1245。(b)Verdier−Pinard,P.;Lai,J.−Y.;Yoo,H.−D.;Yu,J.;Marquez,B.;Nagle,D.G.;Nambu,M.;White,J.D.;Falck,J.R.;Gerwick,W.H.;Day,B.W.;Hamel,E.MoI.Pharmacol.1998,53,62−76。
(6)(a)Luesch,H.;Yoshida,W.Y.;Moore,R.E.;Paul,V.J.;Corbett,T.H.J.Am.Chem.Soc.2001,123,5418−5423。(b)Luesch,H.;Chanda,S.K.;Raya,M.R.;DeJesus,P.D.;Orth,A.P.;Walker,J.R.;Izpisua Belmonte,J.C;Schultz,P.G.Nat.Chem.Biol.2006,2,158−167。
(7)(a)Carmeli,S.;Moore,R.E.;Patterson,G.M.L.Tetrahedron Lett.1991,32、2593−2596。(b)Pattenden,G.;Thom,S.M.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1993,1629−1636。(c)Boyce,R.J.;Pattenden,G.Tetrahedron 1995,51,7313−7320。
(8)Carmeli,S.;Moore,R.E.;Patterson,G.M.L.J.Am.Chem.Soc.1990,112,8195−8197。
(9)Horton,P.;Inman,W.D.;Crews,P.J.Nat.Prod.1990,53,143−151。
(10)(a)Roller,P.;Au,K.;Moore,R.E.Chem.Commun.1971,503−504。(b)Sata,N.;Abinsay,H.;Yoshida,W.Y.;Horgen,F.D.;Sitachitta,N.;Kelly,M.;Scheuer,P.J.J.Nat.Prod.2005,68,1400−1403。
(11)(a)Perez Baz,J.;Canedo,L.M.;Fernandez,Puentes,J.L.;Silva Elipe,M.V.J.Antibiot.(Tokyo)1997,50,738−741。(b)Boger,D.G.;Ichikawa,S.J.Am.Chem.Soc.2000,122,2956−2957。
本明細書に引用した全ての引例(参照文献、発行済み特許、公開特許出願、および同時係属特許出願)の内容は、参照によってそれらの内容全体を本明細書に明確に引用したものとする。
当業者であれば、本明細書に具体的に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を、通常のルーチン実験以上のことをすることなく、認識し、確認することができるであろう。かかる均等物も、本特許請求の範囲に含まれるものとする。
Claims (35)
- R3およびR4がHである請求項1に記載の化合物。
- R1がイソプロピルである請求項2に記載の化合物。
- 前記化合物が表1の化合物1〜8のいずれかである請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がラルガゾールである請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキルである請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキルC(O)−である請求項6に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物が、化合物1〜8のいずれかと、薬学的に許容される担体とである請求項8に記載の医薬組成物。
- 追加治療薬をさらに含む請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記追加治療薬が、抗癌剤、化学療法剤、抗血管形成剤、細胞毒性剤、または抗増殖剤である請求項10に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖疾患を患っているまたは前記疾患に罹り易い対象に前記化合物を投与するための説明書と共に、単位投与剤形で有効量の請求項1の化合物を含むキット。
- 細胞増殖を調節するのに十分な量および条件下で、請求項1に記載の式Iの化合物を対象に接触させる工程を含む、前記対象内の細胞増殖の活性を調節する方法。
- 前記細胞が癌細胞である請求項13に記載の方法。
- 前記細胞が腫瘍細胞である請求項13に記載の方法。
- 前記調節が阻害である請求項13に記載の方法。
- 細胞増殖関連疾患または疾病に対する治療が必要であると見なされた、細胞増殖関連疾患または疾病を患っているまたは該疾患に罹り易い対象の治療方法であって、前記対象が前記疾患に対して治療されるように、有効量の式Iの化合物または医薬組成物をそれを必要とする前記対象に投与する工程を含む方法。
- 式Iの前記化合物が化合物1〜8の1つである請求項13または請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、癌、固形腫瘍、大腸癌、乳癌、骨癌、脳腫瘍、および他の疾患(例:骨肉腫、神経芽細胞腫、結腸腺癌など)である請求項13または請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が血管形成疾患である請求項13または請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が固形腫瘍である請求項13または請求項17に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類である請求項13または請求項17に記載の方法。
- 前記対象が霊長類またはヒトである請求項13または請求項17に記載の方法。
- 式Iの前記化合物の有効量が、約0.005μg/kg〜約200mg/kgの範囲である請求項13または請求項17に記載の方法。
- 式Iの前記化合物の有効量が、約0.1mg/kg〜約200mg/kgの範囲である請求項24に記載の方法。
- 式Iの前記化合物の有効量が、約10mg/kg〜100mg/kgの範囲である請求項25に記載の方法。
- 式Iの前記化合物の有効量が、約1.0pM〜約500nMの範囲である請求項13または請求項17に記載の方法。
- 式Iの前記化合物を静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口、または局所に投与する請求項13または請求項17に記載の方法。
- 式Iの前記化合物を単独または1つ以上の他の治療と併用して投与する請求項13または請求項17に記載の方法。
- 前記追加治療薬が、抗癌剤、化学療法剤、抗血管形成剤、細胞毒性剤、または抗増殖剤である請求項29に記載の方法。
- 有効量の化合物1〜8のいずれかと、その薬学的に許容される塩とを、それを必要とする前記対象に投与する工程を含む、癌または腫瘍の治療方法。
- 有効量の化合物1〜8のいずれかと、その薬学的に許容される塩とを、それを必要とする前記対象に投与する工程を含むヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)介在性疾病または疾患の治療方法。
- 有効量の化合物1〜8のいずれかと、その薬学的に許容される塩とを、それを必要とする前記対象に投与する工程を含む皮膚T細胞リンパ腫の治療方法。
- 有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、前記対象内の記憶喪失を治療する、神経形成を誘発する、記憶保持を高める、記憶形成を高める、シナプス電位またはシナプス伝達を増加させる、あるいは長期増強(LTP)を増加させる方法。
- 有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与する工程を含む、幹細胞運命に関連し、かつ、前記対象内の細胞分化、脱分化、または分化転換によって影響を受ける疾病および疾患の治療方法。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97098607P | 2007-09-09 | 2007-09-09 | |
