JP2010535232A - Ｍｅｋの阻害剤としての多形体を含む、ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法 - Google Patents

Ｍｅｋの阻害剤としての多形体を含む、ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法 Download PDF

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Abstract

【解決課題】本発明は、特定の粉末Ｘ線回折プロファイルおよび／または特定の示差走査熱量測定プロファイルを呈する、結晶多形相を含むＭＥＫの阻害剤である、Ｎ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物に関する。
【解決手段】本発明はまた、本明細書に記載の化合物を含む薬剤組成物、ならびに癌、過剰増殖性疾病、および炎症状態の治療および／または防止における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物および組成物の作製方法にも関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、特定の粉末Ｘ線回折プロファイルおよび／または特定の示差走査熱量測定プロファイルを呈する、結晶多形相を含むＭＥＫの阻害剤である、Ｎ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物に関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物を含む薬剤組成物、ならびに癌、過剰増殖性疾病、および炎症状態の治療および／または防止における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物および組成物の作製方法にも関する。
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年４月１４日に出願の、米国仮出願番号６１／０４４，８８６号、２００８年３月６日に出願の第６１／０３４，４６６号、および２００８年３月６日に出願の第６１／０３４，４６４号に対して優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。本願はまた、部分的継続出願としての、２００６年７月２８日に出願の、米国仮出願番号第６０／８８３，８８６号、および２００６年７月２１日に出願の、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６号の利益を主張する、２００７年７月３０日に出願の、米国出願番号第１１／８３０，７３３号に対しても優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６はまた、２００５年７月２１日に出願の、米国仮出願番号第６０／７０１，８１４号、２００５年８月８日に出願の第６０／７０６，７１９号、および２００５年１０月２８日に出願の第６０／７３１，６３３号に対しても優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
腫瘍遺伝子（癌の生成に寄与する遺伝子）は、概して、特定の正常な細胞遺伝子の突然変異型である（「癌原遺伝子」）。腫瘍遺伝子は、しばしば、異常な形の、受容体チロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼ、または下流シグナル伝達分子等のシグナル経路成分をコード化する。主要な下流シグナル伝達分子は、細胞膜の内面に固定され、結合グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する、Ｒａｓタンパク質である。成長因子により活性化されると、成長因子受容体は、Ｒａｓ上でグアニンヌクレオチド交換活性の活性化につながる反応連鎖を開始する。Ｒａｓは、結合ＧＴＰ（以下「Ｒａｓ．ＧＴＰ」）で活性の「オン」状態と、結合ＧＤＰで不活性の「オフ」状態とを繰り返す。活性の「オン」状態で、Ｒａｓ．ＧＴＰは、細胞の成長および分化を管理するタンパク質に結合し、活性化する。
例えば、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケード」では、Ｒａｓ．ＧＴＰは、セリン−トレオニンキナーゼのカスケードの活性化を導く。自身の活性にＲａｓ．ＧＴＰを必要とすることが既知であるキナーゼ群のうちの１つに、Ｒａｆファミリーがある。Ｒａｆタンパク質は、「ＭＥＫｌ」および「ＭＥＫ２」（マイトジェン活性化ＥＲＫ活性化キナーゼの略語）を活性化する（ＥＲＫは、細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼである。ＭＡＰＫのもう一つの名称）。ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２は、二重機能の、セリン／トレオニンおよびチロシンタンパク質キナーゼであり、またＭＡＰキナーゼキナーゼとしても既知である。このように、Ｒａｓ．ＧＴＰはＲａｆを活性化し、それがＭＥＫｌおよびＭＥＫ２を活性化し、それがＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化が、増殖には不可欠であるようであり、該キナーゼの構成的活性化により、細胞形質転換を十分に誘発できる。優性負Ｒａｆ−１タンパク質の使用のような、下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面の受容体からの誘発であろうと、発癌性Ｒａｓ変異体からの誘発であろうと、有糸分裂誘発の完全な阻害を可能にする。
ＲａｆおよびＲａｓの相互作用は、細胞増殖の制御において、鍵となる規制段階である。これまで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は同定されてこなかったが、最近の報告書によれば、ＭＥＫは、ＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫｌおよびＰＫＣのような、他の上流シグナルタンパク質によっても、活性化され得ることが指摘されている。活性化されたＭＡＰＫは、細胞核内で転移し、蓄積し、ＥＩｋ−１およびＳａｐｌａのような転写因子をリン酸化し、活性化することができ、ｃ−ｆｏｓのような遺伝子の発現の増強を導く。
一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼが、ＭＥＫ１の場合、２つの隣接セリン残基であるＳ２１８およびＳ２２２上で、ＭＥＫをリン酸化する。これらのリン酸化が、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に必要とされる。いれ替わりに、ＭＥＫは、単一アミノ酸で分離された２つの残基、つまりチロシン（Ｙ１８５）、およびトレオニン（Ｔ１８３）上で、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前に、それと強く結びつくようであり、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化に先立ち、前記２つのタンパク質間の強い相互作用が必要である可能性があることを示唆している。２つの因子（ＭＥＫの例外的な特異性、およびリン酸化前のＭＡＰキナーゼと強い相互作用を必要とすること）は、ＭＥＫの作用機構が、ＭＥＫの阻害物質を選択的に許容することに関して、他のタンパク質キナーゼの機構とは十分に異なる可能性があることを示唆している。場合によっては、そのような阻害物質は、ＡＴＰ結合部位の遮断を伴う、より通常の機構よりも、むしろアロステリック機構を介して機能するのであろう。
したがって、ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２は、発癌突然変異がＭＥＫ構造または発現に影響を与えない場合であっても、抗増殖療法の有効かつ許容された標的である。Ｂａｒｒｅｔｔらによる米国特許広報第２００３／０１４９０１５号、およびＢｏｙｌｅらによる第２００４／００２９８９８号等を参照されたい。
ＭＥＫのｌ−置換−２（ｐ−置換−フェニルアミノ）−アリール阻害剤の数例が報告されている。米国特許番号第６，４４０，９６６号および第６，７５０，２１７号、ならびに対応する広報第ＷＯ００／４２００３号は、カルボキシル酸およびヒドロキサム酸エステル、およびスルホンアミド−置換−２（４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸エステルのＮ−置換アミド誘導体、およびＭＥＫ阻害剤として機能するＮ−置換ベンズアミドについて述べている。スルホンアミドは、Ｎ−置換であってもよい。
米国特許第６，５４５，０３０号および対応する広報第ＷＯ００／４２０２９号は、複素環がピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびイソオキサゾリノン（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｅ）等の５員の窒素含有環である、ｌ−ヘテロシクリル−２（４−ヨードフェニルアミノ）−ベンゼンであるＭＥＫ阻害剤につい述べている。より最近の米国特許広報第２００５／００４１８６号は、前記´０３０特許の４−ヨード置換基が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルケニル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、Ｎ−アシルスルホンアミド、およびその他を含む、非常に広範な属の部分と置き換えられる、関連化合物について述べている。
米国特許第６，４６９，００４号および対応する広報第ＷＯ００／４２０２２は、複素環−凝縮フェニレン化合物群のカルボキシル酸およびヒドロキサム酸エステル、つまり、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キナゾリン等について述べている。前記複素環は、７−Ｆ−６−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、またはヒドロキサム酸エステルである。より最近の米国広報第２００５／００２６９７０号は、４−ヨード置換基が非常に広範な属の構造により置き換えられる、類似の化合物について述べている。関連する化合物が、特許広報第ＷＯ０３／０７７８５５号、第ＷＯ０３／７７９１４号、および米国第２００５／０５５４７０１号に記載されている。ＭＥＫ阻害剤として有用であると報告されている２−（４−ヨードフェニルアミノ）−フェニルヒドロキサム酸エステルのさらなる例は、第ＷＯ２００５／０２８４２６号で参照することができる。
特許広報第ＷＯ０２／０６２１３号および対応する米国出願番号第１０／３３３，３９９号（米国第２００４／００５４１７２号）は、１−オキサミド酸−２（４−ハロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロベンゼンのヒドロキシ−置換酸エステルについて述べている。米国特許番号第６，８９１，０６６および対応する広報第ＷＯ０３／６２１９１号は、４−ハロ置換基が非常に広範な属の構造により置き換えられる、類似の化合物について述べている。４−位置の置換基には、メチル、エチル、エチニル、および２−ヒドロキシエチルがあった。具体的な関連する化合物が、米国特許番号第６，７７０，７７８号に記載されている。
２００４年９月３０日に公開された特許広報第ＷＯ０４／０８３１６７号（日本語）は、２０００を超える（しかし４００のみのＮＭＲデータしか提供していない）ｌ−（Ｎ−置換スルホニル尿素）−２（２，４−ジハロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロベンゼンを開示し、それらはＭＥＫ阻害剤として有用であると主張している。ＭＥＫの阻害を示すデータは、たった１２の小群について提示された。第２級または第３級アミンに加え、これらの１２の化合物はすべて、Ｎ、Ｎ−二置換スルホニル尿素、Ｎ−ピペラジンスルホンアミド、Ｎ−ピペリジンスルホンアミド、またはＮ−ピロリジンスルホンアミドの群のうちの１つを含有した。
ＭＥＫカスケードはまた、炎症性疾病および疾患に関わるとされてきた。米国出願広報２００６／００３０６１０号（Ｋｏｃｈら）、米国出願広報２００６／０１４０８７２号（Ｆｕｒｕｅら）。これは、急性および慢性両方の炎症疾患を含む。かかる疾患の例には、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する疾病および疾患、ならびに急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症がある。炎症性腸疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎がある。
ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２は、発癌突然変異がＭＥＫ構造または発現に影響を与えない場合でさえも、抗増殖療法の有効かつ許容された標的である。Ｂａｒｒｅｔｔらによる米国特許広報２００３／０１４９０１５号、およびＢｏｙｌｅらによる第２００４／００２９８９８号等を参照されたい。
本明細書において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを提供する。

式Ｉ
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１個、２個、または３個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２個のＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３個のフッ素原子もしくは１〜３個の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、該シクロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、

Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、

Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、

Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、

Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、
から選択される式Iの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にある、
から選択される、式Iの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にある、
から選択される、式Iの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にあり、実質的にＳ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にあり、実質的にＲ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｙがフェニル、ピリジル、またはピラゾリルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｙが置換フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである、式Iの化合物を提供する。また別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＹがＢｒまたはＩである、式Iの化合物を提供する。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、Ｇが１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが１−ピペラジルまたは２−ピペラジルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇがモルフォリルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−２−アミノエチルである、式Iの化合物を提供する。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１、２、または３である、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１、または２である、式Iの化合物を提供する。より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的なほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが１−ピペラジルまたは２−ピペラジルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇがモルフォリルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−２−アミノエチルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１、２、または３であり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１または２であり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にあり、実質的に、Ｓ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にある。
いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にあり、実質的に、Ｒ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、

である。いくつかの実施形態において、本化合物は、

である。
本発明はまた、特定の粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ（本明細書で「化合物Ａ」および「Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド」とも称される）、

にも関する。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される、ピークの少なくとも５０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される、ピークの少なくとも７０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される、ピークの少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。化合物Ａは、第２級アルコールでのＲおよびＳ−ＭＴＰＡエステルの作製、および化学シフト差の比較により、「Ｓ」異性体と特徴付けられた。例えば、Ｄａｌｅ， Ｊ．Ａ．； Ｍｏｓｈｅｒ， Ｈ．Ｓ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７３， ９５， ５１２およびＯｈｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９１， １１３， ４０９２を参照されたい。
本発明はまた、Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（本明細書で「化合物Ｂ」および「Ｎ−（＋）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド」とも称される）、

にも関する。化合物Ｂは、第２級アルコールでのＲおよびＳ−ＭＴＰＡエステルの作製、および化学シフト差の比較により、「Ｒ」異性体と特徴付けられた。例えば、Ｄａｌｅ， Ｊ．Ａ．； Ｍｏｓｈｅｒ， Ｈ．Ｓ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９７３， ９５， ５１２およびＯｈｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９１， １１３， ４０９２を参照されたい。
本発明はまた、特定の示差走査熱量測定パターンを呈する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、

にも関する。いくつかの実施形態において、本示差走査熱量測定パターンは、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一である。
本発明はまた、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および薬学的に許容可能な担体または媒体を含む薬剤組成物にも関する。
いくつかの実施形態において、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａは、癌または炎症性疾病の治療または防止に有用である。本発明はさらに、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌または炎症性疾病の治療または防止方法に関する。
他の側面において、本発明は、効果的な量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤、および保存料、吸収を遅延する薬剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、および他の不活性成分を含んでもよい。かかる組成物の製剤方法は、当技術分野において周知である。
他の側面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液としての非経口注射用の溶液、懸濁液、軟膏もしくはクリームとしての局所投与用、または座薬としての直腸投与用の懸濁液もしくは乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００２から約６ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００５から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。
さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類への投与用である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳類は、ヒトである。
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、薬剤担体、賦形剤および／またはアジュバントをさらに含む。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの治療薬をさらに含む。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤、および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
から選択される化合物を含む、組成物ならびに組成物の使用方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある。いくつかの実施形態において、組成物は実質的に、本化合物のＳ異性体を含まない。いくつかの実施形態において、本組成物は実質的に、本化合物のＲ異性体を含まない。いくつかの実施形態において、本化合物は、１０％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、１０％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、５％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、５％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、１％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、１％未満の本化合物のＲ異性体を含む。
構造、

を有する、約１〜１００ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、本化合物の調節放出を可能にする。いくつかの実施形態において、本組成物は、本化合物の持続放出を可能にする。いくつかの実施形態において、本組成物は、本化合物の遅延放出を可能にする。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１〜５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１〜１０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１０〜２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約２０〜４０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約４０〜５０ｍｇの量で存在する。
構造

を有する、約１〜５０ｍｇの化合物を含む組成物であって、本組成物が本薬の調節放出を可能にする、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、クロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約１ｍｇの化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約１０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約２０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約４０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約９２．６重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約８８．８重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約８５重量％から約９５重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約１ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約１０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約２０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約４０ｍｇの化合物を含む組成物を用いた、組成物ならびに癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約９２．６重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。｛＞いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約８８．８重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
構造

を有する約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約８５重量％から約９５重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および本化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンが、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む、結晶多形相Ａである。結晶多形相Ａ本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない。
図６に示す示差走査熱量測定パターンと、実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および本化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は実質的に水を含まない、請求項６７または６８に記載の結晶多形である。いくつかの実施形態において、本結晶多形は実質的に溶媒を含まない、請求項６７〜６９のいずれかに記載の結晶多形である。
非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相、および本化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、結晶化するステップは、酢酸エチルおびヘプタンの混合物からの結晶化を含む。いくつかの実施形態において、酢酸エチルおびヘプタンの混合物は、ヘプタン約２〜１０部に対して酢酸エチル約１〜４部の比率である。いくつかの実施形態において、酢酸エチルおびヘプタンの混合物は、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部の比率である。
ＭＥＫ酵素を阻害する方法であって、該ＭＥＫ酵素を、本明細書に記載の化合物または組成物と接触させるステップを含み、該化合物は、該酵素を少なくとも２５％阻害するのに十分な量存在する、ＭＥＫ酵素を阻害する方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。いくつかの実施形態において、該接触は、細胞内で行われる。
ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個人における、ＭＥＫ媒介性疾患の治療法であって、効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物を個人に投与するステップを含む治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、付加療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、癌、腫瘍、白血病、新生物、または癌腫である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である。いくつかの実施形態において、該炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である。
効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物を個人に投与するステップを含む、個人における増殖性疾病の治療または予防方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、疾病、またはアテローム性動脈硬化である。いくつかの実施形態において、増殖性疾病は、癌である。いくつかの実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、慢性Ｂリンパ球性白血病、胃癌、中皮腫、または小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、本ステップは、少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップを含む。いくつかの実施形態において、付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである。
効果的な量の本明細書に記載の化合物を含む組成物を個人に投与するステップを含む、個人における炎症性疾病の治療または予防方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である。
癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の、本明細書に記載の化合物または組成物と該細胞を接触させるステップを含む、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、胃、または結腸直腸の癌細胞を含む。
腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げるのに効果的な量の、本明細書に記載の化合物または組成物を個人に投与するステップを含む、個人における腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げるための方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、胃、結腸、または直腸で生じる。
強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法であって、それを必要としている対象に、効果的な量の式（I）の化合物、またはその薬剤塩を投与するステップを含む方法もまた、本明細書に提供する。

式中、Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１個、２個、または３個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、該シクロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、

Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、

Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、

Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、

Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。いくつかの実施形態において、本化合物は、
から選択される。いくつかの実施形態において、本化合物は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にある、
から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にある、
から選択される。いくつかの実施形態において、本化合物は、

である。いくつかの実施形態において、本化合物は、

である。
治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、胃癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、白血病、メラノーマ、またはヘパトーマの治療法もまた、本明細書に提供する。
治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、非小細胞肺癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、結腸癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、ＣＮＳ癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、卵巣癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、腎臓癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、前立腺癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、乳癌の治療法もまた、本明細書に提供する。さまざまな実施形態において、これらの方法は、少なくとも１つの追加の治療薬の投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの付加癌療法が行われる。いくつかの実施形態において、付加癌療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。
治療上効果的な量の局所剤形である本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、乾癬の治療または防止方法もまた、本明細書に提供する。
さまざまな実施形態において、本組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、本組成物は、１日に１回または１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、本組成物は、少なくとも１週間、１日に１回投与される。
いくつかの実施形態において、本組成物の経口投与により、本化合物のＴｍａｘは、絶食した対象への本組成物の投与後、１時間から３時間の間で達成される。いくつかの実施形態において、対象へ投与されると、本化合物は１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、対象へ投与されると、本化合物は１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、対象へ投与されると、本化合物は１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、本化合物は、０〜１２時間の、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬのＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬのＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬのＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、０．５から５．０時間の間のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から３．０時間の間のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から２．５時間の間のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、単回投与から５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、単回投与から１０時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、単回投与から１５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する。
いくつかの実施形態において、１０人の対象群への投与後、本化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、１０人の対象群への投与後、本化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、１０人の対象群への投与後、本化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、０．５から５．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から３．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から２．５時間の間の平均Ｔｍａｘを有する。
本明細書に記載の化合物または組成物の投与により、腫瘍量を減少させる方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬を５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を１５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を１５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を１５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を３０日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を３０日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を３０日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する。
本明細書に記載の化合物または組成物の投与により、腫瘍成長を阻害するための方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成長は少なくとも約２０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成長は少なくとも約４０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成長は少なくとも約６０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成長は少なくとも約８０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成長は、約２０％から約１００％の間で阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成長は実質的に阻害される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、本組成物は、１日に１回投与される。
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、第２の腫瘍抑制剤の同時投与を妨げない。
いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カプレット、ペレット、またはビーズ状である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの総重量を有する、カプセルまたは錠剤状である。いくつかの実施形態において、本組成物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５００ｍｇから成る群から選択される総重量を有する、カプセルまたは錠剤状である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２４０ｍｇの総重量を有する、カプセルまたは錠剤状である。
いくつかの実施形態において、本組成物は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、およびケイ酸カルシウムから選択される少なくとも１つの充填剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、でんぷん誘導体、ベトナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸から選択される、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン化ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される、少なくとも１つの湿潤剤または界面活性剤をさらに含む。
カプセルまたは錠剤状の組成物であって、該カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の少なくとも６０パーセントを３０分以内に放出する、組成物を本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物はカプセルまたは錠剤状であり、該カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の約６０〜１００パーセントを３０分以内に放出する。いくつかの実施形態において、本組成物はカプセルまたは錠剤状であり、該カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の約６０〜９０パーセントを３０分以内に放出する。いくつかの実施形態において、本組成物はカプセルまたは錠剤状であり、該カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の約６０〜８０パーセントを３０分以内に放出する。
それぞれ約１から約５０ｍｇの、本明細書に記載の化合物を含み、約１５未満の、含量均一性に関するＵＳＰ承認値を有する、一組のカプセルまたは錠剤もまた、本明細書に提供する。
［治療法］
本発明は、本明細書に記載されるように、必要としている対象に、効果的な量の式（I）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップを含む、癌の治療または防止方法に関する。さまざまな実施形態において、これらの方法に有用な化合物および組成物は、式（Ｉ）の属、または式（Ｉ）の範囲に入る本出願を通じて例示されるいずれかの亜属もしくは種により説明される。
本発明は、本明細書に記載されるように、必要としている対象に、効果的な量の式（I）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップを含む、炎症性疾病の治療または防止方法に関する。さまざまな実施形態において、これらの方法に有用な化合物および組成物は、式（Ｉ）の属、または式（Ｉ）の範囲に入る、本出願を通じて例示されるいずれかの亜属もしくは種により説明される。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるように、それを必要とする対象に、効果的な量の、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップを含む、強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法に関する。さまざまな実施形態において、これらの方法に有用な化合物および組成物は、式（Ｉ）の属、または式（Ｉ）の範囲に入る、本出願を通じて例示されるいずれかの亜属もしくは種により説明される。
いくつかの側面において、本発明は、疾病を罹患する個人における該疾病の治療法であって、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法もまた対象とする。
他の側面において、本発明は、哺乳類における疾患の治療法であって、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。
他の側面において、本発明は、ヒトにおける疾患の治療法であって、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。
他の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における過剰増殖性疾患の治療法であって、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。
他の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における炎症性疾病、状態、または疾患の治療法であって、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。
他の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるＭＥＫカスケードにより調節される疾患または状態の治療法であって、該カスケードを調節するのに効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。特定の患者に対する適切な用量は、当業者により、既知の方法に従い決定され得る。
[ＭＥＫ酵素の阻害]
他の側面において、本発明は、ＭＥＫ酵素を抑制するための方法に関する。くつかの実施形態において、本方法は、該ＭＥＫ酵素を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物と接触させるステップを含み、該酵素は阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約６０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約８０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約９０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、基本的に完全に抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ１である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ２である。さらなる、または追加の実施形態において、本接触は、細胞内で行われる。さらなる、または追加の実施形態において、本細胞は、哺乳類細胞である。さらなる、または追加の実施形態において、哺乳類細胞は、ヒト細胞である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物で阻害される。
[ＭＥＫ媒介性疾患]
他の側面において、本発明は、疾患を罹患する個人におけるＭＥＫ媒介性疾患の治療法であって、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液としての非経口注射用の溶液、懸濁液、軟膏もしくはクリームとしての局所投与用、または座薬としての直腸投与用の懸濁液もしくは乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、薬剤担体、賦形剤、および／またはアジュバントをさらに含む。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、化学療法、外科処置またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、非癌性過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、乾性眼、閉塞隅角緑内障、および広角緑内障から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、投与される。
[達成する効果]
他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を患者に投与するステップを含む、患者における効果を達成するための方法であって、該効果は、さまざまな癌、免疫病、および炎症性疾病の阻害から成る群から選択される方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本効果は、さまざまな癌の阻害である。さらなる、または追加の実施形態において、本効果は、免疫病の阻害である。さらなる、または追加の実施形態において、本効果は、炎症性疾病の阻害である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、投与される。
他の側面において、本発明は、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法であって、該細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の組成物と該細胞を接触させるステップを含み、該組成物は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、または結腸直腸の癌細胞を含む。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物は、少なくとも１つの治療薬を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤、および抗癌薬から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、癌細胞が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の５０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の６０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の７０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の７５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の８０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の９０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１００％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、基本的にすべての癌細胞が分解される。さまざまな実施形態において、前述の分解は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
いくつかの実施形態において、癌細胞が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３％は、殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の５０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の６０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の７０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の７５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の８０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の９０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１００％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、基本的にすべての癌細胞が殺される。さまざまな実施形態において、前述の癌細胞殺滅は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長が阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約１％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約２％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約３％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約４％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約１０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約２０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約２５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約３０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約４０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約５０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約６０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約７０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約７５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約８０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約９０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約１００％阻害される。さまざまな実施形態において、前述の阻害は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
他の側面において、本発明は、個人における、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げる方法であって、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさが減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも１％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも２％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも３％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも４％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも１０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも２０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも２５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも３０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも４０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも５０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも６０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも７０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも７５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも８０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも８５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも９０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも９５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍は、除去される。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさは、増大しない。さまざまな実施形態において、腫瘍の大きさに関する前述の効果は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
いくつかの実施形態において、腫瘍増殖が低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも１％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも２％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも３％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも４％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも１０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも２０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも２５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも３０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも４０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも５０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも６０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも７０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも７５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも７５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも８０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも９０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも９５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖が予防される。さまざまな実施形態において、細胞増殖に関する前述の効果は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、投与される。
[増殖性疾病]
他の側面において、本発明は、個人における増殖性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾病、またはアテローム性動脈硬化である。さらなる、または追加の実施形態において、増殖性疾病は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、増殖性疾病は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態における、胃癌、脳腫瘍、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、肝癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞肺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、胃癌である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。
さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、増殖性疾病を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、投与される。
[炎症性疾患]
他の側面において、本発明は、個人における炎症性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法を対象とする。さらなる、または追加の実施形態において、炎症性疾病は、慢性炎症性疾病、関節リウマチ、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、膵炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、乾癬、湿疹、または強皮症から選択される。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、炎症性疾病を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が投与される。
[癌]
他の側面において、本発明は、個人における癌の治療または予防方法であって、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法を対象とする。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、小細胞肺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、胃癌である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が投与される。

文献の引用
本明細書に記載のすべての刊行物および特許出願は、参照することにより本願に組み込まれるが、これは、それぞれ個別の刊行物または特許出願が参照することにより組み込まれることが具体的かつ個別に記述されるのと同じである。

本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載の主題を限定するものとして解釈するものではない。特許、特許出願、論文、書籍、取扱説明書、学術論文等を含むが、これらに限定されない本願に引用されるすべての文書、または文書の一部は、いずれの目的においても、参照することによりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
いくつかの化学用語
特に定義がない限り、本明細書に使用されるすべての術語および科学用語は、特許請求される範囲の主題が属する、当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。特に記載のない限り、本明細書の全体の開示を通して参照されるすべての特許、特許出願、出版物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合には、本節の定義が優先される。ＵＲＬまたは他のこのような識別子またはアドレスを参照する場合、このような識別子は、変更することが可能であり、インターネット上の特定情報は、移り変わる可能性があるが、等価情報は、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することにより、見つけることが可能であることを理解されよう。それらへの参照により、このような情報の可用性および一般普及を証明する。
前述の概要および以下の詳細な説明は、例示と説明に過ぎず、特許請求される範囲のいずれの主題を限定するものではないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、特に規定のない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）は、文脈により明確に指示されない限りは、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。また、「または」の使用は、特に規定のない限り、「および／または」を意味することに留意すべきである。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」等の他の型、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語の使用も限定しない。
標準科学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」 Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、参照資料に見ることができる。特に規定がない限り、当業者の技術内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよび分光学および薬理学であるＵＶ／Ｖの従来の方法を採用する。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および薬化学に関連する、検査法および技法に使用される術語は、当該技術分野で既知のものである。標準的な技法は、化学合成、医薬品、処方、および送達、および患者の治療に対して使用することができる。反応および精製法は、例えば、製造者の仕様書のキットを用いて、または当技術分野で一般になされるように、または本明細書に記載されるように、実行することができる。前述の技法および手順は、当技術分野で周知の従来の方法、ならびに本明細書で引用および記載されるさまざまな一般参照およびさらに具体的な参照に記載のように、一般に実行することができる。本仕様書を通じて、基、およびその置換基を、安定した部分および化合物を提供するために、当業者は、選択することができる。
置換基が、左から右に表記する従来の化学式により明記される場合、それらには、右から左に構造を表記するものから生じる化学的に同一置換基を同様に含む。限定されない例として、−ＣＨ２Ｏ−は、-ＯＣＨ２−に相当する。
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない、一般の化学用語の使用は、任意に置換された型に相当する。例えば、本明細書において、「アルキル」は、任意に置換されたアルキルを含む。
本明細書に示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、それぞれの中心は、ＲまたはＳ構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。同様に、本明細書に示される化合物は、１つ以上の２重結合を有し、それぞれは、Ｅ（トランス）またはＺ（シス）構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。ある具体的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーの提示は、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーおよびその混合物を含むことを理解するべきである。従って、本明細書に示される化合物は、その対応する混合物、ならびにすべて別個の立体配置の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーを含む。１つ以上のキラル中心を含むが、具体的な立体化学を指定しない化合物に対する、ある具体的な化学構造または化学名の表示は、すべての可能な立体異性体、純粋型またはある具体的な立体異性体および純粋型または代替の立体異性体の実質的に純粋型の混合物を含む、すべての可能な立体異性体を含むことを理解するべきである。具体的な立体中心を反転するか、または変更しない技法、および立体異性体の混合物を分解する技法は、当技術分野において周知であり、具体的な状況に対して、適切な方法を選択することは、確実に当業者の能力の範囲である。例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ ｅｔ ａｌ （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ´Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９−８１６； および Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照。
本明細書において、「部分」、「化学部分」、「基」および「化学基」という用語は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を意味する。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれた、または付加された、認識された化学物質である。
「結合」または「単結合」という用語は、結合により結合した原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合、２つの原子間、または２つの部分間での化学結合を意味する。
「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が発生し得る、または発生し得ないことと、該説明に当該事象または状況が発生する場合の例、および発生しない場合の例を含むこととを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」とは、下記に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換された基は、非置換（例、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいずれのレベルで置換（例、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２等）されたものであってもよい。１つ以上の置換基を含むいずれの基に関しても、そのような基は、立体的に実行不可能な、および／または合成的に実現不可能ないずれの置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意に置換されたシクロアルキル基を含み、同様に、場合によっては無限に、任意に置換されたアルキル基を含むものとして定義される）を導入することを意図しないことが、当業者により理解される。従って、記載されたいずれの置換基は、通常、約１，０００ダルトン、さらに一般的には、最大約５００ダルトン（高分子置換基が、例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡ等、明確に意図される例を除く）の最大分子量を有するものとして概して理解されるべきである。
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない、一般の化学用語の使用は、非置換である。
本明細書において、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分において、１つから４つの炭素原子があることを示し、すなわち、Ｃ１−Ｃ２およびＣ１−Ｃ３の範囲のみならず、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含む基である。従って、一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、アルキル基において、１つから４つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルの中から選択されることを示す。本明細書に記載される場合は、「１から１０」等の数値域は、所定の域におけるそれぞれの整数を意味し、例えば、「１から１０炭素原子」とは、該基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子、７つの炭素原子、８つの炭素原子、９つの炭素原子、または１０の炭素原子を有する場合があることを意味する。
本明細書において、「ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成する」という用語は、式Ｉの化合物に対する以下の構造を意味する。
本明細書において、「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独または結合して、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から選択されてもよいが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつかの、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独または結合して、１つから約１０の炭素原子、または１つから６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミルおよびヘキシル、およびヘプチル、オクチル等の長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」等の数値域は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキル」は非置換である。
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独または結合して、１つ以上の炭素‐炭素２重結合を有し、２つから約１０の炭素原子、または２つから６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。基は、２重結合についてシスまたはトランスの立体構造のいずれかにあり、双方の異性体を含むことを理解すべきである。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」等の数値域は、アルケニル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルケニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルケニル」は非置換である。
本明細書において、「アルキニル」という用語は、単独または結合して、１つ以上の炭素‐炭素３重結合を有し、２つから約１０の炭素原子、または２つから約６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」等の数値域は、アルキニル基が、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキニル」は非置換である。
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、骨格鎖の炭素原子の１つ以上（および必要に応じて、いずれの関連した水素）はそれぞれ独立して、ヘテロ原子（すなわち、例えば、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、スズ、またはその組み合わせ等であるがこれらに限定されない、炭素以外の原子）、または−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−等であるがこれらに限定されないヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造をそれぞれ意味する。
本明細書において、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨード原子、またはその組み合わせにより置換される、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ意味する。一部の実施形態において、２つ以上の水素原子は、互いに同一である（例、ジフルオロメチル）ハロゲン原子で置換されてもよく、他の実施形態において、２つ以上の水素原子は、互いにすべて同一ではない（例、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）、ハロゲン原子で置換されてもよい。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチル、クロロメチルおよびブロモエチルである。ハロアルキニル基の限定されない例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニル基の限定されない例は、クロロエチニルである。
本明細書において、「炭素鎖」という用語は、単独または結合して、直線状、環状またはそのいずれの組み合わせである、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基を意味する。本鎖がリンカーの一部であり、リンカーが核骨格の一部として１つ以上の環を含む場合、鎖の長さを算出するために、「鎖」のみは、所与の環の底部または上部のいずれか（双方ではない）を構成する、それらの炭素原子を含み、環の上部または底部は、長さが同一ではなく、短い距離が鎖の長さを決定するために使用されるものとする。本鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合、それらの原子は、炭素鎖の長さの一部として算出されない。
本明細書において、「循環」、「環式の」、「環」および「員環」という用語は、単独または結合して、本明細書に記載されるように、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族および多環式縮合環系または非縮合環系を含む、いずれの共有結合した構造を意味する。環は、任意に置換することができる。環は、縮合環系の一部を形成し得る。「員環の」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは、６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは、５員環である。
本明細書において、「縮合」という用語は、単独または結合して、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する環状構造を意味する。
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、単独または結合して、置換基として追加の非環炭素原子（例、メチルシクロプロピル）を含む場合があるが、３つから約１５の環炭素原子、または３つから約１０の環炭素原子を含む飽和された、炭化水素モノラジカル環を意味する。本定義は、指定される数値域がない「シクロアルキル」という用語の存在も網羅するが、本明細書に記載される場合は、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」等の数値域は、シクロアルキル基が３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合がある、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルであることを意味する。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合シクロアルキルは、結合環が、シクロアルキル環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチル環系等が挙げられるが、これらに限定されない。例示となる例としては、以下の

等の部分を含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、「シクロアルキル」は置換される。特に規定がない限り、「シクロアルキル」は非置換である。
本明細書において、「非芳香族ヘテロシクリル」および「ヘテロ脂環式」という用語は、単独または結合して、３つから約２０の環原子を含む、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の非芳香族環モノラジカルを意味し、１つ以上の環原子は、炭素以外の原子であり、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合非芳香族複素環式ラジカルは、結合環が、非芳香族複素環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。縮合環系は、炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子またはヘテロ原子−ヘテロ原子である結合のみならず、単結合または２重結合にわたって縮合されてもよい。また、該用語は、３つから約１０の骨格環原子を有するラジカル、ならびに３つから約１２の骨格環原子を有するラジカルを含む。その親分子への非芳香族複素環式サブユニットの結合は、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。同様に、追加の置換を、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。限定されない例として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、そのＮ原子（イミダゾリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−３−イル）あるいは、その炭素原子のいずれか（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン−５−イル）を介して親分子に結合してもよい。ある実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、オキソまたはチオ含有の基等、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例示となる例は、非芳香族複素環を意味し、

等の部分を含む。
また、該用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖を含むが、これらに限定されない、炭水化物のすべての環形状を含む。一実施形態において、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は置換される。特に規定がない限り、「非芳香族ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式」は非置換である。
本明細書において、「アリール」という用語は、単独または結合して、６つから約２０の環炭素原子の芳香族炭化水素ラジカルを意味し、縮合および非縮合アリール環を含む。縮合アリール環ラジカルは、結合環が、アリール環である２つから４つの縮合環を含み、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。さらに、アリールという用語は、６つから約１０の環炭素原子を含む縮合および非縮合環に加えて、６つから約１２の環炭素原子を含む縮合および非縮合環を含む。単一環アリール基の限定されない例としては、フェニルを含み、縮合環アリール基は、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮合ビアリール基は、ビフェニルを含む。一実施形態において、「アリール」は置換される。特に規定がない限り、「アリール」は非置換である。
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単独または結合して、約５つから約２０の骨格環原子を含む芳香族モノラジカルを意味し、環原子の１つ以上は、該基の環は、２つの隣接したＯまたはＳ原子を含まないことを条件として、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。ヘテロアリールという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールラジカルを含む。また、ヘテロアリールという用語は、５つから約１０の骨格環原子を有する縮合および非縮合環に加えて、５つから約１２の骨格環原子を含む縮合および非縮合環を含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行うことができる。限定されない例として、イミダゾール基は、その炭素原子のいずれか（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）あるいは、その窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子に結合してもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子のいずれかまたはすべて、および／またはそのヘテロ原子いずれかまたはすべてを介して、さらに置換してもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは、結合環が、複素環式芳香族環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み合わせである場合がある。単一環ヘテロアリール基の限定されない例としては、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合ビヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリールのさらなる例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル等、および例えばピリジル−Ｎ−酸化等の酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例示となる例は、

等の部分を含む。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は置換される。特に規定がない限り、「ヘテロアリール」は非置換である。
本明細書において、「ヘテロシクリル」という用語は、単独または結合して、総称してヘテロ脂環式およびヘテロアリール基を意味する。本明細書に複数環の炭素原子数が示される場合（例、Ｃ１−Ｃ６複数環）、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）は、環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複数環」等の指定は、環の炭素原子数のみを意味し、環の原子総数を意味しない。「４〜６員の複数環」等の指定は、環に含まれる原子の総数（すなわち、４員、５員、または６員の員環であり、少なくとも１つの原子は、炭素原子であり、少なくとも１つの原子はヘテロ原子であり、残りの２つから４つの原子は、炭素原子あるいは、ヘテロ原子である）を意味する。２つ以上のヘテロ原子を有する複素環に対して、それらの２つ以上のヘテロ原子は、同一または互いに異なる可能性がある。芳香族複素環式基は、環に少なくとも５つの原子を有さなければならないが、非芳香族複素環基は、環に３つの原子のみを有する基を含む。複素環への結合（すなわち、親分子への付着、またはさらなる置換）は、ヘテロ原子、または炭素原子を介して行うことができる。一実施形態において、「ヘテロシクリル」は置換される。特に規定がない限り、「ヘテロシクリル」は非置換である。
本明細書において、「ハロゲン」、「ハロ」、または「ハロゲン化物」という用語は、単独または結合して、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを意味する。
本明細書において、「アミノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＮＨ２を意味する。
本明細書において、「アルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、アルキルが本明細書に定義されるように、モノラジカル−ＮＨ（アルキル）を意味する。
本明細書において、「ジアルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、本明細書に定義されるように、それぞれのアルキルが同一または非同一であってよい、モノラジカル−ＮＨ（アルキル）を意味する。
本明細書において、「ジアミノアルキル」という用語は、単独または結合して、２つのアミン基を含むアルキル基を意味し、該アミン基は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基である場合があるアルキル基上の置換基、または該アミン基の１つまたは双方は、−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキル）−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）を形成するためにアルキル鎖の一部を形成する場合がある。
本明細書において、「ヒドロキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＯＨを意味する。
本明細書において、「シアノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＣＮを意味する。
本明細書において、「シアノメチル」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＣＨ２ＣＮを意味する。
本明細書において、「ニトロ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−ＮＯ２を意味する。
本明細書において、「オキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル−Ｏ−を意味する。
本明細書において、「オキソ」という用語は、単独または結合して、ジラジカル＝Ｏを意味する。
本明細書において、「カルボニル」という用語は、単独または結合して、−Ｃ（Ｏ）−としても表記される場合があるジラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
本明細書において、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独または結合して、−ＣＯＯＨとしても表記される場合がある部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、単独または結合して、−Ｏ−脂肪族基および−Ｏ−カルボシクリル基を含むアルキルエーテルラジカル、−Ｏ−アルキルを意味し、該アルキル、脂肪族基およびカルボシクリル基は、任意に置換してもよく、アルキル、脂肪族およびカルボシクリルという用語は、本明細書に定義される。アルコキシラジカルの限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書において、「スルフィニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）−を意味する。
本明細書において、「スルホニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
本明細書において、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」および「スルホンアミジル」という用語は、単独または結合して、ジラジカル基−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−および-ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
本明細書において、「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｅ）」、「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｏ）」および「スルファミジル（ｓｕｌｆａｍｉｄｙｌ）」という用語は、単独または結合して、ジラジカル基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−を意味する。
本明細書において、「反応物質」という用語は、共有結合を作製するために使用される求核試薬または求電子試薬を意味する。
２つ以上のラジカルが相次いで、構造に結合される置換基を定義するために使用される例において、第１の指定されたラジカルは、末端であると考えられ、最終に指定されたラジカルは、問題になっている構造に結合すると考えられることを理解されたい。従って、例えば、ラジカルアリールアルキルは、アルキル基により問題になっている構造に結合される。
［いくつかの薬学用語］
本明細書において、「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、本明細書に一般に記載のＭｅｋ１キナーゼ分析において測定されるように、ＭＥＫ活性に対して、ＩＣ５０で、約１００μＭ未満または最大約５０μＭを示す化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例、ＭＥＫ）の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載の化合物は、ＭＥＫに対する阻害を示すことが見出されている。本明細書に記載の組み合わせおよび方法に有用な化合物は、本明細書に一般に記載のＭｅｋ１キナーゼ分析において測定されるように、好ましくは、約１０μＭ未満、さらに好ましくは、約５μＭ未満、さらになお好ましくは最大約１μＭ、最も好ましくは、最大約２００ｎＭのＭＥＫに対してＩＣ５０を示す。
本明細書において、疾患等を患っている個人に関して、「対象」、「患者」、および「個人」という用語は、哺乳類および非哺乳類を含む。哺乳類の例としては、哺乳類の種類である、ヒト、チンパンジー、他の類人猿、サル種等の非ヒト霊長類、牛、馬、羊、ヤギ、ブタ等の家畜、ウサギ、犬、猫等の家庭用動物、ラット、マウス、モルモット等のげっ歯類を含む実験動物等が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、鳥、魚等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に与えられた方法および組成物の一実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
本明細書において、「治療する」、「治療している」、または「治療」という用語、および他の文法上の同等物は、疾病または状態の症状を緩和する、和らげる、または改善する、さらなる症状を予防する、症状の潜在的な代謝の原因を改善するまたは予防する、例えば、疾病または状態の発展を阻止する、疾病または状態を緩和する、疾病または状態の後退を引き起こす、疾病または状態により生じた疾患を緩和する、または疾病または状態の症状を抑える等、疾病または状態を阻害すること等を含み、予防法を含むことを目的としている。さらに、該用語は、治療的有用性および／または予防的有用性を得ることを含む。治療的有用性とは、治療する潜在的な疾患の撲滅または改善を意味する。また、治療的有用性は、患者がまだ潜在的な疾患に苦しんでいる恐れがあるにもかかわらず、患者に改善が認められるように、潜在的な疾患に関連した１つ以上の生理的症状の撲滅または改善で達成される。予防的有用性のために、本組成物は、本疾病の診断が行われない場合があっても、具体的な疾病に発展する恐れのある患者、または疾病の１つ以上の生理的症状を訴える患者に投与される場合がある。
本明細書において、「有効量」、「治療効果のある有効量」、または「薬学的な有効量」という用語は、具体的な疾病または状態を治療または予防するために十分な投与する少なくとも１つの薬剤または化合物の量を意味する。本効果は、徴候、症状、疾病の原因、または生体系のいずれの他の望ましい変化の軽減および／または緩和であり得る。例えば、治療上の使用の「有効量」は、本明細書に開示されるように、疾病において、臨床的に有意な減少をもたらすことが必要とされる化合物を含む組成物の量である。いかなる個々の場合において、適切な「有効な」量は、用量増加試験等の技法を使用して決定してもよい。
本明細書において、「実質的に水を含まない」および「実質的に溶媒を含まない」という用語は、それぞれ水または溶媒の重量で０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、または２％未満を備える結晶多形体相を意味する。
本明細書において、「と実質的に同一」という用語は、当業者によって見なされた場合、実験誤差の範囲内に含まれるが、本明細書に表されるものと非同一である場合がある、粉末Ｘ線回折パターン、または示差走査熱量測定パターンを意味する。
本明細書において、「投与する」、「投与している」、「投与」等の用語は、生物作用の望ましい部位に、化合物または組成物の送達を可能にするために使用できる方法を意味する。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性投与および直腸投与等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに記載のように、本明細書に記載の化合物および方法を使用することができる投与手技に精通している。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、経口投与される。
本明細書において、製剤、組成物または成分に関して、「許容可能な」という用語は、治療する対象の総体的な健康に持続的な有害な影響がないことを意味する
本明細書において、「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物活性または生物学的特性を抑止しない、担体または希釈剤等の材料を意味し、相対的に非毒性であり、すなわち、本材料は、望ましくない生物学的活性を生じる、または本組成物に含まれるいずれの成分を有する有害な方法において、相互に作用することなく、個人に投与されてもよい。
本明細書において、「薬学的な組成物」という用語は、生物活性のある化合物を意味し、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤等に限定されないが、少なくとも１つの薬学的に許容可能な化学成分と任意に混合される。
本明細書において、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の結合を助長する相対的に非毒性の化合物または薬剤を意味する。
本明細書において、「アゴニスト」という用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモンモジュレータ等の分子を意味する。
本明細書において、「アンタゴニスト」という用語は、別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減したり、予防する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジュレータ等の分子を意味する。
本明細書において、「調節する」という用語は、例のみの目的で、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を広げることを含む、標的の活性を変えるために、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用することを意味する。
本明細書において、「モジュレータ」という用語は、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」という用語は、受容体への投与において、本発明の化合物または薬学的な活性代謝物またはその残渣を直接的、あるいは間接的に提供できる、いかなる薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または式Iの化合物の他の誘導体を意味する。特に、好まれる誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者へ投与される場合（例、血液にさらに容易に吸収させるために化合物を経口投与することにより）、または生物学的区画（例、脳システムまたはリンパ系）への親化合物の送達を増強する、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものである。
本明細書において、「プロドラッグ」とは、生理学的状態下で、または具体的な化合物またはこのような化合物の薬学的に許容可能な塩に加溶媒分解することにより変換される場合がある化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合する化合物を含む。意図されたアミノ酸残基は、２０の自然発生のアミノ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。その他の適切なアミノ酸は、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。プロドラッグの追加の型は、当技術分野において周知である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、エステル、炭酸、チオ炭酸、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３アミンの第４誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのさまざまな型は、当技術分野において周知である。例えば、参照することによって本願明細書に組みいれられる、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５、およびＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．＿Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ＿ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３−１９１、およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照のこと。本明細書に記載のプロドラッグは、以下の基およびこれらの基の組み合わせ、アミノ酸由来のプロドラッグ等が挙げられるが、これらに限定されない。

ヒドロキシプロドラッグはアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、およびエステル含有のジスルフィド等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、具体的な化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を維持する塩、および生物学的、または他の望ましくない塩を含む。記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有してもよく、従って、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基または有機塩基、および無機ならびに有機酸のいずれかと反応させてもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホナート、重硫酸、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸、ブチン−１，４−ジオアート、カンシラート、カンファースルホネート、カプロン酸、カプリル酸、塩化物、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、デカン酸、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸、ドデシル酸硫酸塩、エタンスルホナート、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化、イソ酪酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸塩、マンデル酸等の鉱酸、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸、安息香酸メチル、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パルモエート、ペクチネート、過硫酸、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピロ硫酸、ピロリン酸塩、プロピオール酸、プロピオン酸、フタル酸、フェニル酪酸、プロパンスルホン酸、ピロリン酸塩、サリチル酸、コハク酸、硫酸、亜硫酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、スルホン酸、酒石酸、チオシアナート、トシラート、ウンデカン酸、およびキシレンスルホン酸の塩を含む、鉱酸、または有機酸または無機塩基として本明細書に記載の化合物の反応により調製される塩を含む。それ自体は薬学的に許容可能ではないが、シュウ酸等の他の酸は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な酸の付加塩を得るために、中間体として有用な塩の調製に使用してもよい。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照。）さらに、遊離酸基を含む場合がある本明細書に記載の化合物は、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機第１、第２または第３アミンを有する、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基と反応する場合がある。典型的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等を含む。塩基の例示となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４等を含む。塩基付加塩の形成に有用な典型的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。また本明細書に記載の化合物は、それらが含む可能性があるいずれの塩基窒素含有基の四級化を含むことを理解するべきである。水溶性または油溶性または分散性生成物がこのような四級化により得られ得る。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａを参照。これらの塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中、またはその遊離塩基型において、精製した化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、形成した塩を分離することにより、その場で調製することができる。
本明細書において、「増強する」または「増強している」という用語は、効力あるいは継続において、望ましい効力を増加または延長することを意味する。従って、治療薬の効果の増強に関しては、「増強している」という用語は、システム上で、効力あるいは継続において、他の治療薬の効力を増加または延長することを意味する。本明細書において、「増強有効量」という用語は、望ましいシステムにおいて、別の治療薬の効力を増強するために十分な量を意味する。
本明細書において、「薬剤の組み合わせ」、「付加療法の投与」、「付加治療薬の投与」等の用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬剤療法を意味し、活性成分の固定および不定の組み合わせの双方を含む。「固定した組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの併用薬剤の双方が単一の実体または用量の形態において、患者に同時投与されることを意味する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの併用薬剤が、別個の実体として、同時に、併用して、あるいは可変の中間の時間制限付きの連続で、患者に投与されることを意味し、このような投与により、患者の体内に効果的レベルの２つ以上の化合物をもたらす。また、これらは、例えば、３つ以上の活性成分の投与等のカクテル療法に適用する。
本明細書において、「同時投与」、「併用投与」および文法的に同等物等の用語は、１人の患者への選択した治療薬の投与を含むことを意味し、薬剤が同一もしくは異なる投与経路、または同一もしくは異なる時間で投与される治療計画を含むことを意図する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、薬剤および／または代謝物の双方が同時に動物に存在するように、動物への２つ以上の薬剤の投与を含む。それらは、別個の組成物における同時投与、別個の組成物における異なる時間での投与、および／または双方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、単一の組成物において投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、組成物において混合される。
本明細書において、「代謝産物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成される化合物の誘導体を意味する。
本明細書において、「活性代謝物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成される化合物の生物活性のある誘導体を意味する。
本明細書において、「代謝される」という用語は、具体的な物質が有機体で変換されることによる、処理全体（加水分解反応および酵素で触媒される反応等を挙げられるがこれらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物に具体的な構造変化を生成してもよい。例えば、ウリジン二リン酸塩グルクロン酸転移酵素が活性化したグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移反応を触媒する一方、チトクロームＰ４５０は、さまざまな酸化反応および還元反応を触媒する。代謝に対する詳細な情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）から入手してもよい。
化合物
本明細書において、式Iの化合物、および薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを記載する：

式Ｉ
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、該シクロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは

Ｒ１ｅ
であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
Ａｒ１
であり、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
Ａｒ２
であり、
破線は、第２の環の２重結合のための代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
Ａｒ３
であり、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
基に対する本明細書に与えられた定義に加えて、Ｇ、Ｒ０、Ｘ、ＹおよびＺ、化学および薬学の技術分野における当業者により考慮される追加の置換基を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＧがＧ１またはＧ２である、式Iの化合物を提供する。その他の実施形態において、Ｇは、Ｇ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ２である。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＧがＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である、式Ｉの化合物を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄまたはＲ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ３である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらの溶媒和物を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらの多形体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのエステルを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのアミドを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらの互変異性体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのプロドラッグを本明細書に提供する。
いくつかの実施形態において、ＺはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、ＧはＧ１またはＧ２であり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリルであり、該フェニル、ピリジル、ピロリル、およびピラゾリル基は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルと置換され、ＺはＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＧ１またはＧ２であり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基の該Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびＣ１−Ｃ４アルキル部分は任意にＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３と置換される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ１またはＧ２であり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎ−メチル−２−アミノエチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｘは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｇ２は、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ２は、モルフォリル、１−ピペラジル、または２−ピペラジルである。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基および該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基のＣ１−Ｃ４アルキル部分である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されず、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆであり、ｍは、０である。
いくつかの実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、または、モノ、ジもしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジもしくはトリフルオロメチルであり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄ、Ｒ０はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、はｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジもしくはトリフルオロメチルであり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、ＺはＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、または２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｓ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、１つのＯＨ基で任意に置換されたメチル、または１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）はＣ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３．４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、または２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｓ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、１つのＯＨ基で任意に置換されたメチル、または１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）はシクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、ｎは、１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ４−６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がアセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に置換され、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニルであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がアセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に置換され、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニルであるＡｒ１であり、Ｒ０はＨであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはメチルであり、ＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が

であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３であるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が

であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであるＡｒ１であり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がフェニルまたは一置換フェニルであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がフェニルまたは一置換フェニルであり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌでありＺは、ＦであるＡｒ１であり、Ｒ０は、Ｆ、メチル、エチル、メトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＮであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であるＡｒ１である。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、

であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、

であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、ＦであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、

であり、Ｕは、ＳまたはＯであり、Ｖは、ＣＨ＝であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、ＦであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｕが−Ｏ−であるＡｒ３である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａが上記のように定義されるＲ１ａである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａが上記のように定義されるＲ１ａであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ａは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂは、メチル、モノハロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルであるＲ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａは、メチル、モノハロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシであるＲ１ａである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｂは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてがＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてが１つのＣｌまたは１つまたは２つのＯＨ基と任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてが１つのＣｌまたは１つまたは２つのＯＨ基と任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃが上記のように定義されるＲ１ｃである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃが上記のように定義されるＲ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｃは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり、ｍが０である場合、ｎは１または２であり、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１または２であり、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように、任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、２または３であり、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、上記のように、任意に置換される。さらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１または２であり、Ｒ´は、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、およびシクロプロピルから選択される１〜３の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄが上記のように定義されるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄが上記のように定義されるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｄは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、Ｂ、Ａ、およびＡ´は独立して、１つまたは２つのＯＨ基またはハロゲン原子で任意に置換されたＨまたはＣ１−４アルキルであり、またはＡおよびＡ１は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含む環、およびメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換された環を形成する。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅが上記のように定義されるＲ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅが上記のように定義されるＲ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｅは、上記のように定義される。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が上記のように定義されるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が上記のように定義されるＡｒ１であり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１であり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ａｒ１は、上記のように定義される。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が上記のように定義されるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が上記のように定義されるＡｒ２であり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２であり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ａｒ２は、上記のように定義される。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＸはＦ、Ｃｌ，またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦであり、Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦであり、Ｒ０はフリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ０はフリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Ｒ１ｄはシクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、ＹはＢｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのフッ素原子もしくは塩素原子で任意に置換され、ＹはＢｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは（１ −ａｌｌｅｙ ｌ）−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｒ０´は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるように、それぞれ任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるように、それぞれ任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロプロピルまたはｌ−アルキル−シクロプロピルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｒ０´はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、Ｒ１ｄは、１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ１ｄはｌ−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルであり、Ｒ０´はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、Ｒ１ｄは、ｌ−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ１ｄはｌ−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルであり、Ｒ０´はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｕは、ＣＲ２であり、Ｖは、Ｎである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ＵおよびＶの双方は、Ｎである。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｕは、ＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲ３である。
さらに多くの具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｆ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩであり、Ｚは、Ｆである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたすべてのそのようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基である、またはＲ０は、フェニル、ＯＲ３、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Ａは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、２−メトキシエトキシ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメチル、フェニル、フリル、またはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、Ｆである。
別のさらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、ＢｒまたはＩであり、Ｚは、Ｆである。
別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべて任意に置換される２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべて任意に置換される２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、Ｒ０は、Ｈ以外であり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべて任意に置換された２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチルオキシ−メトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ，またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２はメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべて任意に置換された２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリルであり、Ｒ０はＨであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２はメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換されたチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Ｒ０はＨまたはメトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩は、
から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、その薬学的塩は、
から選択され、２−ＯＨ炭素はＲ構造にある。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、その薬学的塩は、
から選択され、２−ＯＨ炭素はＳ構造にある。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩
は、
である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩
は

である。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にあり、実質的にＳ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にあり、実質的にＲ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｙがフェニル、ピリジル、またはピラゾリルで置換される。さらに別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＹはＢｒまたはＩである。１つのほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペラジルまたは２−ピペラジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、モルフォリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−２−アミノエチルである、式Iの化合物を提供する。ほぼ一般の一実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３である。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または２である。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペラジルまたは２−ピペラジルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、モルフォリルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−２−アミノエチルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または２であり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にあり、実質的に、Ｓ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にあり、実質的に、Ｒ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、

である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、

である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
である。
[式Ｉの化合物の限定されない例の表]
以下の表は、本発明により提供、または意図された個々の化合物の例を示す。これらの例は、決して限定するものとして解釈されるものではない。
表１は、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｒ０は本書に定義され、ＧはＲ１ａは、表に定義されるＲ１ａであり、Ｘ、ＹおよびＺは、表に定義される。

表２は、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｒ０は、本明細書に定義され、Ｇ
はＲ１ｂは表に定義されるＲ１ｂであり、Ｘ、ＹおよびＺは表に定義される。
表３は、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｒ０は本明細書に定義され、ＧはＲ１ｃが表に定義されるＲ１ｃであり、Ｘ、ＹおよびＺは、表に定義される。
表４ａおよび４ｂは、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｇ＝Ｒ１ｄであり、ＺはＦであり、ＸはＦであり、Ｒ１ｄおよびＲ０は表に定義される。表中のそれぞれのラインは、Ｙ位置のみにおいて異なる、５つの種と対応する。
表５ａは、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、ＧはＡｒ１、Ａｒ２またはＲ１ｄであり、Ｒ０はＨであり、ＺはＦであり、ＧおよびＸが表に定義される。表中のそれぞれのラインは、Ｙａ＝ＳＣＨ３；Ｙｂ＝Ｂｒ；Ｙｃ＝Ｉ；Ｙｄ＝Ｃｌ；Ｙｅ＝ＣＨ３である、Ｙ位置のみにおいて異なる、５つの種（Ｙａ，Ｙｂ，Ｙｃ，ＹｄおよびＹｅ）と一致する。
表５ｂは、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、ＧはＡｒ１、Ａｒ２またはＲ１ｄであり、Ｒ０はＨであり、ＺはＦであり、ＧおよびＸは表に定義される。表中のそれぞれのラインは、Ｙａ＝フェニル；Ｙｂ＝３−置換フェニル；Ｙｃ＝３−ピリジル；Ｙｄ＝４−ピリジル；Ｙｅ＝３−ピラゾリルであるＹ位置のみで異なる５つの種（Ｙａ，Ｙｂ，Ｙｃ，ＹｄおよびＹｅ）と一致する。
合成の手順
一側面において、本明細書に記載の化合物を合成するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、以下に記載の方法により、本明細書に記載の化合物を作製することができる。以下の手順および実施例は、これらの方法を図示することを意図したものである。手順および実施例のいずれも、何らかの方法で本発明を限定するものとして解釈されるものではない。また、本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用するか、または本明細書に記載の方法と、当業者に既知の方法との組み合せを使用して合成されてもよい。さらに、本明細書に記載する溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者の熟練および知識により、さまざまである場合がある。
本明細書に記載の化合物の合成のための出発原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）等の商業的供給元から得られてもよく、あるいは、出発原料は合成することができる。本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連の化合物は、例えば、３月のＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；ＣａｒｅｙならびにＳｕｎｄｂｅｒｇによる、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ Ａ およびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）、およびＧｒｅｅｎならびにＷｕｔｓによる、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらすべては参照することによりその全体が組み込まれる）等に記載の、当業者に既知の技術および材料を使用して合成することが可能である。本明細書に提供される式で求められるさまざまな部分の導入については、本明細書に開示の化合物の調製のための基本的な方法は、当分野において既知の反応を派生してもよく、該反応は、当業者によって認識されるであろう適切な試薬および条件の使用により改変されてもよい。指針として、以下の合成方法が使用されてもよい。
[求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成]
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基または置換基を形成するために、さまざまな求電子試薬または求核試薬を使用して改変することができる。「共有結合の例およびその前駆物質」と表した下記の表は、生成した共有結合および前駆物質の官能基の選択された例を記載し、さまざまな求電子試薬および求核試薬の利用可能な組み合わせのためのガイダンスとして使用することができる。前駆物質の官能基を求電子基および求核基として示す。
[保護基の使用]
記載の反応において、例えば、反応性生物においてヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基等の反応性官能基が望ましい場合、反応におけるそれらの不要な関与を避けるために、それらを保護することが必要となり得る。保護基は、保護基が除去されるまで、一部またはすべての反応部分を遮断し、このような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。いくつかの実施形態において、それぞれの保護基は、異なる手段により除去できる。完全に異なる反応条件下で開裂する保護基は、特異的な除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基、および水素化分解により除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリル等の基は酸に不安定であり、水素化分解により除去することができるＣｂｚ基、および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されるアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応部分を保護するために使用することができる。カルボン酸およびヒドロキシの反応部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸に不安定な基、または酸および塩基の双方で安定しているが、加水分解で除去できるカルバメートで遮断されるアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチル等（ただしこれらに限定されない）の塩基に不安定な基で遮断してもよい。
また、酸で水素結合できるアミン基がＦｍｏｃ等の塩素に不安定な基で遮断されてもよいが、カルボン酸およびヒドロキシの反応部分は、ベンジル基等の加水分解で除去できる保護基で遮断されてもよい。カルボン酸の反応部分は、本明細書に例示されるように、単純なエステル化合物への変換により保護されてもよく、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートで遮断されてもよいが、２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去できる保護基で遮断されてもよい。
前者は安定していて、金属またはπ酸触媒で後で除去できるため、アリル遮断基は、酸および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリル遮断されたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ触媒反応で脱保護することができる。さらに、保護基の別の型は、化合物または中間体を結合してもよい樹脂である。残渣が樹脂に結合する限り、その官能基は、遮断され、反応できない。樹脂から放出されると、官能基は反応可能になる。
保護または遮断基は、
から選択してもよい。
その他の保護基および保護基の生成および除去に適用できる方法の詳細は、ＧｒｅｅｎｅならびにＷｕｔｓによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９）、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４）に記載され、すべては参照することによって本明細書により組みいれられる。
[式Ｉの化合物の生成]
本発明の化合物は、さまざまな方法により生成することができる。下記の手順は、これらの方法を図示することを意図したものであり、実施例は、本発明の範囲を図示することを意図したものである。方法および実施例のいずれも、何らかの方法で本発明を限定するものとして解釈されるものではない。
Ｉ．式ＶＩの化合物の調製を以下に概説する。
上記のスキームＩは、式ＶＩのスルホンアミド誘導体を生成するための方法を示す。１，２ジアミン誘導体（式ＩＶ）は、所望のニトロ誘導体（式Ｉ）からの２つのステップにおいて、容易に調製することができる。式ＩＶの化合物は、所望のスルホンアミドを形成するために塩化スルホニル誘導体（式Ｖ、次のスキームを参照）と反応させることができる。あるいは、１，２ジアミン誘導体ＩＶを、対応する塩化スルホニルと反応させる前に、イミダゾリドン（式ＶＩＩ）のために保護することができる。塩基性条件下で１，２ジアミンＶＩＩＩの脱保護は、所望の物質ＶＩを提供した。
ＩＩ．一般式Ｖの合成化合物の一般的ルートを以下に概説する。
上記のスキームＩＩは、複合体の塩化スルホニルの調製の一例を示す。化合物ＸＸを、ＩＸから合成し、アルキル化し、カリウム塩ＸＩＩに変換することができる。ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３を用いた塩との処置は、所望の化合物を得る。独特の塩化スルホニル誘導体を調製するためのその他のさらなる特定の手順は、実験の項に報告される。
ＩＩＩ．一般式ＸＩＩＩの合成化合物の一般的ルートは、スキーム３に概説される。
上記のスキームＩＩＩは、一般式ＸＩＩＩのスルホンアミド誘導体の調製を示す。例えば、これらの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でパラジウム触媒を使用して、化合物ＶＩをボロン酸と反応させることにより容易に得ることができる。
ＩＶ．一般式ＸＩＩＩの合成化合物の一般的ルートは、スキーム４に概説される。

上記のスキームＩＶは、一般式ＸＶのスルホンアミド誘導体の調製を示す。ビニルスルホンアミド（ＸＩＶ）は、一般式ＸＶの誘導体を形成するためにアミンと反応させる。
式Ｉの化合物のさらなる型
[式Ｉの化合物の異性体]
本明細書に記載の化合物は、幾何学的異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の２重結合を有してもよい。本明細書に示される化合物は、その対応する混合物、ならびにすべてのシス、トランス、合成、抗、反対側（Ｅ）、および同じ側（Ｚ）の異性体を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式内のすべての可能な互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、それぞれの中心は、ＲまたはＳ構造に存在してもよい。本明細書に記載の化合物は、その対応する混合物、ならびにすべてのジアステレオ異性体、光学異性体、またはエピマー型を含む。本明細書に提供される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の調製ステップ、組み合わせまたは相互変換から生じる光学異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物はまた、本明細書に記載の適用のために有用となることができる。本明細書に記載の化合物は、一組のジアステレオ異性体化合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学活性された分割剤と反応させる、ジアステレオマーを分離させる、および光学的に純光学異性体を回復させることにより、個々の立体異性体の混合物として調製することができる。光学異性体の分解は、本明細書に記載の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して、実行することができ、分離できる複合体（例、結晶性ジアステレオマー塩）を使用してもよい。ジアステレオマーは、明確な物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応度等）を有し、これらの相違点を生かして、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、溶解度の違いに基づいたキラルクロマトグラフィー、または分離／分解技法により分離することができる。その後、光学的に純光学異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさないいずれの実用的手段により回復する。それらのラセミ混合物から化合物の立体異性物に適用可能な技法のさらなる詳細は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１に見つけることが可能であり、参照することによりその全体が本願明細書に組みいれられる。
[式Ｉの標識化合物]
また、式Ｉの同位体で標識された化合物および疾患の治療方法を本明細書に記載する。例えば、本発明は、式Ｉの同位体で標識された化合物を投与することにより、疾病の治療方法を提供する。式Ｉの同位体で標識された化合物は、本薬剤組成物として投与することができる。従って、式Ｉの化合物はまた、１つ以上の原子が自然界に本来見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されること以外は、本明細書に列挙されたものと同一である同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８０、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃ１等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／またはその他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。式Ｉのある同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体に組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、しばしば容易に調製され、検出可能である。さらに、デューテリウム、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体との置換は、例えば、生体内半減期の増加、または必要用量の減少等のより大きな代謝的安定性から生じる、ある治療上の利点を得ることができ、従って、いくつかの条件において望ましい。同位体で標識された化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、概して、本明細書に記載の手順を実行し、同位体で標識されない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体で標識された試薬を使用することにより調製することができる。
本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用が挙げられるが、これらに限定されないその他の手段により標識化してもよい。
[式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩]
また、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および疾患の治療方法を本明細書に記載する。例えば、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾病の治療方法を提供する。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、本薬剤組成物として投与することができる。
従って、本明細書に記載の化合物は、酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ性土類イオン、またはアルミニウムイオン等の金属イオンにより置換されるか、有機塩基に合わせる親化合物に示される場合に形成された薬学的に許容可能な塩として調製することができる。塩基性の付加塩はまた、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基、および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含むが、これらに限定されない薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基と本明細書に記載の化合物の遊離酸性型を反応させることにより、調製することもできる。さらに、開示された化合物の塩の生成は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。
さらに、本明細書に記載の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、ヘプトグルコン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸等の有機酸を含むが、これらに限定されず、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と化合物の遊離塩基性型を反応させることにより、薬学的に許容可能な塩として調製することができる。
[式Ｉの化合物の溶媒]
また、式Ｉの化合物の溶媒および疾患を治療する方法を本明細書に記載する。例えば、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒を投与することにより疾病を治療する方法を提供する。式Ｉの化合物の溶媒は、本薬剤組成物として投与することができる。
溶媒は、化学量論量か非化学量論量のいずれかを含み、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒を使用した結晶体の生成過程中に形成してもよい。溶媒が水である場合、水和物を形成し、また、溶媒がアルコールである場合、アルコラートを形成する。本明細書に記載の化合物の溶媒は、本明細書に記載の過程中に適宜に調製または形成することができる。一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールが挙げられるが、これらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、適宜に調製することができる。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和型、ならびに非溶媒和型に存在することができる。一般に、溶媒和型は、本明細書に提供される化合物および方法の目的で非溶媒和型と等価であると見なされる。
[式Ｉの化合物の多形体]
また、式Ｉの化合物の多形体および疾患の治療方法を本明細書に記載する。例えば、本発明は、式Ｉの化合物の多形体を投与することにより疾病を治療する方法を提供する。式Ｉの化合物の多形体は、本薬剤組成物として投与することができる。
従って、本明細書に記載の化合物は、多形体として知られるすべての結晶性形状を含む。多形体は、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、および溶解度を有してもよい。再結晶溶媒、結晶率、および保存温度等のさまざまな要因が単一結晶型を生じ、特徴付けてもよい。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相
本発明はまた、特定の粉末Ｘ線回折パターンを呈するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド

の結晶多形相Ａに関する。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示されるピークの少なくとも約５０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示されるピークの少なくとも約７０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示されるピークの少なくとも約９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。
本発明はまた、特定の示差走査熱量測定プロファイルを呈するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａに関する。いくつかの実施形態において、特定の示差走査熱量測定パターンは、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、結晶多形相Ａは、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。
本発明はまた、溶媒から非結晶質のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相に関する。本発明はまた、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物から非結晶質のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相に関する。
本発明はまた、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの効果的な量を含む薬剤組成物および薬学的に許容可能な担体または媒体に関する。本発明のその他の側面は、結晶多形相Ａを含む薬剤組成物および少なくとも１つの賦形剤または担体に関する。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａは、癌または炎症性疾病の治療または防止方法に有用である。本発明はさらに、効果的な量の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌または炎症性疾病の治療または防止方法に関する。本発明のさらにその他の側面は、効果的な量の結晶多形を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、炎症性疾病の治療または予防方法に関する。本発明のさらなる側面は、効果的な量の結晶多形を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性疾病の治療または予防方法に関する。
[式Ｉの化合物のプロドラッグ]
また、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび疾患の治療方法を本明細書に記載する。例えば、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することにより、疾病の治療方法を提供する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、本薬剤組成物として投与することができる。
プロドラッグは、対象への投与に続き、その後の吸収が、活性種、または代謝経路による変換等のいくつかの工程を介したさらなる活性種に変換する、概して、薬物前駆物質である。いくつかのプロドラッグは、それを活性が低い状態にする、および／または溶解度または薬物のいくつかの他の性質を与えるプロドラッグに存在する化学基を有する。化学基がプロドラッグから分割、および／または改変されると、活性薬物は、生成される。プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与してもよいため、いくつかの状況において、しばしば有用である。例えば、親薬物はないが、経口投与により体内に吸収され利用され得る。本プロドラッグはまた、親薬物を超える薬剤組成物において、改良された溶解度を有してもよい。これに限定されないが、プロドラッグの一例としては、水溶性が流動性に悪影響を及ぼす場合に、細胞膜を通して透過を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内に入ると、活動エンティティであるカルボン酸へ代謝的に加水分解する本明細書に記載の化合物を挙げる。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を示す酸基に結合する短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
プロドラッグは、部位特異的組織に薬物輸送を増強するための重合調整剤用に、可逆的薬物誘導体として考案されてもよい。これまで、プロドラッグの設計は、水が主要溶媒である部位を対象とするために治療化合物の効果的な水溶性を増加している。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０−２１８ （１９９５）、ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５−４１３ （１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３−２８６ （１９９２）、Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）、Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１−２１０ （１９７５）、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照されたい（その全体が本明細書にすべて組み込まれる）。
さらに、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に周知の方法により調製することができる（例えば、さらに詳しい明細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５を参照のこと）。単に例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化された式Ｉの化合物を１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラニトロフェニル炭酸等に限定されない、的確なカルバミル化剤と反応させることにより調製することができる。プロドラッグが生体内で代謝され、本明細書に記載の誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ型は、請求項の範囲内に含まれる。実際には、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであってもよい。
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例、２つ、３つ、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、３つの文字記号により一般的に指定された２０種類の天然のアミノ酸等を含むが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグの追加の型も含まれる。
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。例えば、遊離カルボン酸は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １９， １１５に概説されるように、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル等を含むがこれらに限定されない基を使用して誘導体化してもよい。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグはまた、炭酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。
（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化もまた含まれ、アシル基が、アルキルエステル基であってもよく、エーテル、アミン、カルボン酸官能基等を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されてもよく、またはアシル基は、上記に記載のアミノ酸エステルである。この型のプロドラッグは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， １０に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホン酸アミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基等を含むが、これらに限定されない基を組みいれてもよい。
式Ｉの化合物の芳香族環部分における部位は、さまざまな代謝反応に影響を受けやすくてもよく、従って、芳香族環構造における適切な置換の結合は、本代謝経路を削減、最小化、または削除することができる。
薬剤組成物
薬剤組成物を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の効果的な量を含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくはその誘導体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体の効果的な量を含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類における疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、ヒトにおける疾患の治療用である。
さらなる側面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体を含む。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤、および保存料、吸収を遅延する薬剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、および他の不活性成分を含んでもよい。かかる組成物の製剤方法は、当技術分野において周知である。
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液としての非経口注射用の溶液、懸濁液、軟膏もしくはクリームとしての局所投与用、または座薬としての直腸投与用の懸濁液もしくは乳液の形態である。
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００２から約６ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００５から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類への投与用である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳類は、ヒトである。
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬剤担体、賦形剤および／またはアジュバントを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、少なくとも１つの治療薬を含む。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、付加療法との併用で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明はまた、

を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において、組成物は実質的に、本化合物のＳ異性体を含まない。いくつかの実施形態において、本化合物は、１０％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、５％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、１％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。
いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある。いくつかの実施形態において、組成物は実質的に、本化合物のＲ異性体を含まない。いくつかの実施形態において、本化合物は、１０％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、５％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、１％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にある。
いくつかの実施形態において、本組成物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する化合物の少なくとも約５０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。
いくつかの実施形態において、本組成物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する化合物の少なくとも約７５％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。
いくつかの実施形態において、本組成物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する化合物の少なくとも約９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。
いくつかの実施形態において、本組成物における実質的にすべての化合物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。
いくつかの実施形態において、本組成物で存在する結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない。
いくつかの実施形態において、本組成物は、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する化合物の少なくとも約５０％を含む。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない。
いくつかの実施形態において、本組成物は、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する化合物の少なくとも約７５％を含む。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない。
いくつかの実施形態において、本組成物は、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する化合物の少なくとも約９０％を含む。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない。
いくつかの実施形態において、本組成物における実質的にすべての化合物は、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない。
いくつかの実施形態において、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相が、非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製される。いくつかの実施形態において、結晶化するステップは、例えば、酢酸エチルとヘプタンの混合物が、ヘプタン約２〜１０部に対して酢酸エチル約１〜４部の比率、またはさらに具体的には、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部の比率である、酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化するステップを含む。
いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物の即時放出のために定式化される。いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物の持続放出のために定式化される。その他の実施形態において、本化合物は、本化合物の徐放のために定式化される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、錠剤剤形である。その他の実施形態において、本組成物は、カプセル剤形である。本組成物は、カプセル剤形または錠剤剤形に作製することができ、広範囲の代替組成物および製造アプローチを使用することができる。（１） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００、（２） Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌｕｍｅｓ １−３， １９８９および（３） Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２を参照のこと。乾式混合、湿式造粒、ローラー圧縮、押し出し、球形化、コーティング、および噴霧乾燥法を含む広範囲の製造アプローチを使用することができる。ソフトゲル剤形および製造アプローチも考えられる。
いくつかの実施形態において、本組成物は、充填剤または希釈剤を含む。さまざまな実施形態において、本充填剤または希釈剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、乳糖、マンニトール、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムおよびでんぷんから選択される。その他の実施形態において、本充填剤または希釈剤は、微結晶セルロースである。
いくつかの実施形態において、本組成物は、崩壊剤を含む。さまざまな実施形態において、本崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、でんぷん誘導体、ベトナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される。いくつかの実施形態において、本崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
いくつかの実施形態において、本組成物は、潤滑剤を含む。さまざまな実施形態において、本潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸から選択される。いくつかの実施形態において、本潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、本組成物は、湿潤剤または界面活性剤を含む。さまざまな実施形態において、本湿潤剤または界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチル化ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される。いくつかの実施形態において、本湿潤剤または界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
流動促進剤、香味料、および着色剤等の追加の賦形剤を添加することもできる。追加の代替の賦形剤は、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５およびＦＤＡによる医薬品添加物データベース（ＦＤＡ Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｄａｔａｂａｓｅ）に見つけることができる。
本発明はまた、約１ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造

を有する化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約１０ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造

を有する化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約２０ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造

を有する化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約４０ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造

を有する化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約０．４重量％の（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造

を有する化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約９２．６重量％である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む。
本発明はまた、約４．２重量％の（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造

を有する化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８８．８重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約２重量％から約１０重量％の（上記の実施形態のいずれかに定義されるよう
な）構造

を有する化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約１ｍｇの構造

を有する化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約１０ｍｇの構造

を有する化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約２０ｍｇの構造

を有する化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約４０ｍｇの構造

を有する化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約０．４重量％の構造

を有する化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約９２．６重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約４．２重量％の構造

を有する化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８８．８重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約２重量％から約１０重量％の構造

を有する化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約１ｍｇの構造

を有する化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約１０ｍｇの構造

を有する化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約２０ｍｇの構造

を有する化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約４０ｍｇの構造

を有する化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
本発明はまた、約０．４重量％の構造

を有する化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約９２．６重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約４．２重量％の構造

を有する化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８８．８重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明はまた、約２重量％から約１０重量％の構造

を有する化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
また、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの効果的な量を含む薬剤組成物を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および少なくとも１つの本薬学的に許容可能な担体の効果的な量を含む。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類における疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、該薬剤組成物は、ヒトにおける疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、炎症性疾病の治療または予防用である。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、増殖性疾病の治療または予防用である。
多形相、本組成物を含む、化合物の使用方法
その他の側面において、本発明は、効果的な量の、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、患者における効果を上げるための方法を対象とし、その効果は、さまざまな癌、免疫病、および炎症性疾病の抑制から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、本効果は、さまざまな癌の抑制である。さらなる、または追加の実施形態において、本効果は、免疫病の抑制である。さらなる、または追加の実施形態において、本効果は、炎症性疾病の抑制である。
本明細書に記載され、特許請求された、あらゆる組成物は、本節に提供される方法で使用してもよい。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、または手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇで存在する、式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．２ｍｇから約１００ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．３ｍｇから約９０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約１ｍｇから約６０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約１．５ｍｇから約５０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約２ｍｇから約４５ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約２．５ｍｇから約４０ｍｇで存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
から成る群から選択される。本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Iの化合物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および／または約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物は、
から成る群から選択される。
本明細書に記載の組成物および方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Iの化合物は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物は、
から成る群から選択される。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を患う個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
いくつかの側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む、疾病を患う個人における疾病を治療するための方法に関する。
その他の側面において、本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類における疾病を治療するための方法に関する。
その他の側面において、本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む、ヒトにおける疾病を治療するための方法に関する。
[ＭＥＫ変調疾病および疾患]
また、ＭＥＫ酵素の活性を調節するために十分な量の式Iの化合物とＭＥＫを接触させることにより、ＭＥＫ活性を調節する方法を本明細書に記載する。モジュレートは、ＭＥＫ活性を抑制または活性化することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の式Iの化合物とＭＥＫを接触させることにより、ＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、溶液中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の式Iの化合物と該溶液を接触させることにより、該溶液中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該細胞を接触させることにより、該細胞中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該組織を接触させることにより、該組織中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有機体中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該有機体を接触させることにより、該有機体中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、動物においてＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該動物を接触させることにより、該動物においてＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳類においてＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該哺乳類を接触させることにより、該哺乳類においてＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトにおいてＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該ヒトを接触させることにより、該ヒトにおいてＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。
式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む組成物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体もしくはプロドラッグは、ＭＥＫ酵素の活性を調節することができ、また、異常ＭＥＫ酵素活性が疾病または状態の病理および／または症状の一因となる、疾病または状態を治療するために有用である。
いくつかの側面において、本発明は、カスケードを調節するために効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳類に投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＭＥＫカスケードにより調節される疾患または状態を治療するための方法に関する。特定の患者に対する適切な用量は、既知の方法により、当業者により決定することができる。
その他の側面において、本発明は、ＭＥＫ酵素を抑制するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、酵素を抑制するために十分な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物と該ＭＥＫ酵素を接触させるステップを含み、該酵素は抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約６０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約８０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約９０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、本質的に完全に抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ１である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ２である。さらなる、または追加の実施形態において、本接触は、細胞内で生じる。さらなる、または追加の実施形態において、本細胞は、哺乳類細胞である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳類細胞は、ヒト細胞である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物で抑制される。
さらなる、または追加の実施形態において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体もしくはプロドラッグを含む組成物を該個人に投与するステップを含む、該疾病を患う個人におけるＭＥＫ媒介疾患を治療するための方法に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、薬剤担体、賦形剤および／またはアジュバントをさらに含む。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介疾患を患う個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、非癌性過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障および広隅角緑内障から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、炎症性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、胃癌、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
本発明はまた、ＭＥＫの活性を調節するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相ＡとＭＥＫを接触させることより、ＭＥＫ活性を調節する方法に関する。モジュレートは、ＭＥＫ活性を抑制または活性化することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相ＡとＭＥＫを接触させることにより、ＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該溶液中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該溶液を接触させることにより、溶液中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該細胞中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該細胞を接触させることにより、細胞中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該組織中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該組織を接触させるステップにより、組織中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該有機体中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該有機体を接触させることにより、有機体中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該動物中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該動物を接触させることにより、動物におけるＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該哺乳類のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該哺乳類を接触させることにより、哺乳類におけるＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該ヒトのＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該ヒトを接触させることにより、ヒトにおけるＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。
[癌]
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを個人に投与するステップを含む、個人において癌の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、胃癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、メラノーマ、甲状腺癌、または基底細胞癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本癌は胃癌である。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたは双方から選択される。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を患う個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
［異常な細胞増殖］
また、異常な細胞増殖を抑制するための化合物、薬剤組成物および方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は、哺乳類において生じる。異常な細胞増殖を抑制する方法は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を投与するステップを含み、異常な細胞増殖を抑制する。哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体の量を哺乳類に投与する工程を含み、化合物または塩の量は、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である。
いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法薬の量と併用して、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を含み、本化合物、またはその塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体および化学療法薬の量はともに、異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である。多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、本発明の化合物を併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
また、放射線療法と併用して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体の量を哺乳類に投与する工程を含む哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法を記載し、本化合物、またはその塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、または誘導体の量は、放射線療法と併用して、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制、または過剰増殖性疾患を治療するのに効果的である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野には既知であり、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。本明細書に記載の併用療法において、式Ｉの化合物の投与を決定することができる。
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体、またはその同位体で標識された誘導体、および抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１つ以上の物質の量を含む、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法およびその薬剤組成物に関する。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤は、本発明の化合物および本明細書に記載の薬剤組成物とともに使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願番号第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願）、ＷＯ ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ ９０／０５７１９（１９９９年５月３１日に公開）、ＷＯ ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、特許協力条約国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日に出願）、米国仮出願番号第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）に記載され、このすべては、参照することによりその全体が本願明細書に組み込まれる。いくつかのＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものであるが、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものもある。本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ ３２−３５５５、およびＲＳ １３−０８３０である。
その他の側面において、本発明は、該癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の組成物と該細胞を接触させるステップを含む、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法、および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、または結腸直腸の癌細胞を含む。
さらなる、または追加の実施形態において、本組成物は、少なくとも１つの治療薬を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、本癌細胞が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の６０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の８０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の９０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１００％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、実質的にすべての癌細胞が分解される。
いくつかの実施形態において、本癌細胞が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の２５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の６０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の８０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の９０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１００％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、実質的にすべての癌細胞が殺される。
さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖が抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約１％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約２％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約３％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約４％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約１０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約２０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約２５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約３０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約４０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約５０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約６０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約７０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約７５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約８０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約９０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約１００％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物を使用する。
また、異常な細胞増殖を抑制する方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は、哺乳類において生じる。異常な細胞増殖を抑制する方法は、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを投与するステップを含み、異常な細胞増殖を抑制する。哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの量を該哺乳類に投与するステップを含み、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの量は、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である。
いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法薬の量と併用して、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを投与するステップを含み、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａおよび該化学療法薬の量はともに、異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である。
多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、本発明の化合物および組成物を併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、放射線療法と併用して、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの量を該哺乳類に投与するステップを含み、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの量は、異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野には既知であり、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。
［過剰増殖性疾患の治療］
その他の側面において、本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳類において過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを個人に投与するステップを含む、個人において過剰増殖性疾病の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、本増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾病、またはアテローム性動脈硬化である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾病は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾病は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾病から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、胃癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本癌は胃癌である。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたはその双方から選択される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、増殖性疾病を患う個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
［腫瘍の大きさ］
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを個人に投与するステップを含む、個人において腫瘍の大きさを減少、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げる方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさを減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも１％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも２％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも３％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも４％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも１０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも２０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも２５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも３０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも４０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも５０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも６０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも７０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも７５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも８０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも８５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも９０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なくとも９５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、本腫瘍を除去する。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさは、増加しない。
いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも１％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも２％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも３％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも４％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも１０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも２０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも２５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも３０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも４０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも５０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも６０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも７０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも８０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも９０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも９５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を予防する。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブまたはその双方から選択される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を患う個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
[炎症性疾患]
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを個人に投与するステップを含む、個人において炎症性疾病の治療、阻止または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本炎症性疾病は、慢性炎症性疾病、関節リウマチ、関節リウマチ、脊椎関節症、強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、坐骨神経痛、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、ぜんそく、アレルギー、呼吸窮迫症候群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾病、肺線維症、乾癬、湿疹または強皮症から選択される。
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わせて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、炎症性疾病を患う個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
投与手法
本明細書に記載されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体である。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を含む、薬剤組成物もまた記載する。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準薬剤の慣習により、薬剤組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と単独または結合して投与してもよい。
結晶多形Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）を含む、薬剤組成物もまた、本明細書に記載する。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準薬剤の慣習により、薬剤組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と単独または結合して投与してもよい。投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするいずれの方法でも達成され得る。これらの方法には、最適経路は例えば受容者の状態および疾患により異なる場合があるが、経腸経路（経口、胃または十二指腸への栄養管、肛門坐剤、直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔、および局所（経皮、真皮、浣腸、点眼薬、点耳薬、経鼻、膣内を含む）投与を介しての送達が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本発明の化合物および方法を用いて活用され得る投与手技に精通するであろう。単なる一例として、本明細書に記載の化合物は、例えば、術中の局所注入、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラントなどの局所適用により、治療が必要な部分に局所投与されることが可能であり、該インプラントは、例えば、シラスティック膜、または繊維などの膜を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質から作製される。本投与は、病変組織または器官の部位への直接注射によってもあり得る。
本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にするいずれの方法でも達成され得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性投与および直腸投与などを含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療を必要としている領域に局所的に投与することができる。例えばこれは、術中の局所注入、例えばクリーム、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラントなどの局所適用により達成され得るが、これらに限定されず、該インプラントは、例えば、シラスティック膜、または繊維などの膜を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質から作製される。また、投与は、腫瘍または腫瘍性または前腫瘍組織の部位（または前部位）で直接注射により行うことができる。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａで考察されるように、本発明の化合物および方法を用いて活用され得る製剤および投与手技に精通している。
本製剤は、最適経路は、例えば、受容者の状態および疾患により異なる場合があるが、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈、関節内、および骨髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所性（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含む。本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、主題発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、または誘導体（「活性成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体に関連付けるステップを含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密に調製される。
経口投与に適している製剤は、活性成分の既定量をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤など個々の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または、水中油型乳剤、または油中水乳剤として示してもよい。また、本活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして示してもよい。
経口投与に有用な医薬品には、グリセロールまたはソルビトール等の、ゼラチンおよび可塑剤製のソフトシールドカプセルに加えて、錠剤、ゼラチン製プッシュフィットカプセルを含む。。錠剤は、任意に１つ以上の副成分で圧縮または成形により製造してもよい。圧縮錠は、適した機械において、粉末または顆粒などの流動性のよい形状で活性成分を圧縮することにより調製され、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性または分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより、作製してもよい。本錠剤は、本明細書の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために、任意にコーティングまたは分割、または調剤してもよい。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適する用量にすべきである。プッシュフィットカプセルまたは錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、または圧縮糖などの充填剤；ヒプロメロース、ポビドンまたはデンプン糊などの結合剤；クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤および／または潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素などの加工助剤、および任意に安定剤との混合物において、活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、本活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど、適した液体において、溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠の中心は、適したコーティングで提供される。本目的には、濃縮糖溶液が有用であり、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶媒混合液を任意に含んでよい。色素または顔料は、活性のある化合物の用量の特定または異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングへ添加されてよい。
医薬品は、例えば、静脈内ボーラスまたは持続注入などの注射による非経口投与のために調剤することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル入りまたは複数回投与用容器入りで防腐剤を加えて提示されることがある。本組成物は、懸濁液、溶液、または油性または水性媒体中の乳剤としてこのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。本製剤は、例えば、密閉アンプルおよび水薬瓶などの単回投与または複数回投与用容器入りで提示されることがあり、使用直前に、例えば、生理食塩水または滅菌ピロゲンフリー水などの滅菌液体担体の添加しか必要としない粉末形状またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態に保存されてもよい。即時注射液および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
非経口投与用の製剤は、対象とする受信者の血液で等張剤を精製する抗酸化物質、緩衝液、静菌薬および溶質を含んでもよい活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適した親油性物質または媒体は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含んでもよい。任意に、本懸濁液はまた、高濃縮液の調製を可能にするために化合物の溶解度を高める適した安定剤または薬剤を含んでもよい。
また、医薬品は、デポー製剤として調剤されてもよい。このような長時間作用型の製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、本化合物は、適したポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油の乳剤として）またはイオン交換樹脂または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、調剤されてもよい。
口腔または舌下投与のために、本組成物は、従来の方法において調剤された錠剤、トローチ剤、トローチ、またはゲルの形態をとりうる。このような組成物は、蔗糖およびアカシアまたはトラガカントなどの香味剤主成分の、活性成分を含んでもよい。
また、医薬品は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、またはその他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含む、座薬または持続性浣腸剤などの直腸性組成物の調剤してもよい。
医薬品は、局所投与、つまり非全身投与であってよい。これは、化合物が著しく血流に侵入しないように、表皮または口腔の外への本発明の化合物の適用および耳、目、鼻への当該の化合物の点滴注入を含む。一方、全身投与は、経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
局所性投与用に適する医薬品は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの経皮的に炎症部位への浸透に適する液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に適する点滴剤を含む。本活性成分は、局所性投与のため、０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤重量の１％から２％を含んでもよい。しかしながら、それには、１０％ｗ／ｗと同程度、または製剤の５％ｗ／ｗ未満、または０．１％から１％ｗ／ｗを含んでもよい。
吸入投与用の医薬品は、適宜に、注入器、噴霧器、加圧パックまたはエアゾールスプレーを導入する他の便利な手段より導入する。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを含んでもよい。加圧式エアゾールの場合、その投与単位は計量された量を導入せしめるバルブを施すことにより決定してもよい。あるいは、吸入または注入による投与のため、医薬品は、ドライ粉末組成物、例えば、本化合物と、ラクトースまたはスターチなどの適当な粉末ベースとの粉末混合物の形態をとりうる。本粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンもしくはブリスターパックの中で単位剤形において提示され、それより粉末は吸入器または注入器の助けにより投与され得る。
特に上記に記載の成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題になっている製剤の種類を考慮する当技術分野で慣行の他の薬剤、例えば、香味剤を含んでもよい経口投与に適したものを含んでもよい。
［製剤］
本明細書に記載の組成物および化合物のいずれも、本項で考察される製剤のうちのいずれにおいても使用されることが可能であり、限定することを意図するものではなく、またそう解釈されるべきでないことに留意されたい。
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えばリポソーム（例えば、Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９０， ２４９，１５２７−１５３３； Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ， Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ， Ｅｄ．， Ｌｉｓｓ， Ｎ．Ｙ．， ｐｐ． ３５３−３６５， １９８９を参照）などのベシクルで送達され得る。本明細書に記載の化合物および薬剤組成物は、制御放出系でもまた送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ， １９８７， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４：２０１； Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｓｕｒｇｅｒｙ， １９８０ ８８， ５０７； Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９８９， ３２１， （５７４）参照）。また、制御放出系は、治療標的の近位に設定され得る。（Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， １９８４， Ｖｏｌ． ２， ｐｐ． １１５−１３８を参照）。また、本明細書に記載の薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などとして、経口使用に適する形態に活性成分を含むことも可能である。経口用向きの組成物は、薬剤組成物の製造のために当技術分野に既知のいずれの方法により、調製してもよく、このような組成物は、薬学的な風雅かつ口あたりの良い調製を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤；微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、アルファ化でんぷん、ラクトース、リン酸二カルシウム、または圧縮糖などの充填剤；ヒプロメロース、ポビドンまたはでんぷん糊などの結合剤；クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤および／または潤滑剤、およびタルク、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの加工助剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアなどの結合剤、および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素、および任意にタルクなどの潤滑剤であってよい。薬物の味を隠す、または胃腸管での分解および吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたり、持続作用を提供するために、本錠剤は、既知の技術によりコーティングされてない、またはコーティングされたものであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性矯味剤、またはエチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を必要に応じて使用してもよい。また、経口用の製剤は、本活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルとして、または本活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体、または例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。本カプセルおよび錠剤の剤形は、乾式混合および湿式造粒法を含むさまざまな加工技術により調製してもよい。製造のための乾式混合法において、本原薬は、賦形剤との乾式混合し、カプセルシェルにカプセル化または錠剤型に圧縮することにより剤形に組み込まれる場合がある。乾式混合の作業は、段階的方法において着手され、均一混合の形成を促進するために、混合ステップの間にスクリーニングステップを含んでもよい。製造のための湿式造粒法において、本原薬を乾燥賦形剤に添加し、結合液の添加前に混合し、本原薬を溶解し、造粒の一部と同様に溶液を添加してもよい。湿式造粒の技術において、必要な場合、本界面活性剤を乾燥賦形剤に添加、または結合液に添加し、溶液型に組み込まれてもよい。また、カプセル剤形は、後で結合および密閉できるハードゼラチンカプセルシェルに調合および混合可能である材料に原薬を溶解することにより製造してもよい。また、カプセルおよび錠剤の剤形は、材料の原薬を高分子量のポリエチレングリコールの当該の溶融型に溶解し、固形に冷却させ、従来のカプセルおよび錠剤製造工程に本材料を製粉し、組み込むことにより、製造され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合において、活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸）もしくは酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸）であることができる。また、該水性懸濁液は、１つ以上の保存料（例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、蔗糖、サッカリン、またはアスパルテーム）を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤（具体的には前記のとおり）および香味剤を加えることにより、口あたりの良好な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファトコフェロールを加えることによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散粉剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料との混合物において活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤については、すでに上記に例示してある。追加的な賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質を加えることによって保存することができる。
薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはそれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然由来のホスファチド（例えば、大豆レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、ならびに該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であることができる。また、該乳剤は、甘味剤、香味剤、保存料および抗酸化物質を含むことができる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖とともに調剤することができる。また、このような製剤は、粘滑剤、保存料、香味剤および着色剤を含むこともできる。
薬剤組成物は、注射用滅菌水性懸濁液の形態であることもできる。許容可能な賦形剤の中で、使用可能な溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である。また、注射用滅菌調製物は、活性成分を油相に溶解する注射用滅菌水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、該活性成分を、まず、大豆油とレシチンとの混合物に溶解することができる。その後、油剤は、水とグリセロールの混合物に導入され、マイクロエマルジョンを形成するために処理される。注射剤またはマイクロエマルジョンは、局所静脈内ボーラスにより、患者の血流に導入することができる。あるいは、即時化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することは有利でありうる。当該の定濃度を維持するために、持続的静脈内送達装置を使用してもよい。当該の装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳTMモデル５４００静脈ポンプである。薬剤組成物は、筋肉内および皮下投与用の注射用滅菌水性懸濁液または油性懸濁液の形態であることもできる。本懸濁液は、すでに上記に例示してある適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術により、調剤することもできる。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤における滅菌注射液または懸濁液であってよい。さらに、無菌の固定油は、従来、溶剤または懸濁剤として使用される。このために、いかなる無菌性の固定油は、合成の単一またはジグリセリドを含み、使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用調整剤に使用を見出す。
また、薬剤組成物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態であることもできる。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温で液体になる適切な刺激性のない賦形剤と阻害剤を混合することにより調製することができ、故に、直腸内で溶けて、薬を放出する。このような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、さまざまな分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む。
局所性使用については、本発明の化合物または組成物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが、局所性投与に有用である。本明細書において、局所性使用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含んでもよい。
薬剤組成物は、適した経鼻媒体および送達装置の局所性使用を通して経鼻型に、または当業者に周知の経皮パッチの型を使用し、経皮経路を通して、投与することができる。
本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製されてもよい。すべての方法は、主題発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体に関連付けるステップを含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密に調製される。さまざまな薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知である、または明白となるであろう。経皮送達の形態に投与するために、当然ながら、剤形は、用法・用量を通して断続的であるよりもむしろ持続的である。
［投与量］
投与される薬剤組成物の量は、まず、治療される哺乳類に依存するであろう。薬剤組成物がヒト対象に投与される場合には、１日投与量は、通常、主治医により決定され、投与量は、一般的に、年齢、性別、食生活、体重、一般的健康状態および個人の患者の反応、患者の症状の重症度、治療される正確な兆候または状態、治療される兆候または状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排出率、他の薬との併用、および主治医の裁量により異なる。また、投与経路は、状態およびその重症度により異なってもよい。本薬剤組成物は、単位剤形であってもよい。このような剤形において、調製は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量、を含む単位用量に細分される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量よりも少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量は、この条件下で最適効果を得るまで少量より増加される。便宜上、１日投与量の総量は、必要に応じて、その日の中で、少量ずつに分割されて、投与されてよい。本明細書に記載の化合物の投与量および頻度、ならびに該当する場合、他の治療薬および／または療法は、上記に記載される要因を考慮しながら主治医（医師）の判断により調整される。従って、投与される薬剤組成物の量は、大きく異なってもよい。投与は、１日あたりの体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の量（単回または分割量で投与）、または１日あたりの体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇで行われてもよい。特定の治療用量は、例えば、化合物の約０．０１ｍｇから約７０００ｍｇ、または例えば、約０．０５ｍｇから約２５００ｍｇの範囲を含むことが可能である。調製の単位用量の活性化合物の量は、特定の使用により、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、約１ｍｇから３００ｍｇ、または１０ｍｇから２００ｍｇの範囲で異なる、または調整されてもよい。いくつかの例では、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上あってもよいが、その他の例では、さらに大量の用量を、例えば、このような１日を通し大量の投与量を少量の投与量に分割することにより、有害な副作用もなく使用することができる。投与量は、使用される化合物の特定のＩＣ５０値により異なる。本化合物が単独療法ではない組み合わせの使用では、化合物の量をより少量投与することが可能であり、さらに、治療効果または予防効果がある場合がある。
明細書および特許請求の範囲を通して、追加投薬が提供される。
［剤形］
本薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態であってもよい。本薬剤組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分として本発明による化合物を含むことができる。さらに、その他の医薬的または薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
典型的な非経口投与型は、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液などの滅菌水性溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。このような剤形は、必要に応じて、適切に緩衝化することができる。
適切な薬学的担体は、不活性希釈剤または賦形剤、水およびさまざまな有機溶媒を含む。本薬剤組成物は、必要に応じて、香味剤、結合剤、賦形剤などの付加成分を含んでもよい。従って、経口投与用に、クエン酸などのさまざまな賦形剤を含む錠剤をデンプン、アルギン酸およびある種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）などの崩壊剤、および蔗糖、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に使用してもよい。さらに、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク）が、錠剤化の目的に、しばしば有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたはラクとースおよび高分子量ポリエチレングリコールを含む、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル中に使用することもできる。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合には、本明細書の活性化合物は、必須の活性成分と、多様な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに必要に応じて、乳化剤または懸濁剤とを、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらを組み合わせたものと一緒に組み合わせることができる。
さまざまな薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知である、または明白となるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅｓｔｅｒ， Ｐａ．， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９０）を参照されたい。
［併用療法］
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体は、単独療法として投与されてよい。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体は、別の療法と組み合わせて投与されてもよい。
単独療法として投与されてよい、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）もまた、本明細書に記載する。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａもまた、別の療法と組み合わせて投与されてよい。
例として、本明細書に記載の化合物を摂取した患者にもたらされる副作用のうちの１つが高血圧症である場合、化合物との併用で降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療有効性をアジュバントの投与により増強することができる（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の治療的有用性のみを有するが、別の治療薬との併用で、患者への全体的な治療的有用性を増強する）。または、単なる一例として、患者により経験される利益は、やはり治療的有用性を有する別の治療薬（やはり治療規制を含む）とともに、本明細書の化合物のうちの１つを投与することにより、増大され得る。単なる一例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの投与を伴う糖尿病の治療において、糖尿病のための別の治療薬を患者に提供することによってもまた、治療的有用性の増加はもたらされ得る。いずれにせよ、疾病、疾患または治療状態にかかわらず、患者により経験される全体的な便益は、単に２つの治療薬の添加であってもよく、あるいは患者は、相乗的便益を受ける場合がある。
他の療法には、他の治療薬、放射線療法、または双方の投与などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物が、他の治療薬とともに投与される場合、本明細書に記載の化合物は、他の治療薬と同じ薬剤組成で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特性のため、異なる経路で投与されてよい。例えば、本化合物／組成物は、その良好な血中濃度を生成し、維持するために、経口投与されてよく、一方で他の治療薬が静脈投与されてよい。投与手法の決定および投与の妥当性は、可能であれば、同一の薬剤組成物において、熟練した臨床医学者の知識で対応できる範囲にある。初期投与は、当業者に周知の構築されたプロトコルにより実行され、その後、観察効果に基づいて、投与量、投与手法および投与期間を熟練した臨床医学者により調整される場合がある。化合物の具体的な選択（適切な場合には、他の治療薬および／または放射線療法）は、主治医の診断、彼らの患者の状態に対する判断、および適切な治療プロトコルに依存する。その他の治療薬は、例えば、分裂抑制剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願番号第２３９３６２号において開示された、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの代謝拮抗物質；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン、例えば、ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または、例えば、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ（４´−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３´−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンなどから選択されるものなどの、抗癌物質などの化学療法薬を含んでもよい。このような結合治療は、治療の個々の構成要素の同時、連続、または個別の投与により達成され得る。
本明細書に記載の化合物または組成物（および適切な場合には化学療法剤および／または放射線療法）は、疾病の性質、患者の状態、および本化合物／組成物と併用して（つまり、単一治療プロトコル内）投与され、化学療法剤および／または放射線療法の実際の選択により、一斉に（例えば、同時に、原則的に同時に、または同一治療プロトコル内で）、または連続して投与されてよい。
組み合わせての適用および使用では、本化合物／組成物、ならびに化学療法剤および／または放射線療法は、同時に、または原則的に同時に投与される必要はなく、本化合物／組成物、ならびに化学療法剤および／または放射線療法の投与の初期順序は、重要であるとは限らない。従って、まず、本発明の化合物／組成物が投与され、その後、化学療法剤および／または放射線療法の投与を続けてよく；または、まず、化学療法剤および／または放射線療法が投与された後、本発明の化合物／組成物の投与を続けてもよい。この交互投与は、単一治療プロトコルの間反復されてよい。投与順序の決定、および治療プロトコル中のそれぞれの治療薬の投与の反復数は、治療される疾病および患者の状態の評価後、熟練した医師の知識で対応できる範囲内にある。例えば、特に、細胞毒性薬である場合、まず、化学療法剤および／または放射線療が投与されてよく、その後、治療に本発明の化合物／組成物の投与が継続された後、有利であると判断される場合、治療プロトコルが完了するまで、化学療法剤および／または放射線療法などの投与が継続される。従って、経験および知識に従って、臨床医師は、治療が進むにつれて、個人の患者の必要性に従った治療となるよう、化合物／組成物の投与に対する、それぞれのプロトコルを調整することができる。治療が投与した用量で効果的であるか否かを判断することにおいて、主治医は、疾病関連の症状の緩和、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮、または転移の抑制などのさらに明確な徴候に加えて、患者の一般的な健康を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準方法により測定でき、逐次測定を、腫瘍の増殖を遅延する、またはさらに好転するか否かを決定するために使用することができる。また、疾病関連の症状、痛みなどの緩和、および全体的な状態の改善は、治療の有効性の判断に役立てるために使用することもできる。
考えられる併用療法の具体的かつ非限定的な例としては、下記に示される、以下の薬物療法分類に見られる薬剤を伴った、本発明の化合物の使用が挙げられる。これらのリストは、制限するものとして解釈するべきではないが、現在、関連治療領域に共通している例示となる例としての役割を果たすべきである。さらに、組み合わせの投与計画は、さまざまな投与経路を含んでもよく、経口、静脈、眼内、皮下、皮膚、および吸入した局所性を含むべきである。
腫瘍性疾病、増殖性疾患、および癌の治療には、本発明による化合物は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管の活性剤、アルキル化剤、ニトロソウレア、抗腫瘍代謝拮抗物質、白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的剤、ＩｍｉＤ、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的剤、血管新生阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３モジュレータ、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃの模倣剤、ＨＤＡＣ阻害剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素溶解剤を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
腫瘍性疾病、増殖性疾患、および癌の治療には、本発明による化合物は、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、Ｄ、およびＦ１、シクロホスファミド、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバリシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシンＡ、Ａ２、およびＢ、カンプトセシン、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ．）ＲＴＭ．、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ．）ＲＴＭ．、９−アミノカンプトテシン、１０，１１-メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボルテゾミブ、テモゾロマイド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリケアマイシン、ネオカルチノスタチン、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、および半合成変異体、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ．）ＲＴＭ．、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ．）ＲＴＭ．、ＣＤ４０抗体、アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロライド、およびペグアスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、プトラフール（ｐｔｏｒａｆｕｒ）、５´−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、ＭＩＴＣ、Ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トルムデックス、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド、フルオキシメステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキサメサゾン、酢酸リュープロレリン、エストラムスチン、ドロルオキシフェン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テストステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ、ＢおよびＣ、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、サリドマイド、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ＣＩ−９７３、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ）、ＣＨＩＲ２５８、Ｒａｄ ００１、ＳＡＨＡ、Ｔｕｂａｃｉｎ、１７−ＡＡＧ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ．）ＲＴＭ．、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ．）ＲＴＭ．、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ．）ＲＴＭ．、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ．）ＲＴＭ．、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ．）ＲＴＭ．、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、ａｚａｔｔｕｏｐｒｉｎｅ、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−アザシトシン、ゲンシタビン、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ロイロシン、ロイロシジンおよびビンデシン、パクリタキセル、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
炎症性の疾病または疼痛の治療のために、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤および他の薬剤との組み合わせ、麻酔および他の薬剤との組み合わせ、去痰薬および他の薬剤との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬および組み合わせ、降圧剤、オピオイド、局所性カンナビノイド、カプサイシン、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、シクロベザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベザプリン、シクロベザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤-イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）（ＡＶ−４１１）に類似機構、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ、ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト（例、アナンキラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）-キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、ＩＬ−１を標的にするＡＭＧ１０８、（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１およびｃｏｘ２阻害剤、抗ＣＤ４療法、Ｂ細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸデュアル阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ）-オーラノフィン、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、プリカーゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）、ＰＥＧ化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（セレベントディスカス）およびフォルモテロール（フォラジル）、ロイコトリエン修飾薬はモンテルカスト（シングレア）およびザフィルルカスト（アコレート）を含む。吸入クロモリン（インタル）またはネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ）、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）。短時間作用β２アゴニスト、イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、免疫療法−（アレルギー脱感作注射）、抗−ＩｇＥモノクローナル抗体-Ｘｏｌａｉｒ、共通ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、金化合物オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ， Ｍｉｎｏｃｉｎ）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的にしたｍＡｂを含む。ＩＬ１７不活性抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗−ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗−ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチンおよびＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬおよびＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキシン阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０、およびＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）などの阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、ＣＸＣ受容体およびＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１，ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤を含む群から選択される薬剤と投与されてもよい。
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能な塩は、ベータ遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ａ１アドレナリン拮抗薬を含むアルファおよびベータアドレナリン拮抗薬、ａｌｐｈａ．２アゴニスト、縮瞳薬、プロスタグランジン類似体、コルチコステロイド、および免疫抑制剤を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能な塩は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ニプラジロール、アイオピジン、ブリモニジン、ピロカルピン、エピネフリン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、デキサメサゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、および免疫グロブリンを含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
自己免疫疾患の治療には、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、プロスタグランジン類似体、および代謝拮抗物質を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
自己免疫疾患の治療には、本発明による化合物は、以下を含む群から選択される薬剤とともに投与されてよい：デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、免疫グロブリン、ラタノプロスト、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、インフリキシマブ、ルツキシマブ（ｒｕｔｕｘｉｍａｂ）、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合わせ、麻酔およびその他の薬剤との組み合わせ、去痰薬およびその他の薬剤との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬およびその組み合わせ；降圧剤、オピオイド局所性カンナビノイド、カプサイシンなどの他の薬剤、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、シクロベザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベザプリン、シクロベザプリン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、カルバマゼピン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、カルバマゼピン／シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ；一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤；およびカプサイチンなどの他の薬剤。ＰＤＥ４阻害剤-イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）に類似機構（ＡＶ−４１１）、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ-ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト（例、アナンキラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）-キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ））、ＡＭＧ１０８、ＩＬ−１を標的にする（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１およびｃｏｘ２阻害剤、抗−ＣＤ４療法、Ｂ細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸデュアル阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金（Ｇｏｌｄ）、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ）-オーラノフィン、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、プリカーゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）、ＰＥＧ化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（セレベントディスカス）およびフォルモテロール（フォラジル）、モンテルカスト（シングレア）およびザフィルルカスト（アコレート）を含む、ロイコトリエン修飾薬。吸入クロモリン（インタル）またはネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ）、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）。短時間作用β２アゴニスト、イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、免疫療法（アレルギー脱感作注射）、抗ＩｇＥモノクローナル抗体-Ｘｏｌａｉｒ、共通ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、金化合物オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ、Ｍｉｎｏｃｉｎ）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的にしたｍＡｂを含む。ＩＬ１７不活性抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチンおよびＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬおよびＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキシン阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０、およびＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）などの阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、ＣＸＣ受容体およびＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤。
代謝性疾患の治療には、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能な塩は、インスリン、インスリン誘導体および模倣薬、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアニド剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲン合成キナーゼ−３）阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＲＸＲリガンドナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、ＡＧＥブレーカー、ＰＰＡＲモジュレータ、ＬＸＲおよびＦＸＲモジュレータ、非グリタゾン系ＰＰＡＲＳアゴニスト、選択的グルココルチコイドアンタゴニスト、メトホルミン、グリピジド、グリブリド、アマリール、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、ＰＴ−１１２、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−．ｓｕｐ．１９４．ｓｕｐ．２０４、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ Ｒ３４０１、アカルボース、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）−４、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、実施例４の化合物１９のような、特許出願第ＷＯ ０３／０４３９８５号に記載の（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、およびＧＩ−２６２５７０を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
［疾病］
疾病を罹患する個人における、該疾病の治療法であって、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を、該個人に投与するステップを含む治療法を、本明細書に記載する。
疾病または疾患を罹患する個人における、該疾病または疾患の治療法であって、有効量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）を、該個人に投与するステップを含む治療法もまた、本明細書に記載する。本発明は、疾病または疾患治療用薬剤の製造における、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）の使用にまで及ぶ。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＥＫキナーゼが役割を果たす、あらゆる疾病または疾患の予防または治療に関するものであり、腫瘍性、血液、炎症性、眼科、神経、免疫、心臓血管、および皮膚に関する疾病と同様、例えばヒトまたは他の哺乳類における、過剰または非調節ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生を含む、過剰または非調節の、炎症反応を促進するイトカイン産生により生じた疾病を含むがこれらに限定されない。本発明は、本化合物の使用、およびサイトカイン媒介疾病または疾患のような、治療用薬剤の製造のための化合物の使用にまで及ぶ。さらに、本発明は、そのようなあらゆる疾病または疾患を治療するための、有効量のＭＥＫ阻害剤のヒトへの投与にまで及ぶ。
ＭＥＫキナーゼが、直接、またはサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８を含む、炎症反応を促進するイトカインを介してのいずれかで、役割を果たす疾病または疾患は、ドライアイ、緑内障、自己免疫疾患、炎症性疾病、骨破壊性疾患、増殖性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、伝染病、心臓麻痺、血管新生疾患、脳卒中時の再かん流／虚血、血管過形成、器官の低酸素症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素−２（ＣＯＸ−２）に関連する状態を含むがこれらに限定されない。
本発明のいくつかの側面において、疾病は、人体または動物体の過剰増殖状態であり、癌、過形成、再狭窄、炎症、免疫障害、心肥大、アテローム性動脈硬化、疼痛、片頭痛、血管形成関連の状態もしくは疾患、限定されないが外科処置、血管形成術、または他の病状などを含む医療状態の後に誘発される増殖を含むが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、該過剰増殖状態は、血液および非血液癌から成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫から成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該白血病は、急性および慢性白血病から成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該急性白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）から成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該慢性白血病は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫である。他の実施形態において、該血液癌は、低悪性度、中悪性度、または高悪性度である。他の実施形態において、該非血液癌は、脳腫瘍、頭頸部癌、肺癌、乳癌、生殖器系癌、消化系癌、膵臓癌、および泌尿系癌から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該消化系癌は、上部消化管の癌または結腸直腸癌である。さらなる実施形態において、該泌尿系癌は、膀胱癌または腎細胞癌である。さらなる実施形態において、該生殖器系癌は、前立腺癌である。
本明細書に記載の化合物および方法を使用して治療され得る癌の追加の種類には、口腔癌および咽頭癌、呼吸器系癌、骨関節系癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖系癌、眼癌および／または眼窩癌、神経系癌、リンパ系癌、および内分泌系癌を含む。いくつかの実施形態において、これらの癌は、舌癌、口腔癌、咽頭癌、またはその他の口腔癌；食道癌および胃癌、または小腸癌；直腸癌、または肛門癌、または肛直腸癌；肝臓癌、肝内胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、またはその他の胆道癌または消化器癌；喉頭癌、気管支癌、およびその他の呼吸器官癌；心臓癌、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、その他の非上皮皮膚癌；子宮癌または子宮頸癌；子宮体癌；卵巣癌、外陰癌、膣癌、またはその他の女性生殖器癌；前立腺癌、睾丸癌、陰茎癌またはその他の男性生殖器癌；膀胱癌；腎臓癌；腎臓、骨盤内の癌、または尿道癌またはその他の泌尿生殖器癌；甲状腺癌またはその他の内分泌腺癌；慢性リンパ球性白血病；および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、顆粒球および単球の癌から成る群から選択されてよい。
本明細書に記載の化合物および方法を使用して治療され得る癌の、また他の種類には、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、退形成性星細胞腫、基底細胞癌、芽球様細胞、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮性癌腫、線維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、血管芽細胞腫、肝細胞癌、ヘパトーマ、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭腺癌、上皮小体腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、骨形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍を含む。
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療法であって、抗癌剤と組み合わせて、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を、該哺乳類に投与するステップを含む、治療法もまた記載する。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素融合から成る群から選択される。
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、血液疾患であってよい。ある実施形態において、該血液疾患は、鎌状赤血球貧血、骨髄異型性疾患（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性疾患から成る群から選択される。さらなる実施形態において、該骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、および本態性血小板血症から成る群から選択される。
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、有意に害の少ない副作用を有するという付加的な便益を持つ抗炎症薬として、有用となり得る。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、強直性脊椎炎、痛風、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎を含む関節炎の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、骨粗しょう症および他の関連する骨疾患の治療にもまた、有用である。本明細書に記載のこれらの化合物、組成物、および方法は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎等の胃腸状態の治療にもまた、有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連するものなどの、肺炎症の治療にもまた、使用されてよい。加えて、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、単独で、あるいは従来の免疫刺激剤との組み合わせのいずれかで、臓器移植患者においてもまた有用である。またさらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、掻痒および白斑の治療において有用である。特に、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、特定の炎症性疾病関節リウマチの治療において有用である。
防止または治療され得るさらなる炎症性疾病には、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、または急性もしくは慢性膵臓炎を含むが、これらに限定されない。さらに、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含む呼吸器系疾病が、防止または治療され得る。加えて、本明細書に記載のＭＥＫキナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素−２（ＣＯＸ−２）の産生にもまた、関連付けられる。プロスタグランジン等のアラキドン酸から派生した、シクロオキシゲナーゼ経路の、炎症反応を促進するメディエータは、誘導ＣＯＸ−２酵素により産生される。ＣＯＸ−２の調節は、これらの炎症反応を促進するメディエータを調節し、それが多岐にわたる細胞に影響を及ぼす、多岐にわたる疾病の状況および状態の、重要かつ決定的な炎症性メディエータである。特に、これらの炎症性メディエータは、疼痛受容体の感作等の疼痛、および浮腫に関係があるとされている。従って、防止または治療され得る、追加のＭＥＫキナーゼ媒介状態には、浮腫、無痛覚、発熱、神経筋痛、頭痛、歯痛、関節炎痛等の疼痛、および癌に起因する疼痛を含む。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、眼科疾患であってよい。血管形成が発症に役割を果たし、治療または防止され得る、眼科疾病および他の疾病は、ドライアイ（シェーグレン症候群を含む）、黄斑変性、閉塞隅角および広隅角緑内障、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、緑内障性網膜症および／または糖尿病性網膜症の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術後などの、術後炎症または疼痛の治療にもまた、有用である。さらなる実施形態において、該眼科疾患は、ドライアイ、閉塞隅角緑内障および広隅角緑内障から成る群から選択される。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、自己免疫疾病であってよい。防止または治療され得る自己免疫疾病は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、炎症性痛覚、潰瘍性大腸炎、クローン病、歯周病、顎関節疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植変対宿主病、および乾癬を含むが、これらに限定されない。防止または治療され得る炎症性疾病は、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、、または急性もしくは慢性膵臓炎を含むが、これらに限定されない。特に、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、特定の自己免疫疾病性関節リウマチおよび多発性硬化症の治療において有用である。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、皮膚科的疾患であってよい。いくつかの実施形態において、該皮膚科的疾患は、限定されないが、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、および他の非上皮皮膚癌と同様、乾癬および持続性の痒み、ならびに皮膚および皮膚構造に関連する他の疾病を含む群から選択され、本発明のＭＥＫキナーゼ阻害剤で治療または防止され得る。
治療または防止され得る代謝性疾患は、代謝症候群、インスリン耐性、ならびに１および２型糖尿病を含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書に記載の化合物は、インスリン耐性、および典型的に、過剰な炎症シグナル伝達と関連付けられる、アテローム性動脈硬化等の、他の代謝性疾患の治療に有用となり得る。
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、血管疾病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏性、負傷後に生じる腫れ、筋虚血、心血管虚血、および心停止に続発する虚血を含む虚血等のような疾病における、組織の損傷の治療においてもまた、有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、およびアテローム性動脈硬化の治療にもまた、有用となり得る。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、心血管状態であってよい。特定の実施形態において、該心血管状態は、アテローム性動脈硬化、心肥大、特発性心筋症、心不全、血管形成に関連する状態または疾患、ならびに限定されないが、外科処置および血管形成術の結果起こる、再狭窄を含む病状の後に誘発される増殖から成る群から選択される。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、神経疾患であってよい。特定の実施形態において、該神経疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、ならびに脳卒中、虚血、および外傷性傷害の結果起こる中枢神経障害から成る群から選択される。他の実施形態において、該神経疾患は、てんかん、神経因性疼痛、抑うつ症、および双極性障害から成る群から選択される。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内メラノーマ、口腔癌および口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、またはウイルス誘発性癌であってよい。いくつかの実施形態において、本化合物および組成物は、皮膚の良性の過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））等の、非癌性過剰増殖性疾患の治療用である。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、哺乳類における、膵炎、腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、痛み、脈管形成または血管形成関連の疾病、腫瘍の血管新生、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾病、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、腱炎、滑液包炎、坐骨神経痛、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、および扁平上皮癌であってよい。
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、哺乳類における未分化胚芽細胞の転移の予防であってよい。
本発明の方法に従い、本明細書に記載の化合物、またはの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体で治療され得る患者には、例えば乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化；ＢＰＨ；乳腺の腺組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣内の腺癌および卵巣から腹腔へ移動した腺癌等の、上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む子宮上皮の腺癌等の子宮頸癌；以下から選択される前立腺癌等の前立腺癌：腺癌または骨に移動した腺癌；膵管組織内の類上皮癌および膵管内の腺癌等の膵臓癌；膀胱内の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成、および骨髄増殖性疾患等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞未分化癌に分けられる、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮細胞癌、および扁平上皮細胞癌に時折発展する皮膚状態である、光線角化症等の皮膚癌；眼の網膜芽細胞腫；皮膚黒色腫または眼内（眼球）メラノーマ；原発性肝癌（肝臓で始まる癌）；腎癌；乳頭癌、濾胞腺癌、髄様癌、および退形成癌等の甲状腺癌；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、および小型非開裂細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、退形成性星細胞腫、または多型性神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽細胞腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫、ならびに神経繊維腫および神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、および悪性混合ミューラー腫瘍；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、および中咽頭癌等の、口腔および中咽頭癌；リンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の胃癌；セミノーマおよび非セミノーマを含む胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）、およびライディック細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の睾丸癌；胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；および結腸癌を有すると診断された患者が挙げられる。
［キット］
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、本明細書に記載のもの等の、疾患の治療のためのキットを提供する。これらのキットは、容器の中に本明細書に記載の化合物および組成物を、また任意で、本明細書に記載のさまざまな方法および手法によるキットの使用を教示する取扱説明書を、含む。そのようなキットは、組成物の活性および／または利点を示すまたは確立する、および／または投与量、投与、副作用、薬物間相互作用、またはヘルスケア供給者に有用な他の情報を記載する、科学的引用文献、添付文書、臨床試験結果等の情報、および／またはこれらなどの要約を含んでもよい。このような情報は、さまざまな研究の結果、例えば、生体内デルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究に基づいたものであってもよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護士、薬剤師、処方関係者などを含むヘルスケア供給者に提供、販売、および／または販売促進され得る。キットはまた、いくつかの実施形態において、直接消費者に販売されてもよい。
本明細書に記載の化合物は、診断用、および調査試薬としての利用が可能である。例えば、本明細書に記載の化合物は、単独または他の化合物との組み合わせのいずれかで、細胞および組織内で発現した遺伝子の発現パターンを明らかにするための、微分解析および／または組み合わせ解析の手段としての使用が可能である。非限定的な実施例の一例として、１つ以上の化合物で治療された細胞または組織内の発現パターンは、化合物で治療されていない対照細胞または組織と比較され、生成されたパターンは、例えば、発現した遺伝子の疾病関連性、シグナル伝達経路、細胞局在、発現レベル、大きさ、構造、または機能に関連する、遺伝子発現の差異レベルについて分析される。これらの分析は、刺激または無刺激細胞に、また発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下、または非存在下で実施され得る。
人体への治療に有用であることに加えて、本発明の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類等を含む、伴侶動物（例えば、犬、猫）、珍しい動物、および家畜（例えば、馬）の獣医治療にも有用である。
本発明の新たな特徴を、添付の請求項に、具体性をもって説明する。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が用いられた例示となる実施形態を説明する、以下の詳細な説明、および添付図面を参照することにより、より良い理解が得られる。
Ａ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ４３１類上皮腫、またはＨＴ−２９結腸腫瘍細胞を移植されたマウスにおける、時間（日）に対する平均腫瘍量のグラフを示す。マウスは、１４日間、１日に１回経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ）された。 ５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、および１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤを投与された、Ａ３７５異種移植マウスにおける、腫瘍の成長阻害％（％ＴＧＩ）のグラフを示す。 Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植されたメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける、ｐＥＲＫ％阻害に対する血漿濃度（ログｎＭ）のグラフを示す。マウスは、２．５、５、１０、または２５ｍｇ／ｋｇを単回投与で与えられた。 ２ｍｇ（２×１ｍｇカプセル）、４ｍｇ（４×１ｍｇカプセル）、または６ｍｇ（６×１ｍｇカプセル）を単回投与で投与後の、ヒトにおける、時間（時間）に対する血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフを示す。 Ｉｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ度に対する、秒あたりの数により定義されるピークの強度を描いている。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計Ｑ１０００を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムのグラフである。グラフは、測定された試料温度（℃）に対する、ワット／グラム（Ｗ／ｇ）単位の正規化された熱流量を描いている。 Ｉｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ（上）、およびＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド非結晶（下）の、ＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフは、回折角２θ度に対する、秒あたりの数により定義されるピークの強度を描いている。 ＶＴＩ ＳＧＡ−１００ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、動的蒸気収着／脱着（ＤＶＳ）等温線を示す。 ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの２９５０熱重量分析器を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ）の、熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムを示す。 濃度を上昇させていった、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドに曝された、Ａ３７５細胞を分裂する対数期の成長停止を示す。細胞は、ＡＴＰ含量について分析された。１００％の成長停止は、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して、決定された。 Ａ３７５細胞における、４８時間のＡＫアッセイを示す。Ａ３７５細胞を分裂する対数期は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、およびＰＤ−３２５９０１に４８時間曝され、ＡＫ放出について分析された。 二元足場依存アッセイにおける、（Ａ）ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞（ＧＩ５０＝１１ｎＭ）、（Ｂ）Ａ３７５細胞（ＧＩ５０＝２２ｎＭ）の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの成長阻害、および（Ｃ）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド誘発の成長停止を示さない、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の阻害を示す。 それぞれ６ｎＭおよび１１ｎＭのＧＩ５０値の、ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞の成長阻害を示す。 ５ｎＭおよび２２ｎＭのＧＩ５０値の、Ａ３７５細胞の成長阻害を示す。 細胞周期進行に対するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示し、Ｇ２およびＳ相の両方における細胞の枯渇により示されるように、Ａ３７５細胞のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの暴露が、細胞周期のＧ１相における停止の原因となることを明確に示している。 ３日後（図１５Ａ）および６日後（図１５Ｂ）の、胃癌（胃腺癌）細胞株ＡＧＳに対する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示す。ｙ軸は、媒体に対する細胞数であり、ｘ軸は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドのｕＭである。 Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口；１０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口および５０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口）で治療後の、腫瘍を有するマウスにおける、平均肝臓重量を示す。 Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口；１０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口および５０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口）で治療後の、腫瘍を有するマウスにおける、肝臓腫瘍重量を示す。 Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇ）で治療後の、平均腫瘍重量を示す。 Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの濃度に対する細胞数（媒体に対する）のグラフ中で、Ｈｓ７４６ｔ細胞の増殖の阻害を示す。 非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＭＶ５２２細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを比較するグラフを表す。 非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ３５８細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞の治療６日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ７２７細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 結腸ＨＴ２９細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 結腸ＨＣＴ１１６細胞の治療６日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 結腸ＨＵＨ７ヘパトーマ細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 肉腫Ｕ２−ＯＳ細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 神経膠腫Ｄ３７細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。 １０μＭにおける２０５酵素のパネルに対する、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２への化合物Ａの選択性を示す。細胞株は、Ｃｏｌｏ２０５、Ａ３７５、Ａ４３１、およびＨＴ−２９であった。 ラットカラゲニン足浮腫モデルにおいて、６、２０、６０、および２００ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドをラットに投与後の、各治療群における足容積の増加、および媒体対照に対する浮腫の減少を示す、グラフである。 ２、６、および２０ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療されたラットの急性期の、アジュバント誘発関節炎モデルにおける、腫れの阻害を示す。 ２、６、および２０ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療されたラットの遅延期の、アジュバント誘発関節炎モデルにおける、腫れの阻害を示す。 １、３、および１０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療された、コラーゲン抗体誘発関節炎（ＣＡＩＡ）マウスにおける平均関節炎スコアを示す。
以下に実施例および調製を記載し、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに例示し、例証する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲により、多少なりとも限定されないことを理解されたい。
[実施例]
[スルホンアミドの合成の一般の典型的な手順]
手順Ａ：無水ジクロロメタン（３ｍＬ／ミリモル）にアミン（１当量）を加えた溶液に、無水トリエチルアミン（５当量）を添加した。本溶液に、塩化スルホニル（１当量）を添加し、本溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
手順Ｂ：無水ピリジン（５ｍｌ／ミリモル）にアミン（１当量）を加えた撹拌溶液に、塩化スルホニル（１〜５当量）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで分割した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭＧＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
手順Ｃ：ヨード原子の置換：
１当量含有の懸濁液ヨウ化アリール、１．５当量のボロン酸またはボロン酸エステル、０．２５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ｘＤＣＭおよびジオキサンと水との脱酸素化混合物（３：１）の１０当量の無水Ｋ２ＣＯ３粉末をマイクロ波反応器で６０分間１１５℃まで加熱した。ＮＨ４Ｃｌ／ＴＨＦ水溶液を使用して抽出し、有機留分をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、またはＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を使用して精製した。収率：２０−４０％。
手順Ｄ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（アルキルアミノ）エタンスルホンアミドの合成：
２−クロロ−エタン塩化スルホニル（０．１ｍｌ、１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．３６４ｇ、１ミリモル）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ミリモル）を加えた溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶液中あるいは原液のいずれかに過剰アミン（１０当量）を加えて処置した。反応混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（２×２０ｍｌ、２Ｎ）希釈液、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍｌ）飽和水溶液の順次で洗浄した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を得た。不純生成物を調製ＨＰＬＣ条件下で精製し、５０−６０％の収率で純生成物を得た。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−６−ニトロアニリン：
１００ｍｌの無水ＴＨＦに２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．４０ｇ、４７ミリモル）を加えた溶液に、０℃で、４７ｍｌのＴＨＦ（４７ミリモル）の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液を滴下した。溶液の色は、濃い紫色に変化した。溶液をカニューレを介して滴下漏斗に移動させ、溶液（アミン遊離塩基を含有する）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（８．３２１ｇ、４７．０ミリモル）を加えた溶液に、０℃で少量添加した。添加完了後、混合物をアルゴン下で、室温で１５時間撹拌した。溶媒の容積を減らし、続いて、酢酸エチルおよび塩水を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、得られた濃い油をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５、Ｒｆ＝０．５８）により精製し、真空で乾燥させて茶色の固体になった粗生成物を産出した（収率：６．２３ｇ、３３．６％）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−１］￣。
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
３００ｍｌのエタノールにニトロ−ジアリールアミン（６．２３ｇ、１５．８ミリモル）を加えた溶液に、鉄粉（１３．７４ｇ、２４６ミリモル）および塩化アンモニウム（１３．５９ｇ、２５４ミリモル）を添加し、混合物を１００℃の油浴温度で攪拌しながら１４時間加熱した。ろ過し、残渣をエタノールで２回洗浄した。エタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチル／１Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用して、抽出した。抽出中、ろ過し、不要な沈殿物をさらに形成した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：５０）から再結晶した。茶色の針結晶（２．０９４ｇ、６６％，）として生成物を得た。Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：３）、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ＝７．４０−７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２５−７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７−６．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．２４−６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，ｂｒ）、３．８０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２，ｂｒ）、ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］￣。
ステップＣ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをメタン塩化スルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．０（ｑ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．１５−６．１２（ｑ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−１］￣。
２Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化シクロプロパンスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、１２１−１Ｉｄ（ｍ，ＩＨ）、７．２０−７．０（ｑ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．１５−６．１２（ｑ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．３（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化イソプロピルスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。収率：３９％ １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５０−７．４３（ｍ，。１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．２２−６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ−Ｉ］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをｎ−塩化ブチルスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。収率：５５％ １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．２２−６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）５、５．６５（ｓ，。１Ｈ，ｂｒ）、３．０６−３．０３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１，１，１−塩化トリフルオロエチルスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。収率：２８％ ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをｓｅｃ−塩化ブチルスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。収率：２２％ １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ［ｄ４］）：δ＝７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．００（ｑ，１Ｈ）、６．５５−６．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．４０（ｄ，３Ｈ）、１．０６−１．０４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド：
３ｍｌの無水ＴＨＦにＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−スルホンアミド（実施例２を参照）（２８３．９ｍｇ、０．６１ミリモル）を加えた溶液に、−７８℃で、ＩＭ ＬＨＭＤＳ溶液（０．６ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間、この温度で撹拌した。その後、ヨウ化メチル（０．８ｍｌ、１．８２４ｇ、１２．９ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水を使用して、抽出した。有機留分をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、溶媒を除去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２、Ｒｆ＝０．４５）を使用して、精製した。収率：２０５ｍｇ、７０％） １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４１−７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．３０−７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−１］￣。
１−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化クロロメタンスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ−１］￣
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを２−メチルプロパン−２−塩化スルホニル（文献手順に従い合成）で反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝７．８＆９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ。＝３８３［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロペンタンスルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化シクロペンタンスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．４＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｐ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化ヘキサンスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８＆９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．５，９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９５（トリプレットトリプレット，２．１０−１．１６（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−１］￣ 。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ｎ−ブチル３−クロロ−１−プロパンスルホン酸：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）のトリエチルアミン（２８ｍｌ、２００ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に３−クロロ−１−プロパン塩化スルホニル（３６．６ｇ、２００ミリモル）と１−ブタノール（１８．４ｇ、２４０ミリモル）を加えた氷冷却した溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１６時間継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、洗浄し（ＨＣｌ水溶液）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、さらに精製せずに次の反応に使用されるわずかに黄色の油として、原油の形態に表題生成物１（４０．８５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（セクステット，２Ｈ）、１．７２（クインテット，２Ｈ）、２．３１（クインテット，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：１−ブチルシクロプロパンスルホン酸：
窒素雰囲気下で、１−ブチル３−クロロ−１−プロパンスルホン酸（４．６ｇ、２５ｍｌのＴＨＦの２１．３９ミリモル）およびブチルリチウム（１４．７ｍｌ、２３．５３ミリモル、１．６Ｍ、ＴＨＦ）の溶液を−７８℃で同時にＴＨＦ（１５０ｍｌ）に添加した。溶液を０℃まで温め、その後、水（２ｍｌ）で反応停止した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、さらに精製せずに次のステップで使用される黄白色の油としてほぼ純型の所望の粗生成物（３．２３ｇ、７８．２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．７４（クインテット，２Ｈ）、２．４５（ヘプテット，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＣ：ブチル１−メチル−シクロプロパンスルホン酸：
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に１−ブチルシクロプロパンスルホン酸（１ｇ、５．５８ミリモル）を加えた溶液にブチルリチウム溶液（３．８４ｍｌ、６，１４ミリモル、１．６Ｍ、ＴＨＦ）を−７８℃でゆっくりと添加した。１５分後、ＭｅＩ（０．７２ｍｌ、１１．１６ミリモル）を添加し、溶液を０℃まで温め、水（１ｍｌ）で反応停止した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色の油として、表題生成物（０．５９ｇ、５５．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＤ：１−カリウム１−メチル−シクロプロパンスルホン酸：
ＤＭＥ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に１−ブチル１−メチル−シクロプロパンスルホン酸（０．３８６ｇ、２ミリモル）とカリウムチオシアナート（０．１９４ｇ、２。ミリモル）との混合物を１６時間還流した。５０℃で１６時間真空下で乾燥させて、揮発物を蒸発させ、粗スルホン酸（０．３４８ｇ、定量）を得た。粗生成物は、さらに精製せずに、次のステップに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：１−メチル−シクロプロパンスルホニル塩化物：
１−カリウムｌ−メチル−シクロプロパンスルホン酸（０．３４８ｇ、１７．２ミリモル）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５。滴）の溶液を６０℃で１６時間還流した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、さらに精製せずに、次の反応に使用される黄色の粘着性油として粗生成物を得た。
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−メチル−シクロプロパンスルホニル塩化物で反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．５＆９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１＆６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ブチルシクロプロパンスルホン酸：
シクロプロパンスルホニルクロリド（５ｇ、３５ミリモル、１当量）を過剰ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）で溶解し、反応混合物を−１０℃で冷却し、ピリジン（５．８ｍＬ、７０ミリモル、２当量）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でゆっくりと温め、一晩撹拌した。減圧下で、溶媒を除去し、得られた白色固体をＣＨＣｌ３で溶解した。有機相を水、塩水の順次で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油（４．８ｇ、２４．９ミリモル、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２５（ｔ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄｄ，２Ｈ）、１．０９（ｄｄ，２Ｈ）、．９３（ｔ，３Ｈ）。
ステップＢ：ブチル１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸：
−７８℃で、ＴＨＦに１−ブチルシクロプロパンスルホン酸（４．８ｇ、２４．９ミリモル）を加えた溶液に、窒素雰囲気下で、ブチルリチウム溶液（１５．６ｍｌ、２４．９ミリモル、１．６Ｍ、ＴＨＦ）およびヨウ化アリル（２４．９ミリモル）を同時に添加した。反応混合物を−７８℃で２時間、室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色の油として、表題生成物（３．７５ｇ、６９．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、．９３（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ：カリウム１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸：
ＤＭＥ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に１−ブチル１−メチル−シクロプロパンスルホン酸（３．７５ｇ、１７．２ミリモル）とカリウムチオシアナート（１．７ｇ、１７．２。ミリモル）との混合物を１６時間還流した。５０℃で１６時間真空下で乾燥させて、揮発物を蒸発させ、粗スルホン酸（３．４４ｇ、定量）を得た。粗生成物は、さらに精製せずに、次のステップに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．６（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄｄ，２Ｈ）、２．４７１−２．３９７（ｄ，２Ｈ）、０．７５６（ｍ，２Ｈ）、０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＤ：１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニル：
カリウムｌ−アリルシクロプロパン−ｌ−スルホン酸（３．４４ｇ、１７．２ミリモル）、塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５。滴）の溶液を６０℃で１６時間還流した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、さらに精製せずに、次の反応に使用される黄色の粘着性油として、粗生成物を得た（２．７ｇ、１５ミリモル、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７２８（ｍ，１Ｈ）、５．１９１（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｄ，２Ｈ）、０．７５６（ｍ，２Ｈ）、０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−１］￣
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（０．７７ｇ、１．５２ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化（０．１８ｇ、１．５２ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．１５２ミリモル、０．９６５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物（０．６５。ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］￣。
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例１３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］￣。
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例１３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：２−ｄ−ブロモシクロプロピル）エタノール：
１００ｍｌの無水ＤＣＭに適切なジエチル亜鉛（３．３ｍｌ、３．９７７ｇ、３０ミリモル）を加えた溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３１ｍｌ、３．４１８８ｇ、３０ミリモル）を０℃で、非常にゆっくりと滴下した。（注意：激しいガス発生、発熱！）。ＴＦＡの添加完了後、懸濁液を２０分間、同一温度で撹拌した後、ジヨードメタン（２．４５ｍｌ、８．１３４ｇ、３０．４ミリモル）を添加した。０℃で２０分間、さらに撹拌し、その後、１０ｍｌのＤＣＭに３−ブロモブト−３−エン−１−オール（１ｍｌ、１．５２３ｇ、１０．１ミリモル）を加えた溶液を同一温度で添加した。添加完了後、混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を１００ｍｌのＭｅＯＨおよび４０ｍｌの塩水で反応停止し、３０分間、さらに撹拌した。溶媒を減らし、残渣をＣＨＣｌ３／ＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用して、抽出した。有機相を採取し、塩水、水の順次で洗浄し、溶媒を除去し、十分な純度の２−（１−ブロモシクロプロピル）−エタノール（１．６５６４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９０−３．８３（ｔ，２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｔ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，。１Ｈ，ｂｒ）、１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：ＴＢＳ保護された２−（ｌ−ブロモシクロプロピル）エタノール：
３０ｍｌの無水ＤＣＭにシクロプロピルアルコール（ステップＡ）（１．３０３ｇ、７．９５ミリモル）を加えた溶液に、無水ピリジン（１．２ｍｌ、１，１７３６ｇ、１４．８ミリモル）およびＴＢＳＯＴｆ（２．７ｍｌ、３．１０７７ｇ、１１．７６ｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＣＨＣｌ３／塩水で抽出し、有機留分をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減らし、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＣＨＣｌ３／ヘキサン １：１０、Ｒｆ＝０．４）を使用して、精製した。収率：０．７９６ｇ、３６％ １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９５−３．７５（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｔ，２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，ＨＨ）、０．１５−０．０５（ｓ，６Ｈ）。
ステップＣ：ＴＢＳ保護された２−（１−クロロスルホニルシクロプロピル）エタノール：
１５ｍｌの無水ジエチルエーテルにステップＢ（１．１２２７ｇ、４．０４ミリモル）で調製した臭化シクロプロピルを加えた溶液に、１．７Ｍペンタン（４．８ｍｌ、８．１６ミリモル）のｔ−ＢｕＬｉ溶液を−７８℃で添加した。溶液を３０分間、この温度で撹拌し、その後、８ｍｌのジエチルエーテルに新たに蒸留した塩化スルフリル（０．６５ｍｌ、１．０２９ｇ、８．１ミリモル）を加えた溶液に、−７８℃で移動カノーラを介して移動した。黄色の懸濁液を室温まで温めた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させて過剰な塩化スルホニルを除去した。その後、残渣をヘキサンで２回抽出し、ろ過後、溶媒を真空で蒸発させ、十分な純度の無色の油として、塩化スルホニルを得た。収率：８７０ｍｇ（７２％） １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９５−３．８５（ｔ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｔ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ステップＤ：ＴＢＳ−保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをステップＣで調製された塩化シクロプロピルスルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４−７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１−６．９８（ｑ，１Ｈ）、６．３４−６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．８５−３．７５（ｔ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｔ，２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７５（ｍ，１ １Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ−１］￣。
ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
１ｍｌのＴＨＦにステップＤで調製されたＴＢＳ−保護されたスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０３３ミリモル）を加えた溶液に、０．１ｍｌの１．２Ｎ ＨＣｌ水溶液を０℃で添加し、溶液を２時間撹拌した。溶媒を減らし、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを使用して、抽出した。有機留分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １０：１、Ｒｆ＝０．４５）を使用して、精製し、純生成物を得た。収率：１６．９ｍｇ（１００％） １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４−７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１−６．９８（ｑ，１Ｈ）、６．３４−６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．８５−３．７５（ｔ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｔ，２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド：
８ｍｌの１，４−ジオキサンと２ｍｌのＨ２Ｏとの混合物に３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−プロパン−１−スルホンアミド（６９．４ｍｇ、０．１３８ミリモル）を加えた溶液に、ＫＯＨ粉末（０．６７４ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、混合物を還流温度まで３日間加熱した。ＥｔＯＡｃ／塩水を使用して、抽出し、有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１、Ｒｆ＝０．３）を使用して、精製した。収率：４１ｍｇ（６２％） １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ［ｄ４］）：δ＝７．３８−７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｑ，１Ｈ）、６．５２−６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．１７−６．１３（ｔ，１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｔ，２Ｈ）、２．８６−２．８３（ｔ，２Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドを形成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２（ｓ，３Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ２．１（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、５．９（ｄｔ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）。
５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チオフェン−２−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ５．８（ｄｔ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３，５ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３，５ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ２．２（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ２．１（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄｔ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２，５−ジメチルフラン−３−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ２．２（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８（ｓ，３Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２，４−ジメチルチアゾール−５−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｄｔ，１Ｈ）、７．１（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，ＩＨ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄｔ，Ｊ＝４．２，９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをチオフェン−３−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２＆３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．９＆５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．８＆８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，８．７＆１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）フラン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをフラン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｔ，Ｊ＝５．１，８．７＆１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを５−メチルチオフェン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．９＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．８＆９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２＆３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを５−クロロチオフェン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）。
５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを５−ブロモチオフェン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．１，９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを４−ブロモチオフェン−３−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８＆９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．６＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．４＆１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを２，５−ジメチルチオフェン−３−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）。
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを２，５−ジクロロチオフェン−３−塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
メチル３−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸塩：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンをメチル３−（クロロスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸塩で反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１＆１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．２＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
メチル５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンをメチル５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩で反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．９４（ｍ，４Ｈ）、５．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．４＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを対応する塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。収率：２２％ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−１］−。
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロプロパン−１−塩化スルホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９−７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０（ｑ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．１５−６．１１（ｑ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．６０−３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．１５（ｒａ，２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，１Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｔ，１Ｈ）、６．６−７．４（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８０−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）、５．６（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｄｄ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｑ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ−ｌ］￣。
Ｎ−（２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ−１］￣。
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ ｄ，Ｄ２Ｏで置換可能，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０＆６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２＆７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メタンスルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ−１］￣。
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５＆７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−１］￣。
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例１参照。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ−１］￣。
シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェニル）−アミド：
ステップＡ：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン：
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．６４ｇｍ、１５．３７ミリモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、１．０Ｍヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）「ＬＨＭＤＳ」（１５．３７ｍｌ、１５．３７ミリモル）溶液をゆっくり添加した。本反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し続け、その後、２，３，４，６−テトラフルオロニトロベンゼンを添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を反応混合物に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を得た（３．７５ｇｍ、収率：５９．２４％）。Ｍ−Ｈ＋：４１０．９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：６．８５（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：３，４，６−トリフルオロ−Ｎ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン３（５．２ｇｍ、１２．６２ミリモル）を加えた撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１０．１２ｇｍ、１８９．３ミリモル）および鉄粉（１０．５７ｇｍ、１８９．３ミリモル）を添加した。本反応混合物を還流で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を冷却し、セライトろ過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に取りいれ、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＥｔＯＨからの結晶化によりさらに精製し、オフホワイトの固体を得た（３．２ｇｍ、収率：６６．３９％）。Ｍ−Ｈ＋：３８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：５．０（ｓ，２Ｈ）；６．２（ｔ，１Ｈ）；７，２−７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）。
ステップＣ：４，６，７−トリフルオロ−１−（´２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，３，−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に３，４，６−トリフルオロ−Ｎ２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン３（０．２８５ｇｍ、０．７４ミリモル）を加えた撹拌溶液に、１，１´−カルボニルジイミダゾール（０．１２５ｇｍ、０．７５ミリモル）を添加した。生成物が沈殿する場合、本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。白色固体をろ過し、さらに精製せずに使用した。（０．２ｇｍ、収率：６５．８５％）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］￣。
ステップＤ／Ｅ：シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェニル）−アミド：
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に４，６，７−トリフルオロ−ｌ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，３，−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（０．２ｇｍ、０．４１ミリモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（０．４１ｍｌ、０．４１ミリモル）溶液をゆっくり添加した。（２ｍｌ）シクロプロパンスルホニル塩化物（０．０５０ｍｌ、０．４９ミリモル）を追加した。本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続け、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に取りいれた。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。１−シクロプロパンスルホニル−４，５，７−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン５を得た残渣をジオキサン（２ｍｌ）中に取りいれ、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、室温で５０℃で１６時間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、生成物は、ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体（４．４ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋：４８４．７、Ｍ−Ｈ＋：４８６．７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨＺ）：０．９−１．１−（ｍ，２Ｈ）；１．１−１．２（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．４４−６．５４（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．７（ｄ，１Ｈ）；７．３８−７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−６−エトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
ステップＡ：（２Ｊ−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン：
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン（１．２３ｇｍ、３ミリモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、２５％ＮａＯＭｅ（０．６８ｍｌ、０．３ミリモル）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を得た（０．６ｇｍ、収率：４７．６％）。ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＝Ｈ］＋。
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン：
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（０．５７ｇｍ、１．３４ミリモル）を加えた撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．１８ｇｍ、２０．１６ミリモル）および鉄粉（１．１５ｇｍ、２１．４４ミリモル）を添加した。本反応混合物を還流で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を冷却し、セライトろ過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に取りいれ、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＥｔＯＨからの結晶化によりさらに精製し、オフホワイトの固体を得た（０．４７ｇｍ、収率：９０．３％）。Ｍ−Ｈ＋：３９３．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：３．７６（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｔ，１Ｈ）；６．８−７．０（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）。
ステップＣ：６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．１７ｇｍ、０．４３ミリモル）を加えた撹拌溶液に、１，１´−カルボニルジイミダゾール（０．０８５ｇｍ、０．５３ミリモル）を添加した。生成物が沈殿する場合、本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。白色固体をろ過し、さらに精製せずに使用した。（０．０８９ｇｍ）；ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ−１］￣。
ステップＤ／Ｆ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル´）シクロプロパンスルホンアミド：
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に１−（シクロプロピルスルホニル）−４，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．８９ｇｍ、０．１７ミリモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（０．１７ｍｌ、０．１７ミリモル）溶液をゆっくり添加した。（２ｍｌ）シクロプロパンスルホニル塩化物（０．０２１ｍｌ、０．２１ミリモル）を追加した。本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続け、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に取りいれた。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。得られた１−（シクロプロピルスルホニル）−４，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンをジオキサン（２ｍｌ）中に取りいれ、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、室温で５０℃で１６時間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、生成物は、ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体（２．５ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋：４８４．７、Ｍ−Ｈ＋：４９７．３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｓ，１Ｈ）；６．４−６．６（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ−１］￣。
メチルスルホン酸（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシ−フェニル）−アミド：
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５０ｇｍ、０．３８ミリモル）を加えた撹拌溶液に、ＴＥＡ（．２６４ｍｌ、１．９ミリモル）およびメタン塩化スルホニルをゆっくり添加した。本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続け、ＴＬＣは、出発物質とともに反応が完了したことを示し、２つの生成物を観察した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。微量生成物は、期待された化合物（６．４ｍｇ）であることが分かった。Ｍ−Ｈ＋：４７１．５。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．９（ｓ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．４−６．５（ｍ，１Ｈ）；６．５−６．６（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３５−７．４（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ−１］￣。
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−フェニル］−アミド：
ステップＡ：１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］−アミド：
基本手順Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物を３，５，６−トリフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２１ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２４．６ｍｇ、０．２１ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．０２１ミリモル、０．１５３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物（０．８９ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ．Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］￣。
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］￣。
（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）： δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１−アリル−Ｎ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４２７（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，ｌＨ）、５．６６８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．７６７（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（９７ｍｇ、０．１８ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２１ｍｇ、０．１８ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．０１８ミリモル、０．１３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物（０．８０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ＴＢＳ−保護された１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（´２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、実施例１６のステップＣで調製された塩化スルホニルを５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。収率：１３％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７．３７−７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．７８−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｔ，２Ｈ）、２．１２−２．１０（ｔ，２Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ−ｌ］￣。
ステップＢ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１６のステップＥと同一手順。収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７．３７−７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．７８−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｔ，２Ｈ）、２．１２−２．１０（ｔ，２Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ＴＢＳ−保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、実施例１６のステップＣで調製された塩化スルホニルを５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。収率：３７％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．５７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４８−６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９−３．７（ｍ，５Ｈ）、２．１５−２．０５（ｔ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，１１Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ−１］￣。
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１６のステップＥと同一手順。収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．５７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４８−６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９−３．７（ｍ，５Ｈ）、２．１５−２．０５（ｔ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ジメチル２−（２−ブロモアリル）マロン酸：
アルゴン下で、ＨＭＰＡ（５０ｍｌ、水素化カルシウムから蒸留）に水素化ナトリウム（５．０ｇ、１２５ミリモル）を加えた懸濁液に、０℃でＨＭＰＡ（５ｍｌ）にジメチルマロン酸（１１．７ｍｌ、１００ミリモル）の溶液を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌した。これに続いて、溶液を再度０℃まで冷却し、ＨＭＰＡ（５ｍｌ）に２，３−ジブロモプロペン（１２．２ｍｌ、１００ミリモル）を加えた溶液を反応混合物に添加した。次に、溶液を４０℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％、８８ｍｌ）で反応停止し、エーテル（３×４５ｍｌ）で抽出した。有機留分を採取し、ＭｇＳＯ−４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。原油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／ヘキサン）により精製し、無色の油として、表題生成物を得た（１６．３ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ：２−（２−ブロモアリル）プロパン−１，３−ジオール：
水素化アルミニウムリチウム（１．９ｇ、７．６５ミリモル）を無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）にスラリー化し、ドライアイス／アセトン槽下で−７８℃まで冷却した。その後、乾燥エーテル（２６ｍｌ）にステップＡからの生成物（０．６３９ｇ、１６．８４ミリモル）を加えた溶液を滴下した。マロン酸を添加した後、溶液を室温まで温め、３時間撹拌し続けた。反応物を塩水（５０ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、さらに精製せずに次のステップで使用される所望の生成物（１．３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された２−（２−ブロモアリル）プロパン−１，３−ジオール：
ステップＢからの生成物（２．８ｇ、１４．２０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）に溶解した。無水ピリジン（２．５ｍｌ、３１．２４ミリモル）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（７．２ｍｌ、３１．２４ミリモル）を滴下し、完了時点で、反応溶液を３５℃まで加熱した。６日間撹拌後、反応物を１００ｍｌの塩水で反応停止し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合した有機相を蒸発させ、さらに精製せずに次のステップで使用される、黄色の油として、粗生成物（５．５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，１８Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された２−（（１−ブロモシクロプロピル）メチル）プロパン−１，３−ジオール：
反応フラスコを０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、４．６５ｍｌ、４．６５ミリモル）で充満させた。トリフルオロ酢酸（０．３５８ｍｌ、４．６５ミリモル）を滴下し、溶液を２０分間撹拌した。その後、ジヨードメタン（０．３７５ｍｌ、４．６５ミリモル）を添加し、溶液をさらに２０分間撹拌した。最後に、ステップＣからの生成物（０．４９２ｇ、１．１６ミリモル）を添加し、溶液を１６時間撹拌しながら、大気温度まで温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止した。層を分割し、水相をクロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空除去した。得られた原油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／ヘキサン）により精製し、透明な油として、生成物を得た（０．２８０ｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，１８Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−塩化スルホニル：
ステップＤからの生成物（０．５０７ｇ、１．１６ミリモル）を無水エーテル（６ｍｌ）で溶解し、反応液を−７８℃まで冷却した。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ、１．５０ｍｌ、２．５５ミリモル）を５分間にわたり滴下した。０．５時間撹拌後、リチオ化した生成物を乾燥エーテル（６ｍｌ）に塩化スルホニル（０．２０６ｍｌ、２．５５ミリモル）を加えた撹拌溶液に−７８℃でカニューレを介して移動させた。移動完了後、溶液を室温まで温め、溶媒を蒸発させ、得られた白色固体を乾燥ヘキサンにスラリー化した。このスラリーを直ちにセライトろ過し、すべての揮発物を真空除去した。得られた粗生成物（０．３７６ｇ、７１％）を黄色の油として単離し、さらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，１８Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＦ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
アルゴン雰囲気下で、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（８．８ｍｇ、０．０２２ミリモル）を無水ピリジン（０．５ｍｌ）で溶解した。乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）で溶解したステップＥからの生成物（２０．５ｍｇ、０．０４５ミリモル）を反応フラスコに添加し、混合物を８０℃で２１時間加熱した。溶媒を真空除去し、得られた原油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た（２．７５ｍｇ、１５％）。ｍ／ｚ８１３．５（Ｍ−１）。
ステップＧ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＦからの生成物（２７．９ｍｇ、０．０３４２ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃で、ＨＣｌ水溶液（１．２Ｎ、０．２ｍｌ）で処理した。得られた溶液を４時間撹拌した。これに続いて、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空除去した。得られた原油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム）により精製し、続いて、ＬＣ−ＭＳ精製を行い、表題化合物を得た（１１．８ｍｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，２Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）、ｍ／ｚ５８５．３（Ｍ−１）￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
ステップＡ：塩化シクロブタンスルホニル：
２０ｍｌの無水ジエチルエーテルにＭｇの削りくず（０．７９０ｇ、３２．５ミリモル）を加えた懸濁液に、２０ｍｌのジエチルエーテルにシクロブチル臭化物（１．８ｍｌ、２．５７２２ｇ、１９．１ミリモル）を加えた溶液を少量ずつ激しく撹拌しながら添加した。初期の発熱反応が消失した後、混合物を３０分間還流温度まで加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、上澄みを３０ｍｌの無水ＤＣＭに塩化スルホニル（４．６ｍｌ、７．７２８ｇ、５７．２ミリモル）を加えた冷却した溶液に少量ずつ添加した。添加を完了した後、懸濁液を室温まで温め、揮発物を真空除去した。残渣を油ポンプ真空内で１５分間乾燥させ、その後、ヘキサンで抽出した（１５０ｍｌ）。ヘキサン懸濁液をろ過し、ヘキサンを真空除去し、さらに精製せずに次のステップで使用する濃い紫色の油として、粗生成物を得た。さらに、ある未反応のシクロプロピル臭化物が存在する。原油収率：１．１ｇ（３８％）。
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、上記のステップで調製されたシクロブチル塩化スルホニルを５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。収率：７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７．４１−７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．３８（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．８５−３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール：
ＴＨＦと水との混合物（５０ｍｌ、９：１）に、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（７．０ｇ、４３．７５ミリモル）を加えた冷却（−５℃）溶液に、３０分間にわたり、ＮａＢＨ４（１．６６２ｇ、４３．７５ミリモル）を適量でゆっくり添加した。反応混合物を２時間にわたり室温まで到達させ、冷却したＨＣｌ希釈液（２００ｍｌ、１Ｎ）に慎重に注ぎ込んだ。油性層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に抽出し、有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた粗生成物（７．０８ｇ、定量）をさらに精製せずに、次に取りいれた。
ステップＢ：５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（４０ミリモル）を加えた溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）にチオニル臭化物（６．１６ｍｌ、８０ミリモル）を加えた溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水（２００ｍｌ）に注ぎ込んだ。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の順次で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、定量的収率の淡黄色の油として、対応するブロモ化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に進めた。
ステップＣ：１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン：
上記のブロモ化合物（４０ミリモル）をトリエチルシラン（４８ミリモル）と混合し、反応混合物を少量ずつ固体ＰｄＣｌ２（４ミリモル）で処理した。数分後、活発な発熱反応が起こり、還流冷却器を設置することにより、フラスコの含量を還流するよう注意を払った。反応混合物を室温でさらに６時間撹拌し、含有物を１６時間に渡り定着させた。その後、粗液体生成物を慎重に静かに移し、さらに精製せずに次の反応に進んだ。反応物は、定量収率で進んでいることが推測された。
ステップＤ：１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン：
１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン（４０ミリモル）を０〜５℃で、濃縮Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）に添加した。その後、反応混合物を２０℃以下に内部温度を維持しながら、濃縮ＨＮＯ３（３．３９ｍｌ、４８．４４ミリモル、９０％）でゆっくり処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷（３００ｇ）に注ぎ込み、油性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）の順次で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した粗生成物を得て、表題生成物（６．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６（セプテット，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２８．１８、−１４１．５０、−１５９．０５。
ステップＥ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−６−ニトロアニリン：
実施例１（ステップＡ）に記載の条件を使用して、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼンを反応させ、表題化合物を形成した。Ｍ−Ｈ＋：４０７．９
ステップＦ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン：
実施例１（ステップＢ）に記載の条件を使用して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−６−ニトロアニリンを減らし、表題化合物を形成した。Ｍ−Ｈ＋：３７７．４
ステップＧ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（１４２ｍｇ、１４２ｍｇ）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１、２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）で反応させ、表題生成物（１００ｍｇ、４７％）を得た；ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−１］￣。
ステップＨ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化（３３ｍｇ、０．２９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０２９ミリモル、０．１８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た（０．１１０ｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．９＆１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｂｒｔ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．９＆１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．１＆１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）。
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１−（３，４．５−トリフルオロフェニル）エタノール：
ＭｅＭｇＢｒのエーテル溶液（１７．４１ｍｌ、５２．２４ミリモル、３Ｍ）を、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）との３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．９６ｇ、４３．５３ミリモル）の溶液に−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、過剰酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で連続して冷却（０℃）し、急冷した。過剰無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。懸濁液をセライトでろ過し、固体を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。組み合せたろ過物を蒸発させ、定量的収率（７．６５ｇ）の生成物を得た。
ステップＢ：５−（ｌ−ブロモエチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）と、１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノールの溶液（７．６５ｇ、４３．５ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）と臭化チオニル（１８．１ｇ、８７ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、氷水（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、定量的収率（１０．４ｇ）の淡黄色油としての対応するブロモ化合物を得るために蒸発させた。粗生成物は、さらに精製せずに次の反応に使用された。
ステップＣ：５−エチル−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
上記のブロモ化合物（９．６５ｇ、４０．４ミリモル）をトリエチルシラン（４１ミリモル）と混合し、反応混合物をごく１部、固体ＰｄＣｌ２（１７７ｍｇ、４ミリモル）で処理した。数分後、激しい発熱反応が結果として起こり、還流凝縮装置を設置することによってフラスコの含有物を還流するよう配慮した。反応混合物は、室温でさらに６時間攪拌し、含有物を１６時間に渡り定着させた。その後、粗液体生成物を慎重に移し、さらに精製せずに次の反応に進んだ。反応物は、定量収率で進んでいることが推測された。
ステップＤ：１−エチル−３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン：
１、２、３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン（６．４６ｇ、４０．４ミリモル）を０−５℃で濃縮Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）へ加えた。その後、内部温度を２０℃以下に保ちながら、反応混合物を濃縮ＨＮＯ３（３．３９ｍｌ、４８．４４ミリモル、９０％）でゆっくりと処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷（３００ｇ）に注ぎ、油状の層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、粗生成物を得るために蒸発させ、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物（６．６ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（セプテット、１Ｈ）、２．６８（ｑ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．８＆７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップＥ：３−エチル−５．６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２ニトロアニリン：
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．０５ｇ、１０ミリモル）および１−エチル−３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．３７ｇ、１０ミリモル）を実施例１（ステップＡ）に記載の条件を使用して反応させ、表題の化合物（２．４７ｇ、６０％）を得た。ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］￣。
ステップＦ：３−エチル−５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（２．４７ｇ、５．８５ミリモル）を、実施例１（ステップＢ）に記載した条件を使用して減少させ、表題の化合物を得た。Ｍ−Ｈ＋：３９３
ステップＧ：ｌ−アリル−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、ｌ−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（２３０ｍｇ、１．２７ミリモル）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．２５５ミリモル）と反応させ、表題の生成物（７２ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−１］。
ステップＨ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホンアミド：
ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）と４−メチルモルホリンＮ−酸化（１５ｍｇ、０．１３ミリモル）とをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０１３ミリモル）０．０７５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．７＆１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ−ドフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１，２，３−トリフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン：
無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中で、３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロフェノール（１．９３、１０ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（３．９３ｇ、１５ミリモル）および２−メトキシ−エタノール（１．１８ｍｌ、１５ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍｌ）内のジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２．９１ｍｌ、１５ミリモル）溶液を０℃で加え、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中で溶解し、有機層を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８％（１．７０ｇ）収率の表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、６．０、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。
ステップＢ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロアニリン：
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．６ｇ、６．８ミリモル）および１，２，３−トリフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．７ｇ、６．８ミリモル）を実施例１（ステップＡ）に記載の条件を使用して反応させ、表題の化合物（１．０２ｇ、３２％）を形成した。ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］。
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン：
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロアニリン（１．０１７ｇ、２．１７ミリモル）を、実施例１（ステップＢ）に記載の条件を使用して還元し、表題の化合物を形成した。ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ−１］。
ステップＤ：ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
基本手順Ｂに従い、ｌ−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（４５０ｍｇ、２．５ミリモル）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（２１９ｍｇ、２．５ミリモル）を反応させ、表題ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホンアミド（２３０ｍｇ、０．３９５ミリモル）と、４−メチルモルホリンＮ−酸化物（４６ｍｇ、０．３９５ミリモル）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０３９ミリモル、０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏで４％）、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離）で精製し、表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．９＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｔ、Ｊ＝５．７、７．５＆１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．６＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．４＆１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）。
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］。
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ−１］。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ−１］。
４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）安息香酸：
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ−１］。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ−１］。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド：
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−１］。
基本手順Ｄ：ヨウ素原子の置換：
ジオキサンおよび水（３：１）の脱酸素混合物中で、１ｅｑ．のヨウ化アリールを含有する懸濁液、１．５相当のボロン酸またはボロンエステル、０．２５ｅｑ．のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ｘＤＣＭ、および１０ｅｑ．の無水Ｋ２ＣＯ３粉末を、ミクロ波反応装置で１１５℃で６０分加熱した。それをａｑ．ＮＨ４Ｃｌ／ＴＨＦを使用して抽出し、有機物の一部をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥した。粗成反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、またはＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を使用して精製した。収率：２０−４０％
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
基本手順Ｄ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．３７−６．３３（ｔ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ−１］。
キラル化合物のラセミ混合物は、個別の光学異性体へ分解され、「実質的に遊離」のエピマーという語句は、本明細書で使用される場合、少なくとも９０％の鏡像体過剰率を意味する。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−６−ニトロアニリン：
０℃で、１００ｍｌ無水ＴＨＦ中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．４０ｇ、４７ミリモル）溶液に、ＴＨＦ（４７ミリモル）内のＬＨＭＤＳの４７ｍｌの１Ｍ溶液を滴下で加えた。溶液の色は濃い紫色に変わった。溶液はカニューレを介し、滴下漏斗へ移され、溶液（アミン遊離基を含む）を、０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（８．３２１ｇ、４７．０ミリモル）の溶液に少しずつ加えた。混合物の付加が完了した後、混合物を室温で１５時間、アルゴン下で攪拌した。溶媒の容量を還元し、それに続いて酢酸エチルおよび塩水を使用して抽出した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、溶媒を除き、得られた暗色油をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５、Ｒｆ＝０．５８）で精製し、真空で乾燥することで茶色になった粗成生成物を得た（収率：６．２３ｇ，３３．６％）。ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−１］−。
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
３００ｍｌのエタノール中のニトロ−ジアリールアミン（６．２３ｇ、１５．８ミリモル）の溶液に、鉄粉末（１３．７４ｇ、２４６ミリモル）および塩化アンモニウム（１３．５９ｇ、２５４ミリモル）を加え、混合物を１００℃の油浴槽で１４時間加熱しながら攪拌した。それをろ過し、残渣をエタノールで２回洗浄した。エタノールを真空下で除き、残渣を酢酸エチル／１Ｍ ＮａＯＨ溶液で抽出した。この抽出の間、さらなる沈殿物が形成され、それをろ過し、廃棄した。組み合された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、粗成生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：５０）から再結晶した。生成物は、茶色の針状晶（２．０９４ｇ、６６％，）として得られた。Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３８（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。７．２５−７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７−６．９２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ、ｂｒ）、３．８０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２、ｂｒ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをシクロプロパンスルホニル塩化物と反応させ、所望の生成物を得た。（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０（ｑ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．１５−６．１２（ｑ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、３．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、２Ｈ）、２．０−１．８（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］−。
ステップＤ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ−１］−
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］−
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６２−８．６１（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｑ、１Ｈ）、６．６１−６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．５３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９９（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３３（ｄ、２Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．７９（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−１］−。
Ｎ−（２−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
１ｍｌの無水ＤＭＦ中の、アリールヨウ化（７５．５ｍｇ、０．１６１ミリモル）、ＣｕＣＮ（４６．６ｍｇ、０．５２０ミリモルおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４７ｍｇ）の懸濁液を、マイクロ波反応装置で６０分、１３０℃で過熱した。混合物を塩水／ＴＨＦを使用して抽出し、有機物の一部をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥した。それに続くフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、暗赤色の半固形物を得た（Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）。収率：１５％。
ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｑ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．６０−６．５５（ｔ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．５３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９９（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ−１］−。
Ｎ−（２−（３´−アセチル−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．５７−６．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、ｂｒ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ−１］−。
Ｎ−（２−（４´−シアノ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．０２（ｑ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．５８−６．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−１］−。
Ｎ−（２−（３，４´−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．５３−６．５０（ｔ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４´−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、７．６３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、０．８０−０．７３（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．３７−６．３３（ｔ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ−１］−。
４´−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−３´−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．１２（ｑ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．８７（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−３´−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｑ、１Ｈ）、６．７４−６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２´−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．５０−７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４´−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．６９−７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２９（ｑ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ−１］−。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（メチルアミノ）エタンスルホンアミド
基本手順Ｄ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｂｒ ｓ、Ｄ２Ｏで置き換え可能、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．１＆１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．０＆１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、Ｄ２Ｏで置き換え可能、１Ｈ）、６．３１（ｄｔ、Ｊ＝３．０、８．７＆１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｔ．２Ｈ）。３．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ．３Ｈ）。１．８０（ｂｒ ｓ、Ｄ２Ｏで置き換え可能、１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）エタンスルホンアミド
基本手順Ｄ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．７＆１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．７＆１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．７＆６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．７＆６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝５．１＆６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（エチル（メチル）アミノ）エタンスルホンアミド
基本手順Ｄ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ））：δ７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．５＆１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｔ、Ｊ＝２．４、９．０＆１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．９＆７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０＆８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンスルホンアミド
基本手順Ｄ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．１＆１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．６＆１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｔ、Ｊ＝３．３、９．３＆１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｍ、４Ｈ）。
[体内生物活性]
ＩＣ５０データの生成
試薬の原料および調製：ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１および構成的に活発な対立遺伝子ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡ（突然変異Ｓｅｒ２１８ＡｓｐおよびＳｅｒ２２２Ａｓｐを有する）は、野生型ヒトＭＥＫ１ ｃＤＮＡから酵母発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローン化される。ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡは、大腸菌に発現し、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ親和性樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）を使用して部分的に生成された。ＥＲＫ２対立遺伝子は、ｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中のＭＡＰＫ２／Ｅｒｋ２ ｃＤＮＡ（野生型）からＮ−末端ヒスチジン標識したマウスＥＲＫ２対立遺伝子をもたらすベクターｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローン化された。ＥＲＫ２を発現し、同質［Ｚｈａｎｇ，１９９３＃３３］に精製した。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）をＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５´−三リン酸塩（ＡＴＰ）（［γ−３３Ｐ］）（ＮＥＮ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）は、すべてのキナーゼ反応のための放射性標識のソースであった。活性化Ｒａｆ−１（不完全）および活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２を、Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｉｎｃ．（Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）から購入した。４〜２０％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＰｒｅｃａｓｔジェルをＢｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）から購入した。
酵素活性の決定：化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の原料から１ｘＨＭＮＤＥ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ）に希釈された。基準的な２５マイクロリットルアッセイは、０．００２ナノモルＭＥＫ１ＣＡ、０．０２ナノモルＥＲＫ２、０．２５ナノモルＭＢＰ、０．２５ナノモル非標識したＡＴＰ、および０．１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含んだ。スクリーニングアッセイは、本質的には４つの添加物を含んだ。５μｌの希釈化合物は、９６ウェルアッセイプレートに分注された。その後、１０μｌの２．５倍の酵素カクテル（ＭＥＫ１ＣＡおよびＥＲＫ２のみ）をそれぞれのウェルに添加し、その後、３０分間、大気温度で前保温した。その後、１０μｌの２．５倍の基質カクテル（標識および非標識ＡＴＰ ｐｌｕｓ ＭＢＰ）を添加し、その後、６０分間大気温度で培養した。最終的に、１００μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を停止し、放射性標識タンパク質生成物を沈殿させるために、３０分間室温で培養した。反応生成物を、水および１％ピロリン酸塩で事前に湿らせたガラス繊維９６ウェルフィルタプレート上に採取した。その後、フィルタプレートを水で５回洗浄した。水は、無水エタノールで置換し、プレートは３０分間室温で空気乾燥させた。バックシールを手作業で適用し、４０μｌのシンチレーションカクテルをそれぞれのウェルに分注した。トップシールを適用し、プレートを、ウェルあたり２秒間ＴｏｐＣｏｕｎｔで数えた。
ある実験のために、Ｒａｆキナーゼによる活性化を必要とするＭＥＫの短縮版を使用した。
ＥＣ５０データの生成
細胞内の化合物の効果をリン酸化されたＥＲＫについてウェスタンブロット法で決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞で４８ウェルプレートにいれ、３７°に加湿されたＣＯ２インキュベーターで増殖した。翌日、培養基（ＤＭＥＭ＋１０％のウシ胎仔血清）を除去し、スターブ用培地（ＤＭＥＭ＋０．１％ウシ胎仔血清）と置換した。細胞を、１６時間スターブ用培地で培養し、その後、３０分間化合物濃度の範囲で処置した。化合物と培養後、細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５分間刺激した。その後細胞を溶解し、リン酸化されたＥＲＫに培養されたモノクローナル抗体を使用して、ウェスタンブロット法で分析した。近−ＩＲ ｄｙｅに接合した第２抗体を使用してシグナルを増幅し、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナー上で検出した。シグナルの強度を定量し、本データを容量反応曲線およびＥＣ５０の計算を生成するために使用した。
凡例：Ａ、ＥＣ５０＝＜２．０ｎＭ；Ｂ、ＥＣ５０＝２．０−１５ｎＭ；Ｃ、ＥＣ５０＝１５ｎＭ−１００ｎＭ；
Ｄ、ＥＣ５０＞１００ｎＭ、ＩＣ５０＜２０μＭ；Ｆ、ＥＣ５０＞１００ｎＭ、ＩＣ５０＞２０μＭ
凡例：Ａ、ＥＣ５０＝＜２．０ｎＭ；Ｂ、ＥＣ５０＝２．０−１５ｎＭ；Ｃ、ＥＣ５０＝１５ｎＭ−１００ｎＭ；
Ｄ、ＥＣ５０＝１００ｎＭ-２００ｎＭ；Ｅ、ＥＣ５０＞２００ｎＭ；ＮＤ＝未決定。
[体内生物活性]
本明細書で説明される化合物および組成物は、癌、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬および関節リウマチ（ＲＡ）を含む１つ以上の疾病の、治療または予防に有用であるが、それらに限定されない。本明細書で説明される化合物および組成物は、癌、ＩＢＤ、乾癬およびＲＡを含む１つ以上の疾病の、１日１回、または２回の経口治療または予防に有用であるが、それらに限定されない。
以下の構造の化合物の体内試験（本明細書で説明されるように調製された化合物Ａ）は、
この実施例に説明される。
ヒト腫瘍を、ｎｕ／ｎｕマウスに移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の大きさになると、化合物Ａが１４日間経口投与された。腫瘍の成長阻害（ＴＧＩ）は、媒体対照に対する治療群の、腫瘍の大きさの縮小について、１４日間の治療後決定された。終点到達時間（ＴＴＥ）は、腫瘍が指定の終点体積に到達するまでの時間、または本研究の最後の日の、いずれか早い方について計算された。治療成果は、媒体治療対照マウスに対する、治療群のＴＴＥ中央値の上昇パーセントとして定義される、腫瘍成長遅延パーセント（％ＴＧＤ）から決定された。動物は、回帰反応についても観察された。腫瘍および脳のｐＥＲＫレベルは、ウェスタンブロット法により決定され、薬理学／薬物動態学的研究のため、化合物Ａの血漿濃度と相関された。多数の腫瘍モデルが、異なる用法および投与計画で評価された。１日１回（ＱＤ）の２５または５０ｍｇ／ｋｇの治療は、Ａ３７５メラノーマ腫瘍、Ｃｏｌｏ２０５結腸癌腫瘍、およびＡ４３１類上皮腫において、統計的に有意な％ＴＧＤを示した。統計的に有意なＴＧＩは、２５ｍｇ／ｋｇ ＱＤの経口服用で、これらの腫瘍モデルと同様、ＨＴ２９結腸癌腫瘍についても観察された。異なる投与計画の効果が、Ａ３７５異種移植片で評価された。２日おきに経口で与えられた１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは統計的に有意な％ＴＧＤ（９１％）を示したものの、２５ｍｇ／ｋｇ（１４３％ＴＧＤ）または５０ｍｇ／ｋｇ（２３３％ＴＧＤ）のＱＤ治療ほど効果的ではなかった。１日２回（ＢＩＤ）の投与も、％ＴＧＩで測定した場合、ＱＤ投与よりもさらに効果的であった。１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの投与は、化合物Ａの２５ｍｇ／ｋｇの５１．７％に比較して７９．５％ＴＧＩの結果となった。２５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの投与は、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの６９．９％ＴＧＩと比較して１１０．１％の結果となった。Ｃｏｌｏ２０５異種移植片における薬理学／薬物動態学的研究は、腫瘍中のｐＥＲＫ形成の阻害を示すが、限定的なＣＮＳ浸透を伴う有力な抗腫瘍活性を示唆する最小の阻害が観察された。
化合物Ａは、体内外で成長する腫瘍細胞を抑圧するＭＥＫ１／２の有力な阻害剤である。ＢＲＡＦの状態は、足場非依存成長、または異種移植片においてではなく、足場依存成長における化合物によって成長阻害に対する敏感性を決定する。投与間隔全体を通じて適切なＭＥＫ阻害を維持することは、より頻繁な投与でのさらなる効果の理由から、ピークレベルよりもさらに重要のように思われる。化合物Ａは、異種移植片の結果に基づき、ヒトに２０〜４０ｍｇ／１日の計画された治療的投与で、ヒトに良好なｐｋ特徴を有する。
[実施例９４Ａ]
癌細胞成長の阻害（ＧＩ５０）
足場依存成長阻害は、３８４ウェルプレートで成長した細胞の化合物Ａでの４８時間処置の後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を使用して測定された。足場非依存成長アッセイは、０．１５％アガロース、または非結合プレート（Ａ４３１）を含有する媒体で成長した細胞の７日間の治療の後、ＭＴＳ（メタンチオスルホン酸）試薬を使用した。成長阻害値（ＧＩ５０）は、以下の表に示される。
[実施例９４Ｂ]
抗腫瘍異種移植片活性
メスのｎｕ／ｎｕマウスに、Ａ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ４３１類上皮腫またはＨＴ−２９結腸腫瘍細胞を移植し、１００−２００ｍｍ３まで成長させた。化合物Ａまたは媒体を１４日間、１日１回、経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）した。平均の腫瘍体積を、媒体および治療群についてグラフ化し、図１に示す。
[実施例９４Ｃ]
腫瘍の成長阻害（ＴＧＩ）２５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ
２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで治療群についての腫瘍の成長阻害を、示された異種移植片について計算した。腫瘍の成長阻害は、１４日間の１日１回の投与の終わりに測定され、以下に従って計算された。
％ＴＧＩ＝１００ｘ１− （治療された腫瘍の体積 最終 -腫瘍の体積 初期 ）
（媒体治療された腫瘍の体積最終−腫瘍の体積初期）
Ａ３７５およびＣｏｌｏ２０５についての範囲は、２つの相異なる研究からの値を表す。
[実施例９４Ｄ]
オスのｎｕ／ｎｕマウスにＣｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植した。１０日後、動物は、腫瘍の寸法（１２６−２５６ｍｍ３範囲）によって無作為に選ばれ、パクリタキセル（ＩＶ、ＱＯＤｘ５）、媒体、または化合物Ａ（ＰＯ、ＱＤｘ１４）で治療された。
２５ｍｇ／ｋｇの化合物ＡのＢａｌｂ／ｃマウスへの投与により、薬物動態学的パラメータを得、低投与群についての値を推定し、以下の表に示す。
[実施例９４Ｅ]
Ａ３７５異種移植片での腫瘍の成長阻害
Ａ３７５異種移植片マウスに、化合物Ａ ５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤを投与した。％ＴＧＩを計算し、グラフ化し、図２に示す。
[実施例９４Ｆ]
マウスにおける血漿濃度
メスのｎｕ／ｎｕマウスに、Ａ３７５腫瘍細胞を移植し、１００〜２００ｍｍ３まで成長させた。化合物Ａまたは媒体を１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）（５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）経口で投与した。腫瘍の成長阻害は、１４日間の１日１回の投与の終わりに測定され、以下に従って計算された。
％ＴＧＩ＝１００ｘ１− （治療された腫瘍の体積 最終 -腫瘍の体積 初期 ）
（媒体治療された腫瘍の体積最終-腫瘍の体積初期）
[実施例９４Ｇ]
脳ＭＥＫ活性のマウス異種移植片腫瘍阻害
Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植したメスのｎｕ／ｎｕマウスに、２．５、５、１０、または２５ｍｇ／ｋｇの媒体、または化合物Ａを単回投与した。化合物レベルを血漿試料において決定し、ｐＥＲＫレベルを、投与後２、６、１２、および２４時間投与後で収集された腫瘍および脳試料において決定した。ＬＩ−ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙを使用し、ウェスタンブロット法からｐＥＲＫレベルを定量化し、合計のＥＲＫレベルに対して正常化し、％ＭＥＫ阻害を決定するために媒体治療されたレベルと比較した。それぞれのマウスについての腫瘍、または脳におけるＭＥＫ阻害を、動物における化合物Ａの血漿濃度に対してグラフ化した。非線形回帰は、腫瘍におけるＭＥＫ阻害についての７３ｎＭのＥＣ５０を与えた。脳ＥＣ５０は＞５０００ｎＭであった。
ｐＥＲＫ％阻害に対する血漿濃度（ｌｏｇ ｎＭ）のグラフを図３に示す。
[カプセルの調製]
[実施例９５Ａ]
化合物Ａ（上記実施例９３の表を参照）の構造の１ｍｇおよび１０ｍｇ強度の乾燥粉末混
合組成を含有する青色の寸法１硬カプセルを調製した。
化合物Ａを本明細書に記載のように調製し、流体エネルギーミルを使用して微紛にした（５０ｍｍの粉砕チャンバー直径；５０°。４ｘ０．８ｍｍノズルリング；０．８ｍｍのインジェクターノズル直径および３ｍｍのインジェクターノズル距離を有する、Ｓｐｉｒａｌ Ｊｅｔ Ｍｉｌｌで電子的に粉末にした）。化合物Ａおよび微結晶セルロースの１部分を混合し、＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、拡散混合ブレンダー（Ｖ−ブレンダー）に加えた。残りの微結晶セルロースを＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダーの物質に加え、混合した。クロスカルメロースナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダーの物質に加え、混合した。粉末混合物は回転インペラーミル（Ｑｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌ）を通過され、ブレンダーへ戻され、混合を継続した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシュを通してふるいにかけ、粉砕された粉末混合物とともに混合した。粉末混合物は、寸法１カプセルに充填された。１０ｍｇカプセルは、識別のため帯をつけられた。
カプセルの組成物は以下の表に示す。
１ｍｇカプセルの１０，０００バッチのための標準的バッチ式は以下の通りであった。
１０ｍｇカプセルの１０，０００バッチのための標準的バッチ式は以下の通りであった。
［実施例９５Ｂ］
化合物Ｂ（上記実施例９３の表を参照）の構造の１ｍｇおよび１０ｍｇ強度の乾燥粉末混
合組成を含有する青色の寸法１硬カプセルを調製する。
化合物Ｂを本明細書に記載のように調製し、流体エネルギーミルを使用して微紛にする（５０ｍｍの粉砕チャンバー直径；５０°。４ｘ０．８ｍｍノズルリング；０．８ｍｍのインジェクターノズル直径および３ｍｍのインジェクターノズル距離を有する、Ｓｐｉｒａｌ Ｊｅｔ Ｍｉｌｌで電子的に粉末にした）。化合物Ｂおよび微結晶セルロースの１部分を混合し、＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、拡散混合ブレンダー（Ｖ−ブレンダー）に加える。残りの微結晶セルロースを＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダーの物質に加え、混合する。クロスカルメロースナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダーの物質に加え、混合する。粉末混合物を回転インペラーミル（Ｑｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌ）を通過させ、ブレンダーへ戻し、混合を継続する。ステアリン酸マグネシウムを＃２０メッシュを通してふるいにかけ、粉砕された粉末混合物とともに混合する。粉末混同は、寸法１カプセルに充填される。１０ｍｇカプセルは、識別のため帯をつけられる。
カプセルの組成物は以下の表に示す。
[ヒトにおける生体内活性]
ヒトの癌患者における実施例９５Ａで記載したカプセルの投薬。
ヒトの癌患者に、実施例９５Ａで上記に記載の１ｍｇまたは１０ｍｇのカプセル組成物の単回投与を投薬した。２ｍｇ投与では、患者に２×１ｍｇカプセルを与え、４ｍｇ投与では、患者に４×１ｍｇカプセルを与え、６ｍｇ投与では、患者に６×１ｍｇカプセルを与え、１０ｍｇ投与では、患者に１×１０ｍｇカプセルを与え、２０ｍｇ投与では、患者に２×１０ｍｇカプセルを与えた。
濃縮時間特徴を観察し、図４および以下の表に示す。
［結晶多形体形状］
Ｎ−（３．４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの調製
Ｎ−（３．４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、前述に記載の手順に従い調製し、（公開国際特許出願ＷＯ２００７／０１４０１１号を参照）以下のように概説する。
ステップＡ：２−フルオロ−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロフェニル）−４−ヨードベンゼンアミン
１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）「ＬＨＭＤＳ」（１５．３７ｍＬ、１５．３７ミリモル）の溶液を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）内の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．６４ｇ、１５．３７ミリモル）の攪拌溶液に−７８℃で窒素下でゆっくりと加え、さらに１時間−７８℃で攪拌を継続した。２，３，４，６−テトラフルオロニトロベンゼンを加え、反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間攪拌を継続した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体である生成物を得た（３．７５ｇ、５９．２４％）。Ｍ−Ｈ＋：４１０．９．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：６．８５（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、１Ｈ）；７．６２（ｍ、２Ｈ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）。
ステップＢ：２−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロフェニル）−４−ヨードベンゼンアミン
窒素下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）内の（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン（１．２３ｇ、３ミリモル）攪拌溶液を、−７８℃まで冷却し、２５％ナトリウムメトキシド（０．６８ｍｌ、０．３ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間攪拌を継続した。ＴＬＣは、不完全反応を示唆した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体である所望の化合物を得た（０．６ｇ、４７．６％）。ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン
塩化アンモニウム（１．１８ｇ、２０．１６ミリモル）と鉄粉（１．１５ｇ、２１．４４ミリモル）とをエタノール（２０ｍＬ）中で（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（０．５７ｇ、１．３４ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物は１６時間還流で攪拌し、室温まで冷却し、セライトでろ過した後、ろ過液を乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルへ取りいれ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、エタノールからの結晶体によってさらに精製し、オフホワイトの固体である生成物を得た（０．４７ｇ、９０．３％）。Ｍ−Ｈ＋：３９３．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：３．７６（ｓ、３Ｈ）；６．１（ｔ、１Ｈ）；６．８−７．０（ｍ、１Ｈ）；７．２（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ）。
ステップＤ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
無水ピリジン（５ｍｌ／ミリモル）中の５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１ｅｑ）の攪拌溶液に、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（１−５ｅｑ）を加えた。反応混合物を４０ｏＣで４８時間攪拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルで分割した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４２７（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、ｌＨ）、５．６６８（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．７６７（ｍ、２Ｈ）。
ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホンアミド（９７ｍｇ、０．１８ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２１ｍｇ、０．１８ミリモル）とをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０１８ミリモル、０．１３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上で精製し、表題生成物を得た（０．８０ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの調製
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの調製
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形体形状の調製
調製ｉ） Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２１６．１０ｇ）を大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレートを備える４Ｌエルレンマイヤーフラスコにいれた。酢酸エチル（約６００ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒより購入）を加えた。加熱および攪拌を開始し、茶色の懸濁液を形成した。混合物を低還流し、完全な溶解を達成するために付加的な酢酸エチル（約２００ｍＬ）を加え、暗褐色の溶液を得た。ヘプタン（Ａｃｒｏｓより購入）を、それぞれの添加物に形成されるすべての沈殿が素早く溶解し、還流が維持される割合で還流溶液にゆっくりと部分的に追加した。溶液への２Ｌのヘプタンの追加で、形成された固体は還流で非常にゆっくりと溶解した。加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化した。結晶物質の厚い層が経時期間にガラスの表面周辺に出現した。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しながら平衡化した。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ ＃１フィルタ媒体を装着した２５ｃｍのＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過した。採取した結晶をヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、真空下で空気乾燥させた。結晶を、２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥し、ピンク色の結晶固体である生成物を得た（１６０．９９ｇ、７７．２％）。
調製ｉｉ） Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１３．２ｇ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレートを備える４Ｌエルレンマイヤーフラスコにいれた。低還流まで攪拌および過熱をすることによって完全な溶解を達成し、暗褐色の溶液を得た。ヘプタンを、それぞれの添加物において形成されるすべての沈殿が素早く溶解し還流が維持される割合で、溶液へのヘキサンの追加が還流で形成された固体を非常にゆっくりと溶解するまで、還流溶液にゆっくりと部分的に追加した（〜９０ｍＬヘプタン）。加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化した。結晶物質の厚い層が経時期間にガラスの表面周辺に出現した。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しながら平衡化した。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ ＃１フィルタ媒体を装着したＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過した。採取した結晶をヘプタンで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。結晶を、２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥し、ピンク色の結晶固体である生成物を得た。
調製ｉｉｉ） Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（４４．８ｇ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ）大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレートを備えるエルレンマイヤーフラスコにいれた。低還流まで攪拌および過熱をすることによって完全な溶解を達成し、暗褐色の溶液を得た。ヘキサンを、それぞれの添加物において形成されるすべての沈殿が素早く溶解し還流が維持される割合で、溶液へのヘキサンの追加が還流で形成された固体を非常にゆっくりと溶解するまで、還流溶液にゆっくりと部分的に追加した（〜２Ｌヘキサン）。加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化した。結晶物質の厚い層が経時期間にガラスの表面周辺に出現した。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しながら平衡化した。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ ＃１フィルタ媒体を装着したＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過した。採取した結晶を洗浄し、真空下で空気乾燥させた。結晶を、２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥し、ピンク色の結晶固体である生成物を得た。
Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形体の調製
Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２１６．１０ｇ）を大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレートを備えるエルレンマイヤーフラスコにいれる。酢酸エチル（約６００ｍＬ）を追加した。加熱および攪拌を開始することにより、茶色の懸濁液を形成した。混合物を低還流し、完全な溶解を達成するために付加的な酢酸エチル（約２００ｍＬ）を追加し、暗褐色の溶液を得た。ヘプタンを溶液にいれた後、それぞれの添加で形成するすべての沈殿が素早く溶解し、還流が維持される割合で、ヘプタンを還流溶液にゆっくりと部分的にいれた。溶液への２Ｌのヘプタンの追加で、形成された固体は還流で非常にゆっくりと溶解する。加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化させる。結晶物質の厚い層が経時期間にガラスの表面周辺に出現する。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しながら平衡化させる。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ ＃１フィルタ媒体を装着した２５ｃｍのＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過する。採取した結晶をヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させる。結晶を、２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥させる。
ＩＣ５０データの作成
試薬の材料および調製：ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１および構成的に活発な対立遺伝子ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡ（突然変異Ｓｅｒ２１８ＡｓｐおよびＳｅｒ２２２Ａｓｐを有する）は、野生型ヒトＭＥＫ１ ｃＤＮＡから酵母発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローン化される。ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡは、大腸菌に発現し、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ親和性樹脂（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）を使用して部分的に生成された。ＥＲＫ２対立遺伝子は、ｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）中のＭＡＰＫ２／Ｅｒｋ２ ｃＤＮＡ（野生型）からＮ−末端ヒスチジン標識したマウスＥＲＫ２対立遺伝子をもたらすベクターｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）にサブクローン化された。ＥＲＫ２を発現し、同質［Ｚｈａｎｇ，１９９３ ＃３３］に精製した。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）をＧｉｂｃｏ ＢＲＬ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）から購入した。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５´−三リン酸塩（ＡＴＰ）（［γ−３３Ｐ］）（ＮＥＮ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ， ＭＡ）は、すべてのキナーゼ反応のための放射性標識のソースであった。活性化Ｒａｆ−１（不完全）および活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２を、Ｕｐｓｔａｔｅ， Ｉｎｃ．（Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ， ＮＹ）から購入した。４〜２０％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＰｒｅｃａｓｔジェルをＢｉｏ−Ｒａｄ （Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）から購入した。
酵素活性の決定：化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の原料から１ｘＨＭＮＤＥ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２， １ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ）に希釈された。標準的な２５マイクロリットルアッセイは、０．００２ナノモルＭＥＫ１ＣＡ、０．０２ナノモルＥＲＫ２、０．２５ナノモルＭＢＰ、０．２５ナノモル非標識したＡＴＰ、および０．１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含んだ。スクリーニングアッセイは、本質的には４つの添加物を含んだ。５μｌの希釈化合物は、９６ウェルアッセイプレートに分注された。その後、１０μｌの２．５倍の酵素カクテル（ＭＥＫ１ＣＡおよびＥＲＫ２のみ）をそれぞれのウェルに添加し、その後、３０分間、大気温度で前保温した。その後、１０μｌの２．５倍の基質カクテル（標識および非標識ＡＴＰ ｐｌｕｓ ＭＢＰ）を添加し、その後、６０分間、大気温度で培養した。最終的に、１００μｌの１０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を停止し、放射性標識タンパク質生成物を沈殿させるために、３０分間、室温で培養した。反応生成物を水および１％ピロリン酸塩で事前に湿らせたガラス繊維９６ウェルフィルタプレート上に採取した。その後、フィルタプレートを水で５回洗浄した。水は、無水エタノールで置換され、プレートは、３０分間、室温で空気乾燥させた。バックシールを手作業で適用し、４０μｌのシンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｃｋｔａｉｌ）をそれぞれのウェルに分注する。トップシールを適用し、プレートは、ウェルあたり２秒間ＴｏｐＣｏｕｎｔで数えられた。ある実験のために、Ｒａｆキナーゼによる活性化を必要とするＭＥＫの短縮版を使用した。
ＥＣ５０データの作成
細胞内の化合物の効果をリン酸化されたＥＲＫのためにウエスタンブロット法で決定した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞をウェルあたり２０，０００細胞で４８ウェルプレートにいれ、３７°に加湿されたＣＯ２インキュベーターで増殖した。翌日、培養基（ＤＭＥＭ＋１０％のウシ胎仔血清）を除去し、スターブ用培地（ｓｔａｒｖｅ ｍｅｄｉａ）（ＤＭＥＭ＋０．１％のウシ胎仔血清）と置換した。細胞は、１６時間スターブ用培地（ｓｔａｒｖｅ ｍｅｄｉａ）で培養し、その後、３０分間、化合物濃度の範囲で処置された。化合物と培養後、細胞は、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５分間、刺激された。その後、細胞は、溶解され、リン酸化されたＥＲＫに培養されたモノクローナル抗体を使用して、ウエスタンブロット法で分析された。近−ＩＲ ｄｙｅに接合した第２抗体を使用して、シグナルを増幅し、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナー上で検出した。シグナルの強度を定量し、本データを用量反応曲線およびＥＣ５０の計算を生成するために使用した。
化合物の活性データ
実施例１、２、および３に記載した化合物は、上記に記載のアッセイで試験された。結果を以下の表に要約した（Ａ，ＥＣ５０＝＜２．０ｎＭ；Ｂ，ＥＣ５０＝２．０−１５ｎＭ）：
ＸＲＰＤデータ
ＸＰＲＤを、範囲１２０°の２θを有する湾曲型位置敏感検出器を備える、Ｉｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計上で行った。解像力０．０３°２θでＣｕ Ｋα放射線を使用し、リアルタイムデータを収集した。管電圧とアンペア数を、それぞれ４０ｋＶと３０ｍＡに設定した。直接パターン比較を容易にするために、パターンは２．５から４０°２θに表示された。（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（本明細書に記載のように合成）の試料を、薄膜ガラス毛細管（ｔｈｉｎ−ｗａｌｌｅｄ ｇｌａｓｓ ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）に詰めることによって分析のために調製した。それぞれの毛細管は、データ取得の間、毛細管の回転を可能にするように電動式である、ゴニオメータの先端に移動された。試料は５分間分析された。機器の測定は、シリコン標準ゲージを使用して毎日行った。図５は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。図７は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ（上）および非結晶質（下）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量測定Ｑ１０００上で実行した。機器は、標準物質としてインジウムを使用して測定された。試料は、ｎｏｎ−ｃｒｉｍｐｅｄ ｌｉｄ構造の標準アルミニウムＤＳＣパン上に設置され、重量を正確に記録された。非結晶質物質のガラス移動温度（Ｔｇ）を決定するために、試料細胞を−４０℃と１４０℃との間で数回循環させた。最終温度は、１５０℃まで増加した。Ｔｇは、最後のｃｙｃｌｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎの変曲点から記録された。図６は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）の変調ＤＳＣサーモグラムのグラフである。グラフは、ワット／グラム（Ｗ／ｇ）対℃の測定試料温度における正規化熱流量をプロットする。
動的蒸気吸着／脱着測定（ＤＶＳ）
水分吸着／脱着データをＶＴＩ ＳＧＡ−１００蒸気吸着分析器に収集した。吸着および脱着データは、窒素パージ下で、１０％ＲＨ間隔で、５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって収集された。分析前に、試料は乾燥されなかった。分析に使用した平衡基準は、重量基準が満たされない場合、３時間の最大平衡時間を有する、５分で０．０１００％重量変化未満であった。データは、試料の初期水分含有量について収集された。ナトリウム塩化物およびポリビニルピロリジンを測定基準として使用した。図８は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）のＤＶＳ等温線を示す。物質は、実験の間、ごくわずかな重量変化を呈した。
熱重量測定（ＴＧ）
分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ２９５０熱重量分析器上で実行した。測定基準は、ニッケルおよびアルメルTMであった。それぞれの試料は、アルミニウムパンに設置され、ＴＧ加熱炉へ挿入された。試料を２５℃で平衡化し、その後１０℃／分の加熱割合で窒素の流れの下、３５０℃の最終温度まで加熱した。図９は、多形体を示す、１４０℃までのごくわずかな体重減少を明確に示しているＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（剤形Ａ）のＴＧサーモグラムを示し、剤形Ａは非溶媒和である。
体外癌スクリーン
ヒトの腫瘍細胞を、５％ウシ胎仔血清および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０媒体で成長させた。細胞は、９６ウェルマイクロタイタープレートに、個々の細胞株の倍増時間によって、５，０００から４０，０００の細胞／ウェルのプレート密度で、１００μＬで、植菌された。細胞の植菌の後、マイクロタイタープレートは、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの追加の前に、３７℃で、５％のＣＯ２、９５％の空気および１００％の相対湿度で２４時間で培養された。
２４時間後、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド追加（Ｔｚ）の時点において、それぞれの細胞株のための細胞集団の測定を表すために、それぞれの細胞株の２つのプレートを、ＴＣＡで原位置で固定した。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、ジメチルスルホキシド中で、４００倍の所望の最終最高試験濃縮で可溶化し、使用の前に冷凍保存した。添加の時点において、冷凍濃縮物のアリコートは、解凍され、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する完全培地で、所望の最終最高試験濃縮まで２回希釈された。追加の４つについて、制御を加えた合計５つの濃縮を提供するために、１０倍、または１／２ログの連続希釈を行った。３つの異なる希釈液の１００μｌのアリコートは、１００μｌの培地をすでに含有している適切なマイクロタイターウェルへ追加され、その結果、最終濃縮を必要とする。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの追加に続き、プレートは３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、および１００％相対湿度でさらに４８時間培養された。接着細胞については、アッセイは冷ＴＣＡの追加によって終了された。細胞は、冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃縮、１０％ＴＣＡ）の５０μｌの穏やかな追加によって、原位置で固定され、４℃で６０分培養される。浮遊物を捨てた後、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥した。１％酢酸中で０．４％（ｗ／ｖ）においてスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）をそれぞれのウェルに追加し、プレートを室温で１０分培養する。染色後、非結合染色を１％酢酸で５回洗浄することによって除去し、プレートを空気乾燥する。結合染色を、１０ｍＭトリス塩基で引き続き可溶化し、吸光度を５１５ｎｍの波長で自動化プレートリーダー上で読み取る。懸濁細胞については、アッセイが８０％ＴＣＡ（最終濃縮、１６％ＴＣＡ）の５０μｌを穏やかに追加することによってウェルの底に安定している細胞を固定することによって終了することを除き、手順は同様である。７つの吸光度測定を使用し［タイムゼロ、（Ｔｚ）、制御成長、（Ｃ）、および５つの濃縮レベル（Ｔｉ）におけるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの存在下での試験成長］、薬剤濃縮レベルのそれぞれについて百分率成長を計算した。百分率成長阻害は以下のように計算される。
３つの投与パラメータを計算した。５０％（ＧＩ５０）の成長阻害を、薬剤培養の間に制御細胞における純量タンパク質増加（ＳＲＢ染色によって測定されるとき）における５０％減少の結果になる濃縮である、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から計算した。全成長阻害（ＴＧＩ）の結果となるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド濃縮は、Ｔｉ＝Ｔｚから計算された。次に続く治療の細胞の純損失を示唆するＬＣ５０（初めと比較して、薬剤治療の最後に測定タンパク質において５０％減少の結果となる薬剤の濃縮）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０より計算される。値は、活性のレベルが達成されたかどうか、これら３つのパラメータのぞれぞれについて計算されたが、効果が達成されないか、超過した場合は、パラメータの値は、試験された最大または最小濃縮よりもより大きいまたは小さい、と表現される。
白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳癌と対応するパネル、示された細胞株については、調査され、結果を以下に示す。
体外抗増殖療法活性
本明細書の実施例において、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの以下の効果を調査した。（１）異なる変位を有するいくつかの腫瘍細胞株の成長に対する活性（ＧＩ５０）、（２）いくつかのＢ−Ｒａｆ変種細胞株の成長に対する活性（ＧＩ５０）、（３）固定独立細胞成長における効果、（４）細胞周期における効果、および（５）原発性肝臓および腎臓の細胞における毒作用。
[細胞培養／成長阻害アッセイ]
ヒトのメラノーマＡ３７５細胞およびヒトの結腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）より入手した。Ａ３７５細胞を、１０％のウシ胎仔血清、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭで維持した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、および１００％湿度で維持した。Ｃｏｌｏ２０５細胞を、１０％のウシ胎仔血清、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＲＰＭＩで維持した。成長阻害実験のために、細胞を、１０００細胞／２０μｌ／ウェルで白色３８４ウェルマイクロプレートにいれた。２４時間後、５×薬剤原液の５μｌを追加した。最終ＤＭＳＯ濃縮が０．５％となるように、すべての薬剤をＤＳＭＯ中で２００×原液として初めに調製した。細胞を、３７℃で４８時間培養し、ＡＴＰレベルをＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して決定した。Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔ（Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用し、アデニル酸キナーゼ（ＡＫ）放出を決定した。非線形曲線適合をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して行った。４−アミノ−８−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＲＸ−１４６８６）は、参照化合物として使用される細胞毒性薬である。
成長阻害（％）＝（媒体のみ対照（ＲＬＵ）−Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドＲＬＵ）／（媒体のみ対照ＲＬＵ−１ μＭ Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド ＲＬＵ）であり、ＡＴＰレベルが測定される、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドによって誘発される成長停止に基づく。
細胞の生存能力（％）＝（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドＲＬＵ−１０μＭ ＶＲＸ−１４６８６ＲＬＵ）／（媒体のみ対照ＲＬＵ−１０μＭタモキシフェンＲＬＵ）であり、ＡＴＰレベルが測定されるＶＲＸ−１４６８６によって誘発される細胞殺滅に基づく。
細胞殺滅（％）＝（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドＲＬＵ−媒体のみ対照ＲＬＵ）／（１０μＭタモキシフェンＲＬＵ−媒体のみ対照ＲＬＵ）であり、ＡＫ放出が測定されるタモキシフェンによって誘発される細胞殺滅に基づく。
ＲＬＵ＝相対ルミネッセンス単位
[細胞周期停止の評価]
Ａ３７５細胞を、９６ウェルマイクロプレートに１０，０００細胞／２００μｌ／ウェルでいれた。２４時間後、細胞をおよそ５０％融合性であり、５×薬剤原液の５０μｌを追加した。２４時間後、細胞はトリプシン処理され、２００μｌＰｒｅｆｅｒ（Ａｎａｔｅｃｈ，Ｂａｔｔｌｅ Ｃｒｅｅｋ，ＭＩ）に固定され、４℃で一晩保存された。その後細胞をＰＢＳですすぎ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２００μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ−ｆｒｅｅ Ｒｎａｓｅ、２５μｇ／ｍｌのプロピジウムヨウ化（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で透過処理および染色し、Ｇｕａｖａ ＰＣＡ−９６（Ｇｕａｖａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）上で分析した。データをＭｏｄＦｉｔ ＬＴ（３．０版、Ｖｅｒｉｔｙ，Ｔｏｐｓｈａｍ，ＭＥ）を使用して分析した。
（１）固定独立細胞成長阻害の評価
「超低結合」プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｃｔｏｎ ＭＡ）のウェルを、完全なＲＰＭＩ中で０．１５％アガロース溶液の６０μｌで満たした。その後、０．１５％アガロース中の９０００Ｃｏｌｏ２０５細胞を含有する６０μｌの完全なＲＰＭＩを、ウェルごとに追加した。２４時間後、アガロースを含まない完全なＲＰＭＩ中の３×薬剤溶液の６０μｌを追加した。７日後、３６μｌ ６Ｘ ＭＴＳ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６Ａｑｕｅｏｕｓ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をウェルごとに追加した。３７℃で２時間後、４９０ｎｍでの吸光度をＭ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）上で決定した。非線形曲線適合をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４を使用して行った。
（２）ＭＥＫ依存癌細胞成長に対する成長阻害（ＧＩ５０）
対数期分裂Ｂ−Ｒａｆ変種細胞Ａ３７５（ヒトメラノーマ）、Ａ４３１（メラノーマ）、Ｃｏｌｏ２０５（結腸癌）、ＨＴ２９（結腸直腸腺癌）、ＭＤＡ−ＭＢ２３１（乳腺腺癌）、およびＢｘＰＣ３（膵臓腺癌）を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドに４８時間さらし、ＡＴＰ含量を分析した。１００％の成長停止を、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して決定した。
以下の表は、それぞれの細胞株についての少なくとも３つの実験からの平均ＧＩ５０値を示し、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、７９ｎＭ（±９ｎＭ）の平均有効性を有する１つのｒａｓ／ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ伝達系野生型細胞株（Ａ４３１）のみならず、３つのＢ−Ｒａｆ変種細胞株（Ａ３７５、Ｃｏｌｏ２０５、およびＨＴ２９）において、成長阻害を生じたことを示す。
別の研究において、対数期分裂Ｂ−Ｒａｆ変種細胞Ａ３７５（ヒトメラノーマ）、ＳＫ Ｍｅｌ２８（ヒトメラノーマ）、およびＣｏｌｏ２０５（ヒト結腸癌）を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへ４８時間さらし、ＡＴＰ含量を分析した。以下の表は、それぞれの細胞株のためのＧＩ５０は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドがＭＥＫ阻害のためのＥＣ５０値を近似する有効性を有する成長阻害を生じたことを示す。
図１０Ａおよび１０Ｂは、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへさらした、対数期分裂Ａ３７５細胞の成長停止を示す。細胞はＡＴＰ含量について分析された。１００％の成長停止を、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して決定した。
細胞浮遊物を、アデニル酸キナーゼ（ＡＫ）放出を測定することによる細胞毒性溶解について分析した。対数期分裂Ａ３７５細胞を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドおよびＰＤ−３２５９０１へ４８時間さらした。（１００％の細胞殺滅は、２０μＭのタモキシフェンを使用して決定した。）結果図１１に示す。このデータは、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、ｉ）成長停止測定（ＡＴＰ計量）、およびｉｉ）細胞毒性細胞溶解（ＡＫ放出）の不足によってはっきり示されるように、いくつかの敏感なヒトの癌細胞株に非毒性成長停止を生じることを示す。ＡＫ放出の不足は、試験されたすべての細胞について確認された。
[固定独立成長阻害]
Ｃｏｌｏ２０５、Ａ３７５、およびＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の固定独立成長を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへ、７日間さらし、９６ウェルマイクロプレート形式において定量的に評定した。生存能力をＭＴＳアッセイによって決定した。ＧＩ５０値を以下に示す。
図１２Ａ〜１２Ｃは、（Ａ）ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞（ＧＩ５０＝１１ｎＭ）、（Ｂ）Ａ３７５細胞（ＧＩ５０＝２２ｎＭ）、および（Ｃ）２次元固定独立アッセイにおいてＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド誘発成長停止を示さない、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の阻害の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド成長阻害を示す。
対数期分裂Ａ３７５細胞を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１ｕＭ）へ、４８時間さらし、細胞浮遊物を、成長阻害（ＡＴＰ含量）および細胞毒性溶解（ＡＫ放出）について分析した。１００％の生存能力（ＡＴＰアッセイ）を、媒体のみ対照ウェルにおいて決定した。以下の表は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、Ｂ−Ｒａｆ異種ヒトメラノーマＡ３７５細胞において、非毒性成長停止を生じることを指摘する結果を示す。
[固定独立成長阻害]
固定独立成長を、９６ウェルマイクロプレート形式において、定量的に評定した。図１３Ａは、それぞれ６ｎＭおよび１１ｎＭでのＧＩ５０値を有するヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞の成長の阻害を示す。図１３Ｂは、５ｎＭおよび２２ｎＭでのＧＩ５０値を有するＡ３７５細胞の成長の阻害を示す。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド誘発成長停止の細胞周期分析
ＭＥＫ阻害は、Ａ３７５細胞において、Ｇ１／Ｓ相細胞周期停止を誘発するために示されている。
対数期分析分裂Ａ３７５細胞を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへ、２４時間さらし、細胞内ＤＮＡの相依存量に対して染色された細胞の百分率を、フローサイトメトリーを使用して決定した。
以下の表は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドおよび、対照（媒体のみ）処理細胞におけるそれぞれの成長相においての細胞の百分率分布を示す。
図１４Ａおよび図１４Ｂは、Ｇ２およびＳ相の両方の枯渇によって指摘されるように、Ａ３７５細胞のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの暴露が細胞周期のＧ１相において停止を生じることを明確に示している、細胞周期進行に対するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示す。
[初代肝細胞および腎細胞毒性の評価]
冷凍保存されたラット肝細胞を、ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ（Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）より入手し、製造業者の指示書に従い、コラーゲンコートされた９６ウェルにいれた。プレートにいれた後４時間後に薬剤を追加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。
培地されたヒトの肝細胞をＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔより入手し、製造業者の指示書に従って処理した。
冷凍保存されたヒト近位尿細管上皮細胞（ＲＰＴＥＣ）をＣａｍｂｒｅｘより入手し、製造業者の指示書に従って処理した。細胞を、４日間増殖させ、その後薬剤への暴露のために、５０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレートにいれた。
４８時間後、Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔを使用して浮遊物ＡＫレベルを決定し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを使用して細胞のＡＴＰレベルを決定した。１５μＭ ＶＲＸ−１４６８６を使用して総殺滅値を決定した。
以下に結果を示す。非常に少ない細胞溶解が確認された。最低毒性（８１％生存）が、新しくプレートにいれられたヒト肝臓細胞において、３０μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで見られた。ＲＰＴＥＣ細胞は、投与依存ＡＴＰ枯渇および３０μＭでの証拠細胞溶解を示した。
上記のデータは、（１）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド阻害細胞成長および細胞溶解アッセイによって決定されるように毒性を生じることなく、足場依存増殖アッセイにおいて、７９〜８９ｎＭの範囲のＧＩ５０値を有する選択ヒト癌細胞における分裂、（２）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド阻害細胞成長および、それぞれ足場依存および足場非依存増殖において５１ｎＭおよび２２ｎＭのＧＩ５０値を有する選択ヒト癌細胞における分裂、（３）生理的に相対的な体外モデルにおける抗癌活性の事実を条件として、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドがＧ１停止を生じ、Ａ３７５細胞において固定非依存成長を阻害し、（４）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、初代ヒト肝細胞、ヒト近位尿細管上皮細胞、およびラット肝細胞に対して、ほとんど細胞毒性を示さない、ということを示す。
反復投与の後の、癌患者におけるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの薬物動態学
２、４、または６ｍｇ／対象で、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの反復投与の後、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、１．３３から１．５０時間の間の平均Ｔｍａｘ範囲で容易に吸収された。平均Ｃｍａｘ、Ｃτ、およびＡＵＣ値は、容量に比例した方法における投与で増加した。蓄積指数は、それぞれＣｍａｘについては１．４９から１．７６、ＡＵＣについては１．９０から２．０７の間の範囲であり、穏やかな蓄積を示している。反復投与の後の限られたサンプリング時間のために半減期は正確に測定することができないが、半減期は、蓄積指数に基づき、反復投に続き、２２時間以上と予想された。これらの半減期値は、２〜３時間の標準的な範囲が見られたマウス効能モデルで観察されたよりも極めて長い。さらに、有望なトラフ・ピーク比はすべての投与において見られた。
反復投与の後の、健康なボランティアにおけるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの薬物動態学
１０または２０ｍｇ／対象での、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの反復投与の後、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、２．００から２．２５時間の間の範囲の平均Ｔｍａｘで容易に吸収された。平均Ｃｍａｘ、Ｃτ、およびＡＵＣ値は投与とともに増加した。蓄積指数は、それぞれ、Ｃｍａｘについては１．１４から１．２３、ＡＵＣについては１．２４から１．２９の間の範囲であり、顕著な蓄積を示唆する。半減期は、１３時間と１５時間との間の範囲の２つの投与計画について類似であった。これらの半減期値は、癌患者において観察された値よりも短い。
体外抗増殖療法活性
細胞増殖数の阻害における、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を、細胞増殖アッセイにおけるヒトの胃の上皮性悪性腫瘍（「胃癌」）に由来する細胞株を検査した。
細胞培養／成長阻害アッセイ：ヒトの胃癌Ｈｓ７４６ｔ細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）より入手した。Ｈｓ７４６ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭで維持した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、および１００％湿度で維持した。細胞増殖実験のために、細胞を、底が透明な白色９６ウェルプレートに、３０００細胞／１００μｌ／ウェルでいれた。２４時間後、細胞培地は、除去され、さまざまな投与量でＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを含有する培地と交換された。３７℃で４８時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して発光値を読み取り、ＡＴＰレベルを決定した。それぞれの投与についてのＡＴＰレベルを、独立したウェルを使用した三重測定で決定した。
相対細胞数＝（平均ＲＬＵ（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド治療））／（平均ＲＬＵ媒体のみ対照）。
図１９は、（媒体と相対する）細胞数対、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの濃縮のグラフを示し、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、４８時間治療の後、ヒトの胃癌Ｈｓ７４６ｔ細胞の増殖を阻害することを明確に示す。
体外抗増殖療法活性
細胞増殖の阻害において、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を、細胞増殖アッセイにおいてヒトの胃腺癌（「胃癌」）に由来する細胞株において調査した。
細胞培養／成長阻害アッセイ：
ヒトの胃腺癌ＡＧＳ細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）より入手した。ＡＧＳ細胞を１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２で維持した。細胞を３７℃、５％のＣＯ２、および１００％の湿度で維持した。細胞増殖実験のために、細胞を、底が透明な白色９６ウェルプレートに、３０００細胞／１００μｌ／ウェルでいれた。２４時間後、細胞培地を除去し、さまざまな投与量でＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを含有する培地と交換した。３７℃で３日間の培養の後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）を使用して発光値を読み取り、ＡＴＰレベルが決定された。それぞれの投与についてのＡＴＰレベルは、独立したウェルを使用した三重測定で決定された。別の実験において、１０００細胞／１００ｕｌ／ウェルをプレートにいれ、細胞は６日間治療し、前のようにアッセイした。
相対細胞数＝（平均ＲＬＵ（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド治療））／（平均ＲＬＵ媒体のみ対照）。
図１５Ａおよび図１５Ｂは、（Ａ）３日後、および（Ｂ）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの暴露６日後の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド濃縮対、（媒体と相対する）細胞数の図形プロットを示し、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドがヒトの胃腺癌ＡＧＳ細胞株の増殖を阻害することを明確に示す。
異なる量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療されたヌードマウスにおける同所性ヒトＨｅｐ３Ｂ腫瘍の成長反応
同所性Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝癌の進行の阻害における、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（「化合物Ａ」）の容量反応効能は、５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇ）の最適投与と比較して、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスで評定した。
動物：メスのＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｄｅｌａｉｄｅ， Ｗａｉｔｅ Ｃａｍｐｕｓ，ＳＡ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、生後１０−１４週間、体重：１９．１から２９．９４ｇ（平均２２．９５ｇ）範囲を研究に使用した。マウスを以下のように６つの研究群に分けた（４治療群、および２対照群）：
群ごとのマウスの数：第１群から第５群における１０匹
「効果が確認可能なレート」対照群（群６）に１５匹
マウスを、１２時間の照明／１２時間の闇のサイクルのバリア（隔離）条件下で、対照環境（標的範囲：温度２１±３℃、湿度３０〜７０％、１時間ごと１０〜１５換気）に保たれた。温度および相対湿度を継続的に監視した。市販の齧歯類用食品（Ｒａｔ ａｎｄ Ｍｏｕｓｅ Ｃｕｂｅｓ， Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｆｅｅｄｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ， Ｇｌｅｎ Ｆｏｒｒｅｓｔ， Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）および水道水が、随意に動物に提供された。食品および水の供給の両方は、高圧蒸気殺菌法によって殺菌された。
腫瘍接種：Ｈｅｐ３Ｂヒト肝癌細胞（通常在庫ＶＰ−Ｓｔｏｃｋ３５３からの第２継代）を、１０％ＦＢＳおよびペニシリン−ストレプトマイシン（５０ＩＵ／ｍＬ最終濃縮）を補った、ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地で培養した。細胞をトリプシン処理によって採取し、ＨＢＳＳに２回洗浄したのち数えられた。その後細胞は、ＨＢＳＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１、ｖ／ｖ）で再懸濁され、１×１０８細胞／ｍＬを含有する最終量に調整された。植菌の前に、切開部位をアルコールで十分にふき取り、肝臓を暴露するために切開を腹壁を通じて形成した。針を肝臓の表面を通じて導入し、１０μＬの細胞（１×１０６細胞）を排出した。腫瘍細胞の腹腔への漏出を避けるため、Ｍａｔｒｉｇｅｌ(登録商標)が重合することを可能にするためにおよそ３０秒間針をこの位置に留めた。
治療を、植菌後１４日で開始した。研究の７日目に（植菌後２１日）、「効果が確認可能なレート」対照群のすべてのマウスを間引き、肝臓は腫瘍の存在について目視で評定した。
材料：以下は、それぞれの供給元から得た。
無菌食塩水溶液（０．９％ ＮａＣｌ（ａｑ））をＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｏｌｄ Ｔｏｏｎｇａｂｂｉｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。治験用製剤である、透明な、無色液体の５−フルオロウラシルを、Ｍａｙｎｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．より入手した。ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地、ＦＢＳおよびＨＢＳＳをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，Ｍｔ Ｗａｖｅｒｌｅｙ，ＶＩＣ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ペニシリン−ストレプトマイシンおよびＴｒｙｐａｎ ＢｌｕｅをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから供給された。Ｍａｔｒｉｇｅｌ(登録商標)は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｒｙｄｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。
植菌懸濁におけるＭａｔｒｉｇｅｌ(登録商標)の使用は、腫瘍の効果が確認可能なレートを改善し、腫瘍大きさのばらつきを減少し、Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝癌は、この細胞外マトリックスの存在において植菌するときにさらに安定している。
化合物の調製および投与：ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ；媒体対照）、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（「化合物Ａ」）または５−フルオロウラシル（化合物対照）を以下の日程に従い投与した。
媒体対照、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）は、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量ｐ．ｏ．で、２１日（０日目から２０日目）連続で投与された。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）で調剤した。薬剤原液を週毎で調製し、４℃で保存した。投与溶液は、それぞれの投与日に調製された。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、２１日間（０日目から２０日目）１日１回、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量で経口投与した。化合物を、２、１０および５０ｍｇ／ｋｇの投薬で投与した。
５−フルオロウラシル臨床調剤を、無菌食塩水で希釈し、３週間，週１回（０日目、７日目、および１４日目）で、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量で、７５ｍｇ／ｋｇの濃縮で尾静脈から投与ｉ．ｖ．した。
第６群（「効果が確認可能なレート」対照）のマウスに治療は行わなかった。研究の７日目（２１日植菌後）、マウスを間引き、Ｔａｋｅ−Ｒａｔｅ、および肝臓壁の腫瘍の大きさを決定するために、肝臓を暴露した。
ぞれぞれの動物の体重を、投薬の直前に測定した。それぞれのマウスに投与された量は、体重に基づき計算され、調整された。
腫瘍測定：研究の終了日それぞれのマウスは死体解剖され、肝臓および腫瘍の湿重量を測定した。研究の終了日に、それぞれの研究群のすべてのマウスから肝臓が切除され、量られた。存在する場合、可視の腫瘍の数を数えた。これらのマウスは、肝臓を取り除き、量られた。
データ取得および計算：それぞれの動物のトランスポンダー（Ｂａｒ Ｃｏｄｅ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ， Ｂｏｔａｎｙ Ｂａｙ， ＮＳＷ）を、データ取得の直前に、バーコードリーダー（ＬａｂＭａｘ Ｉ， ＤａｔａＭａｒｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、てスキャンした。すべての測定は、同じ手持ちの測径器（絶対デジマチックモデルＣＤ−６”ＣＳ、株式会社ミツトヨ、日本）で取得した。データを、転送ソフトウェアとしてＰｅｎｄｒａｇｏｎ Ｆｏｒｍｓ ４．０（Ｐｅｎｄｒａｇｏｎ(登録商標)Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用し、体外Ｐｈａｒｍの確実な関係データベースと同期化した。ＡＩＤＡＭ ｖ２．４を、データ報告およびデータ計算に使用した。
統計的および計算： すべての統計的計算をＳｉｇｍａＳｔａｔ ３．０を使用して行った。（ＳＰＳＳ Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ， Ｎｏｒｔｈ Ｓｙｄｎｅｙ， ＮＳＷ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）
２つの試料ｔ−検定を、０日目と研究の終了日との間の治療群内の体重変化における有意性を決定するために使用した。データが正規性検定または等分散性検定で失敗したため、マン・ホイットニーの順位和検定を行った。
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）（すべての多重対比較手順および多重比較対、対照群）は、研究の最後に肝臓重量および腫瘍重量に行われた。この検定は等分散性検定で失敗したため、階数でクラスカル・ワリス一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。同じ統計的分析を、研究で腫瘍を有するマウスに対するデータにおいて行った。
０．０５未満のｐ値を有意と見なした。
腫瘍を有するマウスの肝臓重量および腫瘍重量データおよび肝臓の平均重量および腫瘍を有するマウスの群ごとのマウスごとの腫瘍
試料は、研究期間に間引かれた第５群（７５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシル）のマウスからは捕集されなかった。腹部の膨れた外観によって示されるように、いく匹かのマウスにおける大きな腫瘍の存在のため、研究は１８日の最初の治療後に終了した。
肝臓および腫瘍重量の減少における投与依存の傾向は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド治療群において証明された。腫瘍を有するマウスのみを考慮する場合、最高投薬量（５０ｍｇ／ｋｇで第４群）のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドおよび５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇで第５群）で治療群における肝臓の平均重量は、媒体対照群（第１群；ｐ＜０．０５）と著しく異ることが分かった。また、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで群３および４）および５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇで第５群）で治療群における腫瘍の平均重量は、媒体対照群と著しく異なることが分かった。
これらの結果は、図１６（平均肝臓重量−腫瘍を有するマウスのみ）および図１７（肝臓腫瘍重量−腫瘍を有するマウスのみ）にグラフで示す。
異なる量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療されたヌードマウスにおける同所性ヒトＨＴ−２９Ｃｏｌｏｎ腫瘍の成長反応
同所性ＨＴ−２９ヒト結腸線癌の進行を阻害することにおいて、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（「化合物Ａ」）の投薬反応の効能を、５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇ）の最適投薬との比較において、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスで評定した。
動物：メスのＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｄｅｌａｉｄｅ， Ｗａｉｔｅ Ｃａｍｐｕｓ， ＳＡ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、生後７−１２週、体重範囲：１６．５８−２５．３９ｇ（平均２１．５２ｇ）を研究に使用した。マウスを以下のように６つの研究群に分けた（４治療群、および２対照群）：
群ごとのマウスの数：第１群から第５群における１０匹
「効果が確認可能なレート」対照群（第６群）に９匹
マウスを、１２時間の照明／１２時間の闇のサイクルのバリア（隔離）条件下で、対照環境（標的範囲：温度２１±３℃、湿度３０〜７０％、１時間ごと１０〜１５換気）に保った。温度および相対湿度を継続的に監視した。市販の齧歯類用食品（Ｒａｔ ａｎｄ Ｍｏｕｓｅ Ｃｕｂｅｓ， Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｆｅｅｄｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ， Ｇｌｅｎ Ｆｏｒｒｅｓｔ， Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ）および水道水が、随意に動物に提供された。食品および水の供給の両方は、高圧蒸気殺菌法によって殺菌された。
腫瘍接種：ＨＴ−２９ヒト結腸腺癌細胞（Ｐａｓｓａｇｅ ４ ｆｒｏｍ ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ ＶＰ−Ｓｔｏｃｋ ３２５）は、１０％ＦＢＳおよびペニシリン−ストレプトマイシン（５０ＩＵ／ｍＬ最終濃縮）を補った、ＲＰＭＩ１６４０細胞培地媒体で培養された。細胞をトリプシン処理によって採取し、ＨＢＳＳに２回洗浄した後、数えられた。その後細胞は、ＨＢＳＳで再懸濁され、２×１０８細胞／ｍＬを含有する最終量に調整された。植菌の前に、切開部位をアルコールで十分にふき取り、盲腸壁を暴露するために切開を腹壁を通じて形成した。針を盲腸壁の表面を通じて導入し、５μＬの細胞（１×１０６細胞）を排出した。
材料：以下は、それぞれの供給元から得た。
無菌食塩水溶液（０．９％ ＮａＣｌ（ａｑ））をＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｏｌｄ Ｔｏｏｎｇａｂｂｉｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。治験用製剤である、透明な、無色液体の５−フルオロウラシルを、Ｍａｙｎｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．より入手した。ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地、ＦＢＳおよびＨＢＳＳをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，Ｍｔ Ｗａｖｅｒｌｅｙ，ＶＩＣ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ペニシリン−ストレプトマイシンおよびＴｒｙｐａｎ ＢｌｕｅをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｓｔｌｅ Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ＨＴ−２９ヒト結腸線癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから供給された。
化合物の調製および投与：ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ；媒体対照）、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドまたは５−フルオロウラシル（化合物対照）を以下の日程に従い投与した。
媒体対照、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）は、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量ｐ．ｏ．で、２１日間１日１回（０日目から２０日目）連続で投与された。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）で調剤した。薬剤原液を週毎で調製し、４℃で保存した。投与溶液は、それぞれの投与日に調製された。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、２１日間１日１回（０日目から２０日目）、１０および５０ｍＬ／ｋｇ、２回の投薬量で経口投与した。
５−フルオロウラシル臨床調剤を、無菌食塩水で希釈し、３週間，週１回（０日目、７日目、および１４日目）で、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量で、７５ｍｇ／ｋｇの濃縮で尾静脈からｉ．ｖ．投与した。
第６群（「効果が確認可能なレート」対照）のマウスに治療は行わなかった。研究の７日目（２１日植菌後）、マウスを間引き、盲腸壁の効果が確認可能なレートおよび腫瘍の大きさを決定するために結腸を暴露した。
ぞれぞれの動物の体重を、投薬の直前に測定した。それぞれのマウスに投与された量は、体重に基づき計算され、調整された。
腫瘍測定：研究の終了日それぞれのマウスは死体解剖され、盲腸および腫瘍の湿重量を測定した。研究の終了時に、それぞれの研究群のすべてのマウスから盲腸が切除され、腫瘍の原型のまま量られた。その後腫瘍は、盲腸から切除され、量られた。
研究の終了時に、それぞれの群のすべてのマウスから肝臓が切除され、１０％の緩衝ホルマリンに固定された。媒体対照群からの５つの肝臓試料を、形態学的変化の組織学的評価のために、パラフィンに埋め込み、切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
データ取得および計算：それぞれの動物のトランスポンダー（Ｂａｒ Ｃｏｄｅ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，Ｂｏｔａｎｙ Ｂａｙ，ＮＳＷ）を、データ取得の直前に、バーコードリーダー（ＬａｂＭａｘ Ｉ，ＤａｔａＭａｒｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、てスキャンした。すべての測定は、同じ手持ちの測径器（絶対デジマチックモデルＣＤ−６ＣＳ、株式会社ミツトヨ、日本）で取得した。データを、転送ソフトウェアとしてＰｅｎｄｒａｇｏｎ Ｆｏｒｍｓ ４．０（Ｐｅｎｄｒａｇｏｎ(登録商標)Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用し、ｖｉｖｏＰｈａｒｍの確実な関係データベースと同期化した。ＡＩＤＡＭ ｖ２．４を、データ報告およびデータ計算に使用した。
統計的および計算：すべての統計的計算をＳｉｇｍａＳｔａｔ ３．０を使用して行った。（ＳＰＳＳ Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ， Ｎｏｒｔｈ Ｓｙｄｎｅｙ， ＮＳＷ， Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。
２つの試料ｔ−検定を、０日目と研究の終了日との間の治療群内の体重変化における有意性を決定するために使用した。２ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療群において、治療は過度の体重減少のために、早期に中断された。これらの群において、２つの試料ｔ−検定は、０日目と研究の終了日との間、および最終治療日と研究の終了日との間で治療群内の体重変化における有意性を決定するために使用された。データが正規性検定または等分散性検定で失敗したため、マン・ホイットニーの順位和検定を行った。
研究の最後に、盲腸重量および腫瘍重量データにおいて、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）（すべての多重対比較手順および多重比較対、対照群）を行った。データが正規性検定を通過しなかったため、該手順を行う前に、値を自然対数に変換した。
０．０５未満のｐ値を有意と見なした。
観察：平均の体重減少を、媒体対照群を含む、すべての研究群について測定した。媒体対照を含む、すべての研究群において、下痢、および脱水症（皮膚弾力性の損失）が観察された。研究期間早期の重度の体重減少は、それぞれ研究の９日目および７日目において、最低投与量（２ｍｇ／ｋｇ）および最高投与量（５０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受ける群における、治療の中止に至った。体重減少が、１０ｍｇ／ｋｇでＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受ける群においてそれほど重度ではなかったため、この群に対するすべての治療を計画通りに行った。この群および５−フルオロウラシル治療群についての研究最後の時点での平均の体重減少は、深刻であった。
植菌後２１日の「効果が確認可能なレート」群におけるＨＴ−２９腫瘍の効果が確認可能なレートは１００％であったが、これらの腫瘍の大きさは予想したよりもはるかに小さかった。これは、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ治療群と媒体対照群との間の平均の盲腸および腫瘍重量に、著しい違いがないということに貢献しているであろう。また、盲腸およびＨＴ−２９腫瘍の重量において、５−フルオロウラシルの効果はなかった。
体重測定（±ＳＥＭ）（最終治療日および研究終了日）
第６群（「効果が確認可能なレート」対照）について体重データは採取しなかった。研究の目的のために十分に成長しているかどうか、目視で評定するために、研究の７日目（植菌後２１日目）に該群を間引いた。
マウスが過度に体重を減少していたため、研究の９日目に第２群（２ｍｇ／ｋｇでＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、および研究の７日目に第４群（５０ｍｇ／ｋｇでＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）において治療を中止した。残りの群は、研究期間に、すべての計画された治療をすべて受けた。
それぞれの群における平均の腫瘍重量を図１８に示す。それぞれの群についての腫瘍の平均重量は、研究の最終日まで生存したもののみを含む。研究期間中に死んだマウスの値は計算された平均値に含まれない。
網掛けのボックスは、研究期間中に死んだマウスから採取された試料を示す。盲腸重量および腫瘍重量に対する計算された平均値は、これらの値を除く。傾向は、１０ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療後の、ＨＴ−２９腫瘍および盲腸重量データにおける減少を示す。
Ａ３７５メラノーマ異種移植片を有するヌードマウスにおける腫瘍成長の遅延
６群（ｎ＝９）の腫瘍マウスを使用した。対照群は、１４日間に渡って１日１回（ｑｄ×１４）、経口強制飼養（ｐｏ）によって１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／食塩水媒体を受ける１群と、参照薬剤として、パクリタキセル３０ｍｇ／ｋｇを、１日おきに５回ずつ（ｑｏｄｘ５）、尾静脈注射（ｉｖ）で与えられる１群とを含む。４つの実験群は、２５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１４、または１２．５ｍｇ／ｋｇもしくは２５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ×１４で、経口Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（「化合物Ａ」）を受けた。治療成果をＴＧＤによって評定し、対照群と比較した治療群における中央値から終点腫瘍量の違いを決定した。体重測定および臨床的観察によって毒性を評定した。
動物：メスの胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ，Ｈａｒｌａｎ）は生後１０から１１週であり、研究の１日目に１９．３から２５．５グラムの範囲の体重（ＢＷ）であった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）、および１８％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維から成るＮＩＨ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２１〜２２℃（７０〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間照明サイクルにおいて、静的マイクロアイソレーターの放射線照射したＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ´ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。拘束、畜産、外科的処置、飼料および流体規制、および獣医学的ケアに関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告に順守した。
腫瘍移植：異種移植片を、胸腺欠損ヌードマウスへの逐次移植によってＡ３７５ヒトメラノーマ腫瘍から開始した。Ａ３７５腫瘍の一部（〜１ｍｍ３）をそれぞれの試験マウスの右側腹部内に皮下移植し、平均の大きさが１００−１５０ｍｍ３に近づくにつれて腫瘍成長を観察した。研究の１日目として指定された１３日後、動物を、個々の腫瘍の量が６３から２２１ｍｍ３の範囲を有する（１０匹から減らした）９マウスから成る６つの群に位置付けられ、群の中央値腫瘍量は１２５．３から１２５．９ｍｍ３であった。腫瘍の量は、式を使用して計算された。
式中、ｗ＝幅であり、ｌ＝Ａ３７５腫瘍のｍｍの長さである。
材料：Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを、溶解を援助するために、高周波音による分解、攪拌、および３５℃までの加熱を伴って、食塩水中の１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬに５ｍｇ／ｍＬで溶解した。５０ｍｇ／ｋｇで治療のための投薬溶液として供給された５ｍｇ／ｍＬ溶液、および２５ｍｇ／ｋｇおよび１２．５ｍｇ／ｋｇ治療のための投薬溶液を、連続希釈によって調製した。投薬溶液は、光から保護し、室温で１週間まで保存した。
パクリタキセル（ＮＰＩ）投薬溶液を、５％エタノール中３ｍｇ／ｍＬ、水中の５％ブドウ糖中の５％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（Ｄ５Ｗ）への希釈によって日々の使用のための３０ｍｇ／ｍＬストックから調製した。パクリタキセル投薬は３０ｍｇ／ｋｇであった。
治療：以下の表は、治療計画を示す。
第１群のマウスは、１４回（ｑｄ×１４）に渡り、経口強制飼養（ｐｏ）によって食塩水中の１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬから成る媒体を受け、腫瘍進行に対する制御としての役目を果たした。第２群の動物は、３０ｍｇ／ｋｇで参照薬剤として、５回（ｑｏｄ×５）に渡り、１日おきに、静脈（ｉｖ）パクリタキセルを投与された。第３群−第６群のマウスは、以下のそれぞれの計画で、経口Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受けた。５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ１４；２５ｍｇ／ｋｇ、初日および最終日に与えられる単回投与で１４日間１日２回（ｂｉｄ×１４）；２５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ１４；および１２．５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄｘ１４。すべての投薬は、体重２０ｇごとに０．２ｍＬの量で与えられ、動物の体重に対して量られた。
エンドポイント：すべての群における腫瘍を、測径器を使用して週２回測定した。それぞれの動物は、腫瘍が２０００ｍｍ３のエンドポイントの大きさに達した時、または研究の最終日（６０日目）の、いずれか早いほうで、安楽死させた。それぞれのマウスについてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を以下方程式から計算した。
式中、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの直線回帰によって得られた線の傾きである。
データセットは、研究のエンドポイント量を超過した最初の観察、およびエンドポイント量の到達のすぐ直前の３つの連続観察を含む。エンドポイントに達しない動物は、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。事故（ＮＴＲａ）、または原因不明の理由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しない）死として分類された動物は、ＴＴＥ計算（およびさらなる分析）から除外した。ＴＲ（治療に関連する）死、またはＮＴＲｍ（転移によって治療に関連しない）として分類された動物は、死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。
治療の結果は、対照群と治療群との比較において、中央値時間からエンドポイント（ＴＴＥ）までにおける増加として識別され、腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）によって決定された。ＴＧＤ＝Ｔ―Ｃ、日数、または対照群の中央値ＴＴＥの割合として表示された。
式中、Ｔ＝治療群に対する中央値ＴＴＥ、Ｃ＝対照群（第１群）に対する中央値ＴＴＥである。
治療は、動物における腫瘍の部分寛解（ＰＲ）、または完全寛解（ＣＲ）を生じる可能性がある。ＰＲ反応において、腫瘍の量は、研究の経過の間における３回の逐次測定に対する１日目量の５０％またはそれ以下であり、１つ以上のこれらの３回の測定に対して、１３．５ｍｍ３に等しいか、それ以上である。ＣＲ反応において、研究の経過の間における３回の逐次測定に対し、腫瘍の量は１３．５ｍｍ３以下である。研究の終了時においてＣＲ反応を有する動物は、無再発生存（ＴＦＳ）としてさらに分類された。腫瘍退行が観察され、記録された。
副作用：動物を、研究の最初の５日間毎日、その後週２回重さを量った。マウスを、あらゆる不利な、治療に関する副作用について頻繁に観察し、観察された場合には、臨床兆候を記録した。許容耐性を、試験の間において２０％以下の群中央値体重減少、および動物の１つの群において１つより多くない治療に関連する死として定義した。これらの基準に満たない、いかなる投薬計画は、最大耐用量（ＭＴＤ）以上として見なされる。死亡は、臨床兆候および／または検視によって証明される治療の副作用に帰する場合、ＴＲとして分類されるか、または、投薬期間、または最終投薬の１０日以内の間での原因不明の理由による場合、ＴＲとして分類される場合がある。死亡が治療の副作用に関連したことが証明されない場合、死亡はＮＴＲとして分類される。
統計的およびグラフ分析：ログランク検定を、治療群と対照群とのＴＴＥ値間における違いの有意性を分析するために使用した。両側統計分析を、有意性水準Ｐ＝０．０５で行った。
中央値腫瘍成長曲線は、時間の関数として群中央値腫瘍量を示す。動物が、腫瘍の大きさ、またはＴＲ死のために研究から退去された場合、記録された最終の腫瘍量は、その後の時点での群中央値腫瘍量を計算するために使用されるデータに含まれた。曲線は、５０％の動物が腫瘍の進行のために研究から退去された後に短縮された。時間の関数として研究において残っている動物の百分率を示すためにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを作図し、ログランク検定として同じデータを使用した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）３．０３用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、すべての図表による報告および統計的分析に使用した。
対照マウス（第１群）におけるＡ３７５腫瘍の成長：第１群の動物は、１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／食塩水媒体、ｐｏ、ｑｄ×１４を受けた。対照マウスにおける腫瘍は、２２．８日の中央値ＴＴＥを有する２０００ｍｍ３エンドポイント量まで漸次成長し、３７．１日の研究における最大可能Ｔ−Ｃ、または１６３％ＴＧＤを立証した。
パクリタキセルでの治療の効果（第２群）：第２群の動物は、参照薬剤としてパクリタキセルを３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、ｑｏｄ×５で投与された。９匹の動物すべては、腫瘍量エンドポイントに達した。腫瘍成長は平行し、対照群と比較してわずかに右へシフトした。ログランク検定（表２、Ｐ＝０．００８８Ｇ１対Ｇ２）による有意性結果である、２６％ＴＧＤと対応する、中央値ＴＴＥ値は、２８．８日であった。パクリタキセル治療と関連する腫瘍の退行は無かった。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドでの治療の効果（第３−６群）：第３−第６群は、単剤治療として、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの経口投薬を受けた。第３群の動物は、ｑｄ×１４計画で５０ｍｇ／ｋｇを投与された。該群の９つの腫瘍は量エンドポイントに達した。該群についての中央値腫瘍量は初日〜１０日目に渡りわずかな純変化を経た後、研究の間に渡り増加した。１匹の動物は腫瘍ＰＲを経験した。中央値ＴＴＥ値は、２７．５日、または２１％ＴＧＤ、有意性結果（Ｐ＝０．００５４Ｇ１対Ｇ）であった。
第４群の動物は、ｂｉｄ×１４計画で、２５ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受けた。該群の９匹のうち４匹の動物は６０日目に残り、すべてＴＦＳであった。追加の２／９動物は、研究の終了前日に量エンドポイントに達する腫瘍を有した。該群は、４／９ＰＲ、５／９ＣＲ、および４／９ＴＦＳを有した。中央値腫瘍量は、研究の最初の数日において初期に下がり、約３０日間にわたり継続した。５／９動物における腫瘍の再成長は、約３２日目の初期に中央値腫瘍成長の蘇生が明らかになり、研究の終了まで続いた。該群の中央値ＴＴＥ値は、５９．９日であり、最大可能１６３％ＴＧＤ（Ｐ＜０．０００１、表Ａ１）を表した。
第５群のマウスも２５ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受けたが、それほど極度ではないｑｄ×１４計画であった。第５群のすべての動物は、腫瘍の退行を伴わない、腫瘍量エンドポイントへ達した。腫瘍成長は、対照群のものに対して綿密に追跡した。中央値ＴＴＥは２５．６日、または１２％ＴＧＤであり、非有意性結果（Ｐ＝０．０６６２Ｇ１対Ｇ５）であった。
第６群の動物に、ｂｉｄ×１４計画で、１２．５ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを投与した。該群におけるすべての腫瘍は、量エンドポイントに達した。第４群と同様に、第６群における中央値腫瘍量は、研究の早期に減少したが、この縮小は約９日間のみ持続し、たった１回のＰＲ反応と関連した。腫瘍量は１０日目から研究の終了まで増加した。該群についての中央値ＴＴＥは、２７．５日であり、有意性２１％ＴＧＤ（Ｐ＝０．０４２４Ｇ１対Ｇ６）と対応した。
要約すると、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、１日１回および１日２回両方の経口投薬で、ヒトＡ３７５メラノーマ異種移植片に対する投薬関連抗腫瘍活性を示した。１日２回の投薬は、生成されたＴＧＤの規模、および他覚的反応の数において１日１回よりも優れた。従って、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド抗腫瘍活性は、投薬および計画の両方に依存する。
腹腔内ＣＯＬＯ２０５ヒト結腸癌異種移植片に対する活性
動物：メスの胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ， Ｈａｒｌａｎ）は、生後１２から１３週であり、研究の１日目に１８．３から２７．３グラムの範囲の体重（ＢＷ）であった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）、および１８．０％粗タンパク質、５．０％粗脂肪、および５．０％粗繊維からなるＮＩＨ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２１〜２２℃（７０〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間照明サイクルにおいて、静的マイクロアイソレーターの放射線照射したＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ´ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。拘束、畜産、外科的処置、飼料および流体規制、および獣医学的ケアに関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告に順守した。
腫瘍移植：異種移植片をＣＯＬＯ２０５ヒト結腸癌細胞から開始した。腫瘍細胞を１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸、０．２５μｇ／ｍＬのアムホテリシンＢ、および２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．０７５％ナトリウム重炭酸塩で培養した。細胞培養は、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気中、３７℃で、加湿されたインキュベーターで、組織培養フラスコに維持された。腫瘍細胞移植の日に、Ｃｏｌｏ２０５細胞を、対数増殖の間に採取し、５ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度のＰＢＳにおける５０％マトリゲルマトリックス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で再懸濁させた。それぞれの試験マウスは、右側腹部内に皮下移植で１ｘ１０６Ｃｏｌｏ２０５細胞を受け、腫瘍の成長は、平均の大きさが８０−１２０ｍｍ３として観察された。研究の１日目として指定された１４日後、動物を、個々の腫瘍の量が６３から１９６ｍｍ３の８つの群（ｎ＝９）に位置付け、群平均の腫瘍量が１１８−１１９ｍｍ３であった。腫瘍量は、式を使用して計算された。
式中ｗ＝幅
であり、ｌ＝は、ＣＯＬＯ２０５腫瘍のｍｍの長さである。腫瘍の重量は、１ｍｇが腫瘍の量の１ｍｍ３と等しいという仮定で推定されてもよい。
材料：化合物Ａの投薬溶液は、１００％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬにおける化合物の必要な量を溶解し、通常の食塩水で１０倍に希釈することで毎日新しく調製された。最終投薬溶液の濃度は、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量において、２５、５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇのそれぞれの投薬を提供するために、２．５、５、１０、または２０ｍｇ／ｍＬであった。パクリタキセル（Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、９０％Ｄ５Ｗ（５％ＥＣ媒体）中の５％エタノールおよび５％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬから成る媒体において、それぞれの日に新しく調製された。
治療：以下の表は治療計画を示す。
第１群は、製剤媒体（食塩水中の１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）を受け、腫瘍成長対照群として扱われた。第２群は、ヌードマウスに最適な計画で投与された参照薬剤パクリタキセルを受けた（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ ｑｏｄｘ５）。第３〜６群は、ｐｏ ｑｄｘ１４で投与された化合物Ａの、それぞれ、２５、５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ投薬を受け、第６群（２００ｍｇ／ｋｇ）における投薬は毒性のため、６日後に中断された。すべての投薬は動物の体重に対して測定された（２０グラムの体重ごとに０．２ｍＬ）。
エンドポイント：腫瘍は、測径器を使用して週２回測定された。それぞれの動物は、腫瘍が２０００ｍｍ３の予め決められたエンドポイントの大きさに達した時、または究の最終日（７４日目）の、いずれか早いほうで安楽死させた。しかしながら、対照腫瘍は、およそ８００ｍｍ３の大きさに到達した後、対数増殖の特性を示さなかった。従って、８００ｍｍ３のエンドポイントの腫瘍の大きさは、腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）の分析に対して使用された。それぞれのマウスについてのエンドポイント（ＴＴＥ）までの時間は、以下の方程式から計算された。
式中、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの直線回帰によって得られた線の傾きである。データセットは、研究のエンドポイント量を超過した最初の観察、およびエンドポイント量の到達のすぐ直前の３つの連続観察を含む。エンドポイントに達しない動物は、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てられる。事故（ＮＴＲａ）、または原因不明の理由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しない）死として分類された動物は、ＴＴＥ計算（およびさらなる分析）から除外される。ＴＲ（治療に関連する）死、またはＮＴＲｍ（転移によって治療に関連しない死）として分類された動物は、死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てられる。
治療の結果は、対照群と治療群との比較において、中央値時間からエンドポイント（ＴＴＥ）までにおける増加として識別され、腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）によって決定された。ＴＧＤ＝Ｔ―Ｃ、日数、または対照群の中央値ＴＴＥの割合として表示された。
式中、Ｔ＝治療群に対する中央値ＴＴＥ、Ｃ＝対照群（第１群）に対する中央値ＴＴＥである。
対照群は、第１群マウスとして指定された。
治療は、動物における腫瘍の部分寛解（ＰＲ）、または完全寛解（ＣＲ）を生じる可能性がある。ＰＲ反応において、腫瘍の量は、研究の経過の間における３回の逐次測定に対する１日目量の５０％またはそれ以下であり、１つ以上のこれらの３回の測定に対して、１３．５ｍｍ３に等しいか、それ以上である。ＣＲ反応において、研究の経過の間における３回の逐次測定に対し、腫瘍の量は１３．５ｍｍ３以下である。退行反応が観察され、記録された。
副作用：動物は、研究の最初の５日間毎日、その後週２回重さを量られた。マウスは、あらゆる不利な、治療に関連する副作用について頻繁に観察され、観察された場合には、臨床兆候を記録された。許容毒性は、研究の間において群の中央値体重減少が２０％以下および１０匹の治療動物間における１つより多くない治療関連（ＴＲ）死として定義され、より大きい毒性の結果となるいかなる投薬計画は、最大耐用量（ＭＤＴ）以上として見なされる。死亡は、臨床兆候および／または検視によって証明される治療の副作用に帰する場合、ＴＲとして分類されるか、または、投薬期間、または最終投薬の１０日以内の間での原因不明の理由による場合、ＴＲとして分類される場合がある。死亡が治療の副作用に関連したことが証明されない場合、死亡はＮＴＲとして分類される。動物は、頻繁な観察およびＢＷ測定によって副作用について観察された。ＢＷ変化は、平凡であり、第６群を除きすべての治療は満足に許容された。２００ｍｇ／ｋｇ化合物Ａの６回の１日１回の経口投薬は、７日目に評定された１つのＴＲ死、および８日目の２つの追加のＴＲ死の結果となった。第６群におけるすべてのマウスは、湾曲した姿勢、自発運動の抑制、および軟便を含む毒性の臨床的な症状を示した。
統計的およびグラフ分析：ログランク検定は、治療群と対照群とのＴＴＥ値間における違いの有意性を分析するために使用された。両側統計分析は、有意性水準Ｐ＝０．０５で行われた。
中央値腫瘍成長曲線は、時間の関数として対数スケールにおいて群中央値腫瘍量をプロットした。動物が、腫瘍の大きさ、またはＴＲ死のために研究から退去された場合、記録された最終の腫瘍量は、その後の時点での群中央値腫瘍量を計算するために使用されるデータに含まれた。曲線は、１つの群における５０％の動物が腫瘍の進行、または１つの群における第２のＴＲ死のために研究から退去された後に短縮された。時間の関数として研究において残っている動物の百分率を示すためにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを作図し、ログランク検定として同じデータを使用した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）３．０３用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、すべての図表による報告および統計的分析に使用した。
対照マウス（第１群）におけるＣＯＬＯ２０５腫瘍の成長
第１群の腫瘍は、ゆっくりとした、異種成長を示した。７／９媒体治療第１群対照マウスの腫瘍は、８００ｍｍ３腫瘍量エンドポイントに達し、２匹のマウスが研究の最後まで残った。第１群中央値ＴＴＥは、４１．０日であり、従って、７４日の研究における最大ＴＧＤ可能は３３．０日（８０％）であった。
パクリタキセルでの治療の効果（第２群）
パクリタキセルで治療を受けた８匹の第２群マウス（ｎ＝９）は、１４３ｍｍ３のＭＴＶで研究の７４日目に残った。これは、最大可能ＴＧＤ（３３．０日、または８０％）および、統計的に有意な活性（Ｐ＝０．００２）と対応する。５つのＰＲ反応が文書化された。中央値腫瘍成長曲線は、１９日目を通じてＭＴＶの減少を示し、それに続いて腫瘍成長が再開されると、４７日目までわずかに変化した。
化合物Ａでの治療の効果（第３−６群）
第３、４、５群は、それぞれ４７．９、５９．１、および７４．０日の中央値ＴＴＲを生じた。第３群および４群は、それほど深刻でないログランク結果を有し、第５群のログランク検定は、ボーダーラインの有意性に達した（Ｐ＝０．０５８）。これらの治療は、退行の投薬依存の数を生成したが、退行反応（ＰＲ対ＣＲ）の種類および群ごとの７４日の生存動物の数は、投薬と相互に関連しなかった。中央値腫瘍成長曲線は、腫瘍の再成長における投薬依存に続いて、研究の早期（２９日を通じて）において、３つの投薬レベルについての類似の活性を示唆する。第６群は、ＴＲ死を生じ、投薬は６日後に停止された。従って、２００ｍｇ／ｋｇ治療はＭＴＤを超えると見なされ、ＴＧＤについては評価できなかった。
化合物Ａは、ＣＯＬＯ２０５結腸癌異種移植変に対する投薬依存活性を明確に示した。２５ｍｇ／ｋｇで投与された場合、化合物Ａは、３％のＴＧＤを示した。５０ｍｇ／ｋｇでは、化合物Ａは、４６％のＴＧＤを生成した。１００ｍｇ／ｋｇ治療は、満足に許容され、パクリタキセル治療のように、退行反応の類似の数を有する実験における最大ＴＧＤ可能の結果となった。２００ｍｇ／ｋｇ治療は、３／９ＴＲ死を生じ、ＭＴＤを上回った。パクリタキセルと比較して、化合物Ａについての腫瘍負荷におけるさらに顕著な初期減少が観察されたが、効果の持続期間はやや短かった。２５および５０ｍｇ／ｋｇ群における腫瘍成長は、対照と比較してさらに急速なペースで最初に進行し、研究の終了時点までに、ＭＴＶは対照のＭＴＶに達した。１００ｍｇ／ｋｇ治療は、この急速な再成長を示さなかったが、パクリタキセルのものと比較して、やや速い腫瘍成長を示した。
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移膵臓癌患者における、化合物Ａおよびプラシーボに対する、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験が行われる。
本研究の第一義的な目的は、化合物Ａの、安全性および耐容性を評価することである。第二義的な成果は、反応速度、臨床的有用性、および化合物Ａでの治療後の腫瘍の収縮を評価することにある。さらに、本研究は、疾患進行抑制期間、および膵臓癌患者全体の生存率を評価するよう考案される。加えて、ＤＣＥ−ＭＲＩにより、腫瘍血管パラメータにおける薬理学的変化（例えば、血流、血液容量、最高ＲＯＣ（受信者動作特性）到達時間曲線を含む）が評価される。
また、成果を相互に関連付けるため、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２遺伝的多型などの生物学的指標、ならびに血清プロテオミクスを使用する。これにより、評価される化合物ＡのＭＴＤ同様、治療後の腫瘍の切除可能率の決定が可能になる。
研究の期間中、化合物Ａは、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５、ｏｒ約１５ｍｇの、さまざまな量で投与される。
本研究の試験対象患者基準は、以下の要素に基づくことになる。
・組織学的／病理学的に確認された局所進行性の切除不能、または境界型の切除不能膵臓癌、かつ転移性疾患の兆候がない。
・二段階のＣＴスキャンおよび／または超音波内視鏡検査（ＥＵＳ）（付録Ｆに記載のＥＵＳ）による評価に基づく、局所進行性切除不能膵臓癌の診断。
・ＲＥＣＩＳＴに従い、また治験療法に登録前の１４日以内に、二段階のＣＴスキャンで得られた測定可能な疾患。
・２段階のＸ線断層撮影で、腫瘍の大きさが２ｃｍ以上。
・絶対好中球数＞１５００／ｍｍ３；血小板数；１００，０００／ｍｍ３；先の４週間に輸血の必要なしでヘモグロビン3９ｇｍ／ｄＬ；総ビリルビン≦正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍；アミノ基点移酵素（ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ；ＰＴ（またはＩＮＲ）≦１．５×ＵＬＮ、および正常な上限内のａＰＴＴ（ワルファリンまたはヘパリン等の薬剤を用いた、抗凝固療法を受けている患者の参加は許されるが、ワルファリン使用患者には、現地注意基準により定義される通り、ＩＮＲが予備投与測定に基づき安定するまで、少なくとも毎週１回評価する緊密な監視が行われる；コッククロフト・ゴールト式を使用して計算された、＞６０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス、から明らかな、登録の１４日以内に文書化された、適切な臓器機能。
・ 除外基準には以下が含まれる：登録前の６ヶ月以内に化合物Ａでの前治療；腫瘍による十二指腸粘膜への侵襲の、臨床上の証拠（内視鏡検査または超音波内視鏡検査により文書化された）；研究登録の１４日以内の簡単な外科的処置（例えば、微細針吸引または針吸引生検）；研究登録の２１日以内の、主要な外科的処置、深刻な外傷、または重篤な回復不能の外傷、潰瘍、または骨折；治験薬投与前の６ヶ月以内の、以下の内のいずれか：重症／不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新たに発生した狭心症（過去３ヶ月以内に発生）または心筋梗塞、うっ血性心不全、抗不整脈治療を必要とする心室性不整脈；過去６ヶ月以内の、脳血管発作または一過性脳虚血発作等の血栓または塞栓事象の病歴；動脈瘤または動静脈奇形の病歴；既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または慢性肝炎ＢもしくはＣ；ＣＴＣＡＥグレード２を超える、活動性の臨床的に重篤な感染；研究登録の４週間以内のあらゆる治験薬の受けいれ；最善の医学的管理にも関わらず、１５０ｍｍＨｇを超える最大血圧または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧で定義される、管理不能高血圧；研究登録の４週間以内の、ＣＴＣＡＥグレード２を超える肺出血／出血事象；研究登録の４週間以内の、ＣＴＣＡＥグレード３を超える、他のあらゆる大出血／出血事象；出血性素因または凝血障害の証拠または病歴；アスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬による、慢性的な日常の治療；セイヨウオトギリソウ、リファンピン（リファンピシン）、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、またはグレーブフルーツジュースの使用；化合物Ａに対する既知、あるいは疑わしいアレルギー；患者のそのままの丸剤の嚥下能力を損なうあらゆる条件；あらゆる吸収不良問題；研究参加または治験薬投与に関連して危険を増す可能性がある、または研究結果の解釈に支障を来す可能性がある、および治験責任医師の判断において、患者の本研究への参加を不適切とする、他の重篤な、急性または慢性の病状もしくは精神状態、または検査所見の異常；膠原血管病の病歴；磁気共鳴影像法を受けるあらゆる禁忌。
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移胃癌患者における、化合物Ａを用いた、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験は、登録された患者がリンパ腫、胃間質腫瘍、または胃のカルチノイド腫瘍のいずれかを診断されることを除いて、実施例１１７に記載と同様の方法で行われる。
ラットにおけるカラギーナン誘発の脚浮腫（ＣＰＥ）
化合物Ａ（６、２０および６０ｍｇ／ｋｇ）またはインドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ）は、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（治療群ごとにＮ＝６）の後足の足裏へのカラギーナンの１％懸濁の注射の２時間前に、経口で投与された。後肢浮腫は、プレチスモグラフィーによって足の量を評定することによって３時間後に測定された。３０％またはそれ以上の後肢浮腫の縮小は、有意な急性抗炎症活性を示す。インドメタシン（Ｉｎｄｏ）は、実薬対照薬として使用された。図２２に示すのは、それぞれの治療群における足の量の増加であり、化合物Ａの経口投与がすべての投薬群におけるラットカラギーナン後肢モデルにおいて有意な抗炎症性活性の結果になったことを明確に示している。
ラットアジュバント関節炎アッセイ
ラットアジュバント誘発関節モデルにおいて、完全フロインとアジュバント（ＣＦＡ）は、ヒトにおける関節リウマチと類似の病状を誘発するためにラットの右後足に注射された。化合物Ａは、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇで５日間連続で経口で投与された。また、５ｍｇ／ｋｇのデキサメサゾンも５日間、経口で投与された。１日目および４日目に、皮下注射により１０ｍｇ／ｋｇでエンブレルを投与した。ＣＦＡは、１日目の最初の投薬の１時間後に、右後足に注射された。１日目および５日目の媒体治療対照と関連する右後足の腫れの阻害率は、急性期について決定されたが、１４日目および１８日目の媒体治療対照と関連する左後足の腫れの阻害率は、遅延相について決定された。多発性関節炎は、前足、尾、鼻、または耳の腫れの存在として記録された。
図２３Ａおよび図２３Ｂに示すのは、異なる治療群についての対照と関連する腫れの阻害率である。２０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａは、急性期および遅延期の両方における腫れの顕著な減少を示した。多発性関節炎の記録について、媒体治療群における６匹の動物のすべては、前足および尾に腫れを有した。２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ群について、６匹中２匹は、前足の腫れを有さず、６匹中４匹は、尾の腫れを有さなかった。エンブレル群について、すべての動物は前足の腫れから保護されず、６匹中３匹の動物は尾に腫れを有さなかった。
マウスにおけるリウマチ誘発コラーゲン関節炎（ＣＡＩＡ）の阻害
オスのＢａｌｂ／ｃマウス（治療群ごとＮ＝８）は、０日目に２ｍｇのコラーゲン抗体混合物（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ）を静脈注射（尾の血管）された。ＲＤＥＡ１１９（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）、またはデキサメサゾン（１ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）は、０−４日目に経口で投与されたが、エンブレルは１日目および３日目に皮下注射された。ＬＰＳ（５０μｇ）の腹腔内投与は、実験未使用の動物を除き、すべてのマウスに３日目に施された。すべての肢の関節炎のスコアの決定が決定され、図２４に示される（最大スコア１６）。有意な抗炎症性活性は、すべての被験物質および参照薬剤について記録された。エンブレルおよびデキサメサゾンは、肯定対照として使用された。
生体内細胞増殖アッセイ
ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤で治療された癌性細胞中の細胞増殖数を決定する方法は、当業者には理解され、Ｋｅｎｎｙ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６：１７６−１８５（２００４）に記載されており、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａ）は、癌性細胞の増殖における効果を決定するために体内で調査された。本研究には５０人の患者が自主的に登録し、その全員が同様の癌進行病期にある、膵臓癌を患っている。２５人の患者が、化合物Ａの組み合わせを投与される。残りの２５人は、プラシーボを投与される。それぞれの患者は、例えば、標識フルオロ−２−デオキシ−ＤＦ−グルコース（ＦＤＧ）のような、放射性標識トレーサーとともに、１４日間１日量を投与される。
１４日間の治療後、訓練を受けた医が、非侵襲的な陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）画像装置を使用して、腫瘍細胞増殖を検出する。さらに、訓練を受けた医師は、化合物Ａ、およびプラシーボで治療された患者の、腫瘍および正常な細胞組織の両方の細胞増殖数を決定する。結果は、ＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａ）とプラシーボとの間の細胞増殖数の減少を示唆する。標識トレーサーおよびＰＥＴ画像化を使用して、細胞増殖数を決定するためのこのアッセイは、本明細書で「生体内細胞増殖法」と称される。他の生体内細胞増殖が、当業者には既知である。
類似の分析は、腫瘍の大きさの減少を決定するために使用することができる。
生体内アポトーシスアッセイ
例えば、化合物ＡなどのＭＥＫ阻害剤は、癌細胞のアポトーシスにおける効果を決定するために体内で調査される。本研究には４０人の患者が自主的に登録し、その全員が同様の癌進行病期にある、膵臓癌を患っている。２０人の患者が、化合物Ａを投与され、２０人の患者がプラシーボを投与される。それぞれの患者は、１４日間、１日分の投与量を投与される。
１４日後、それぞれの患者は、標識と結合している検出可能なリポ多糖類結合タンパク質（ＬＢＰ）試薬を飲む。参照することで本明細書全体に含まれる、ＷＯ／２００６／０５４０６８に従い、その後、それぞれの患者は、スキャン装置内に置かれ、それにより、スキャン装置は死細胞に結合する摂取した試薬を検出する。死細胞数を、それぞれの患者のアポトーシスレベルに相関することができる。組み合わせを投与した患者のアポトーシスレベルと単一のエンティティ剤を投与した患者のアポトーシスレベルをプラシーボを投与したコホート群に対するものと同様に、それぞれ比較することができる。リポ多糖類結合タンパク質およびスキャン装置を使用して、アポトーシスレベルの検出のための本アッセイは、本明細書内で、「生体内アポトーシス法」と称される。
溶解研究
化合物Ａを含有するカプセルは上記に記載の実施例のように調製された。以下の溶解データは、溶解のためのＵＳＰ＜７１１＞方法を使用して得られた。

Claims (176)

  1. から選択される化合物を含む、組成物。
  2. 前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記組成物は、実質的に前記化合物のＳ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記組成物は、実質的に前記化合物のＲ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記化合物は、前記化合物の５％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記化合物は、前記化合物の５％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記化合物は、前記化合物の１％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記化合物は、前記化合物の１％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
  12. 構造

    を有する約１〜１００ｍｇの化合物を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
  13. 前記組成物は、前記化合物の調節放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記組成物は、前記化合物の持続放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
  15. 前記組成物は、前記化合物の遅延放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
  16. 前記化合物は、約１〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
  17. 前記化合物は、約１〜１０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
  18. 前記化合物は、約１０〜２０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
  19. 前記化合物は、約２０〜４０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
  20. 前記化合物は、約４０〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
  21. 構造

    を有する約１〜５０ｍｇの化合物を含み、前記組成物は薬の調節放出を可能にする、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  22. 微結晶セルロースをさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
  23. クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
  24. ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
  25. ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
  26. 構造

    の約１ｍｇの化合物と、
    約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  27. 構造
    の約１０ｍｇの化合物と、
    約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  28. 構造

    の約２０ｍｇの化合物と、
    約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  29. 構造
    の約４０ｍｇの化合物と、
    約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  30. 構造

    の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  31. 前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項３１に記載の組成物。
  33. 約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
  34. 構造

    の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  35. 前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３４に記載の組成物。
  36. 前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項３５に記載の組成物。
  37. 約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
  38. 構造

    の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  39. 前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。
  42. 構造
    の約１ｍｇの化合物と、
    約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  43. 構造
    の約１０ｍｇの化合物と、
    約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  44. 構造
    の約２０ｍｇの化合物と、
    約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  45. 構造
    の約４０ｍｇの化合物と、；
    約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
    約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
    約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  46. 構造
    の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  47. 前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項４６に記載の組成物。
  48. 前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項４７に記載の組成物。
  49. 約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４８に記載の組成物。
  50. 構造
    の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  51. 前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５０に記載の組成物。
  52. 前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項５１に記載の組成物。
  53. 約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５２に記載の組成物。
  54. 構造

    の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
  55. 前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項５５に記載の組成物。
  57. 約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
  58. 少なくとも１つの許容可能な担体をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
  59. 図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
  60. 前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
  61. 前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
  62. 前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
  63. 前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
  64. 前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
  65. 前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
  66. 効果的な量の、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
  67. 図６に示す示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
  68. 前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する、請求項６７に記載の結晶多形。
  69. 前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項６７または６８に記載の結晶多形。
  70. 前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項６７〜６９のいずれかに記載の結晶多形。
  71. 効果的な量の、請求項６７〜７０のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
  72. 非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相。
  73. 前記結晶化するステップは、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物からの結晶化を含む、請求項７２に記載の多形相。
  74. 前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約２〜１０部に対して酢酸エチル約１〜４部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
  75. 前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
  76. ＭＥＫ酵素を阻害する方法であって、前記ＭＥＫを、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物と接触させるステップを含み、前記化合物は、前記酵素を少なくとも２５％阻害するのに十分な量で存在する、方法。
  77. 前記ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記接触させるステップは、細胞内で行われる、請求項７６に記載の方法。
  79. ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個人における、前記疾患の治療方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、治療方法。
  80. 付加療法と組み合わせた、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される、請求項７９に記載の方法。
  83. 前記ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である、請求項７９に記載の方法。
  84. 前記ＭＥＫ媒介性疾患は、癌、腫瘍、白血病、新生物、または癌腫である、請求項７９に記載の方法。
  85. 前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である、請求項７９に記載の方法。
  86. 前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項８５に記載の方法。
  87. 個人における増殖性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
  88. 前記増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、疾病、またはアテローム性動脈硬化である、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記増殖性疾病は、癌である、請求項８７に記載の方法。
  90. 前記癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、慢性Ｂリンパ球性白血病、胃癌、中皮腫、または小細胞肺癌である、請求項８９に記載の方法。
  91. 少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれかに記載の方法。
  92. 少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれかに記載の方法。
  93. 前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９２に記載の方法。
  94. 個人における炎症性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含む組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
  95. 前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項９４に記載の方法。
  96. 癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法であって、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物に、前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
  97. 前記癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、または結腸直腸の癌細胞を含む、請求項９６に記載の方法。
  98. 個人における、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するための方法であって、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を、前記個人に投与するステップを含む、方法。
  99. 腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための方法であって、前記腫瘍は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、結腸、または直腸で発生する、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記個人は哺乳類である、腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための、請求項９８に記載の方法。
  101. 強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法であって、それを必要としている対象に、効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤塩を投与するステップを含み、

    式中、
    Ｚは、ＨまたはＦであり、
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
    Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含み、
    すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
    すべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
    すべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
    Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
    Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
    前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
    前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
    Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
    Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
    Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
    Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３個のフッ素原子もしくは１〜３個の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、前記シクロプロポキシ基または前記Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
    Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
    ｍは、０または１であり、
    ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
    ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
    Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
    Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、
    ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され、または
    ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形成し、
    Ｒ１ｅは、

    Ｒ１ｅ
    であり、式中、
    ｑは、１または２であり、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
    Ａｒ１は、

    Ａｒ１
    であり、式中、
    ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
    Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
    Ａｒ２は、
    Ａｒ２
    であり、式中、
    破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
    Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
    Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
    Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
    Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
    Ａｒ３は、
    Ａｒ３
    であり、式中、
    Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
    Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、方法。
  102. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
    から選択される、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
    から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
  104. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
    から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
  105. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、

    である、請求項１６７に記載の方法。
  106. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、

    である、請求項１６７に記載の方法。
  107. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、胃癌の治療法。
  108. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、白血病、メラノーマ、またはヘパトーマの治療法。
  109. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、非小細胞肺癌の治療法。
  110. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、結腸癌の治療法。
  111. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、ＣＮＳ癌の治療法。
  112. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、卵巣癌の治療法。
  113. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、腎臓癌の治療法。
  114. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、前立腺癌の治療法。
  115. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、乳癌の治療法。
  116. 少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載の方法。
  117. 少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のいずれかに記載の方法。
  118. 前記付加癌療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記化合物または組成物は、経口投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
  120. 前記化合物または組成物は、１日に１回、または１日に２回投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
  121. 前記化合物または組成物は、少なくとも１週間、１日に１回投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の方法。
  122. 治療上効果的な量の、局所剤形である、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、乾癬の治療または防止方法。
  123. 前記化合物のＴｍａｘは、絶食した対象への前記組成物の投与後、１時間から３時間の間で達成される、請求項７６〜１２１のいずれかに記載の方法。
  124. 対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  125. 対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法。
  126. 対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法。
  127. １０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  128. １０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成物、または方法。
  129. １０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成物、または方法。
  130. 前記化合物は、０〜１２時間の、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１２４〜１２６のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  131. 前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
  132. 前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
  133. 前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１２７〜１２９のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  134. 前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
  135. 前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
  136. 前記化合物は、０．５から５．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１２４〜１２６および１３０〜１３２のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  137. 前記化合物は、１．０から３．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の化合物、組成物、または方法。
  138. 前記化合物は、１．０から２．５時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の化合物、組成物、または方法。
  139. 前記化合物は、０．５から５．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１２７〜１２９および１３３〜１３５のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  140. 前記化合物は、１．０から３．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記載の化合物、組成物、または方法。
  141. 前記化合物は、１．０から２．５時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記載の化合物、組成物、または方法。
  142. 前記化合物は、単回投与から５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  143. 前記化合物は、単回投与から１０時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  144. 前記化合物は、単回投与から１５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  145. 前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  146. 前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  147. 前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  148. 前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  149. 前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  150. 前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  151. 前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  152. 前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  153. 前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  154. 前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約２０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  155. 前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約４０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  156. 前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約６０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  157. 前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約８０％阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  158. 前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、約２０％から約１００％の間で阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  159. 前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、実質的に阻害される、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
  160. 前記薬は、１日に２回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
  161. 前記薬は、１日に１回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
  162. 前記ＭＥＫ阻害剤は、第２の腫瘍抑制剤の同時投与を妨げない、請求項７６〜１５７のいずれかに記載の方法。
  163. 前記組成物は、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カプレット、ペレット、またはビーズ状である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
  164. 前記組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
  165. 前記組成物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５００ｍｇから成る群から選択される総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
  166. 前記組成物は、約２４０ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤状である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
  167. 前記組成物は、微結晶セルロース、珪化セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、およびケイ酸カルシウムから選択される少なくとも１つの充填剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
  168. 前記組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベトナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
  169. 前記組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸から選択される少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
  170. 前記組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン化ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される少なくとも１つの湿潤剤または界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
  171. 前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の少なくとも６０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１７０のいずれかに記載の組成物または方法。
  172. 前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜１００パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
  173. 前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜９０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
  174. 前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、前記薬の約６０〜８０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記載の化合物、組成物、または方法。
  175. それぞれ約１から約５０ｍｇの、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含み、約１５未満の、含量均一性に関するＵＳＰ承認値を有する、一組のカプセルまたは錠剤。
  176. 治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与による、肝癌の治療法。
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