US60/970,986 | 2007-09-09 | ||
US990308P | 2008-01-03 | 2008-01-03 | |
US61/009,903 | 2008-01-03 | ||
US3099308P | 2008-02-24 | 2008-02-24 | |
US61/030,993 | 2008-02-24 | ||
US12554208P | 2008-04-24 | 2008-04-24 | |
US61/125,542 | 2008-04-24 | ||
US18909308P | 2008-08-15 | 2008-08-15 | |
US61/189,093 | 2008-08-15 | ||
PCT/US2008/010633 WO2009032352A1 (en) | 2007-09-09 | 2008-09-09 | Macrocyclic compounds and methods of treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010539081A true JP2010539081A (ja) | 2010-12-16 |
JP5756290B2 JP5756290B2 (ja) | 2015-07-29 |
Family
ID=40429250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010524059A Expired - Fee Related JP5756290B2 (ja) | 2007-09-09 | 2008-09-09 | 大環状化合物および治療方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8129418B2 (ja) |
EP (2) | EP2190449B1 (ja) |
JP (1) | JP5756290B2 (ja) |
ES (1) | ES2393823T3 (ja) |
WO (1) | WO2009032352A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011516550A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-05-26 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイテッド | 大環状化合物および治療方法 |
JP2018508577A (ja) * | 2015-03-06 | 2018-03-29 | コロラド ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション | 新しいキャップ基ラルガゾールの類似体の合成及び使用 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8129418B2 (en) * | 2007-09-09 | 2012-03-06 | University Of Florida Research Foundation | Macrocyclic compounds and methods of treatment |
WO2010009334A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Colorado State University Research Foundation | Method for preparing largazole analogs and uses thereof |
US20130281497A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-10-24 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of treatment |
WO2013086344A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | University Of Florida Research Foundation | Combination compositions and methods of treatment |
US9346828B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-05-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Forazolines, compositions thereof and uses thereof |
US9597319B2 (en) * | 2014-04-23 | 2017-03-21 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of inhibiting metallo-β-lactamases |
WO2015200699A2 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | University Of Florida Research Foundation | Macrocyclic compounds and methods of treatment |
CN106538027B (zh) * | 2014-07-11 | 2019-11-05 | Lg 电子株式会社 | 无线通信系统中在非许可频谱中发送wi-fi信号的方法和装置 |
AU2016229324B2 (en) | 2015-03-06 | 2020-01-16 | Colorado State University Research Foundation | Method for preparing largazole analogs and uses thereof |
WO2016179398A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Washington University | Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors |
US10154997B2 (en) | 2015-08-04 | 2018-12-18 | Washington University | Treatment of parasitic diseases using KDAC inhibitor compounds |
CN110755425B (zh) * | 2018-07-26 | 2022-06-24 | 中国农业大学 | Largazole在制备治疗由Msi1基因异位过表达引起疾病的药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE460425T1 (de) * | 2003-06-20 | 2010-03-15 | Riken | Histondeacetylaseinhibitor und verfahren zu dessen herstellung |
US8129418B2 (en) * | 2007-09-09 | 2012-03-06 | University Of Florida Research Foundation | Macrocyclic compounds and methods of treatment |
WO2009126315A2 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of treatment |
-
2008
- 2008-09-09 US US12/677,078 patent/US8129418B2/en active Active
- 2008-09-09 ES ES08829476T patent/ES2393823T3/es active Active
- 2008-09-09 JP JP2010524059A patent/JP5756290B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-09 EP EP08829476A patent/EP2190449B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-09 WO PCT/US2008/010633 patent/WO2009032352A1/en active Application Filing
- 2008-09-09 EP EP12181107.9A patent/EP2543383B1/en not_active Withdrawn - After Issue
-
2011
- 2011-12-20 US US13/331,497 patent/US8357708B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-22 US US13/747,044 patent/US9023875B2/en active Active
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6013032952; J Am Chem Soc., JUL-2008, Vol.130, p.8455-8459 * |
JPN6013032953; YING Y et al., Synthesis and Activity of Largazole Analogues with Linker and Macrocycle Modification * |
JPN6013032954; Angew Chem Int Ed., AUG-2008, Vol.47, p.6483-6485 * |
JPN6013032967; REN Q et al., Total Synthesis of Largazole, SYNLETT, No.15, p.2379-2383, Published online 21-AUG-200 * |
JPN6014037688; J Am Chem Soc., 13-FEB-2008, Vol.130, p.1806-1807 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011516550A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-05-26 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイテッド | 大環状化合物および治療方法 |
JP2018508577A (ja) * | 2015-03-06 | 2018-03-29 | コロラド ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション | 新しいキャップ基ラルガゾールの類似体の合成及び使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2543383A1 (en) | 2013-01-09 |
EP2190449A4 (en) | 2011-01-26 |
EP2543383B1 (en) | 2016-08-24 |
US20140031400A1 (en) | 2014-01-30 |
EP2190449B1 (en) | 2012-08-22 |
US8357708B2 (en) | 2013-01-22 |
US20110118323A1 (en) | 2011-05-19 |
US8129418B2 (en) | 2012-03-06 |
JP5756290B2 (ja) | 2015-07-29 |
EP2190449A1 (en) | 2010-06-02 |
ES2393823T3 (es) | 2012-12-28 |
WO2009032352A1 (en) | 2009-03-12 |
US9023875B2 (en) | 2015-05-05 |
US20120095065A1 (en) | 2012-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5756290B2 (ja) | 大環状化合物および治療方法 | |
JP2022504601A (ja) | Mst1キナーゼ阻害剤及びその使用 | |
JP5719764B2 (ja) | 大環状化合物および治療方法 | |
US11718645B2 (en) | Macrocyclic therapeutic agents, methods of manufacture, and methods of treatment | |
IL229387A (en) | Spiro-oxindole antagonists of mdm2 | |
HUE030812T2 (en) | Macrocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylases | |
US8759512B2 (en) | Methods of preparation of macrocyclic compounds | |
Zhang et al. | Discovery of a novel Pleuromutilin derivative as anti-IPF lead compound via high-throughput assay | |
US20110294720A1 (en) | Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment | |
WO2009032338A1 (en) | Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment | |
US20160060299A1 (en) | Macrocyclic therapeutic agents and methods of treatment | |
JP2012512839A (ja) | 抗腫瘍性化合物 | |
WO2009032351A1 (en) | Natural product agents, derivatives, and methods of treatment | |
JP2008528552A (ja) | 新規のインドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジン | |
US20160106720A1 (en) | Macrocyclic compounds and methods of treatment | |
PL226349B1 (pl) | Pentapeptydy zawierające 3-[2-(2-chinolilo)benzoksazol-5-ylo] alaninę, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
JP2008528551A (ja) | インドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジン | |
JP2010254638A (ja) | エリスロフレシンa、b、c及びd |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130709 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131007 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131015 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131108 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131206 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140110 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140902 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150507 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150529 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5756290 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |