JP2010534829A - 液状媒体中に分析対象物を投与する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、投与される分析対象物に特異的な配位子によって官能化された磁性粒子を使用して液状媒体中に分析対象物を投与する方法であって、投与される分析対象物と磁性粒子配位子との反応の期間よりも数倍小さい期間、液状媒体に磁場を印加すること、磁場の印加後、液体媒体の光学密度を計測すること、分析対象物と配位子との反応期間中に磁場を印加し、光学密度を計測することを含むサイクルを数回反復すること、無限回数の磁場印加の場合の光学密度の変化の極限値を補外によって計算すること、及び液状媒体中の分析対象物の濃度をそれから導出することを含む方法に関する。
Description
本発明は、液状媒体中の少なくとも一つの分析対象物を定量する方法であって、分析対象物と、液状媒体に含まれる磁性粒子に結合された配位子との反応を含む方法に関する。
このタイプの定量法は、定量される分析対象物及び定量される分析対象物の特異的配位子で表面を官能化された磁性粒子を含有する液状媒体に磁場を印加することを含む文献WO03/044532から公知である。磁場は、磁性粒子の鎖又はクラスタの形成を生じさせるのに十分な強さを有し、液状媒体へのその印加は、分析対象物が磁性粒子の配位子と結合又は結びつくのに十分な期間維持され、その後、磁場は打ち消され、それにより、定量される分析対象物と反応していない配位子を有する磁性粒子の分離が生じる。液状媒体中の分析対象物の存在は、顕微鏡下での直接観察によって、又は好ましくは液状媒体の光学密度のようなパラメータの計測によって決定することができる。分析対象物の濃度もまた、磁場印加開始に対応する瞬間t0と、分析対象物と配位子との反応の終了時における磁場の打ち消しに続く瞬間t1との間での液状媒体の光学密度の変化を計測することによって測定することができる。
t0とt1との間の光学密度の変化の値は、定量される分析対象物の既知の濃度を用いて得られた検量曲線又は値と比較される。
この方法は、磁場の非存在で実施される従来の凝集法の検出限界よりも低い検出限界を有するという利点がある。
本発明の目的は、特に、この方法における、その検出限界をさらに下げ、その強さを改善することを可能にする改変である。
このために、本発明は、定量される分析対象物の特異的配位子によって官能化されている磁性粒子を液状媒体中に配置すること、液状媒体に磁場を作用させて、それにより、磁性粒子の凝着及び磁性粒子のクラスタ形成を可能にすること、及びたとえば磁場の印加の前に計測されている、液状媒体の光学密度のようなパラメータの変化から分析対象物の存在及び濃度を決定することを含む、液状媒体中の分析対象物を定量する方法であって、磁場を液状媒体に印加し、磁場印加ごとにパラメータを計測する反復サイクルを含み、各サイクル中の磁場印加期間が、定量される分析対象物と磁性粒子の配位子との反応の期間よりも短く、また、前記計測に基づいて、無限磁場印加時間の場合のパラメータの変化の極限値を計算すること、及びそれから液状媒体中の分析対象物の濃度を演繹することを特徴とする方法を提案する。
一般に、本発明は、計測のSN比を改善し、検出限界を少なくとも5に等しい係数だけ下げることを可能にする。
本発明の方法は、磁場を印加し、分析対象物と配位子との反応の期間にわたってパラメータを計測するサイクルのn回の反復を含み、nは2〜100、好ましくは5〜60である。
n回のサイクルにわたる磁場印加の全期間は、配位子と分析対象物との反応の期間よりも短い又はそれに実質的に等しい。
1サイクルの磁場印加時間は1秒〜1分であり、好ましくは10秒〜50秒である。
前記パラメータ値の計測は、好ましくは、各サイクルの終了時、液状媒体中での平衡状態への復帰の間、すなわち磁性粒子のクラスタの少なくとも部分的な分散ののち実施される。
サイクルnの数は、全磁場印加時間が計測パラメータの変化の時定数のp倍に等しくなるように決定され、この変化は指数関数的である。
pは、好ましくは2に等しい。
より一般的には、pは0.5〜5である。
本発明のもう一つの特徴にしたがって、方法はまた、各サイクルの終了時、実施された第一のサイクルから累積した磁場印加時間に関して計測パラメータの変化を計算すること、及び無限磁場印加時間の場合に計算値が近づく極限値を補外によって計算することを含む。
パラメータの変化の計算は、有利には、各サイクルの終了時にリアルタイムで実施される。
あるいはまた、可能ならば、これらの計算は、分析対象物と配位子との反応の終了後に実施することもできる。第一サイクル以降の累積期間にわたるパラメータの変化の計算と、無限磁場印加時間の場合のパラメータの変化の計算とが結合され、累積磁場印加時間にわたるパラメータの変化を計算する際、液状媒体の易動性の低下による時定数の変化が考慮される。
この方法はまた、有利には、計測パラメータに影響を及ぼす寄生現象を識別し、フィルタリングすることを含む。これを達成するために、方法は、系の反応速度を表す時定数を有する関数ベースで計測パラメータの時間的進化を数学的に分解すること、及び配位子及び定量される分析対象物の特異的凝着に特徴的な時定数を有する関数のみを保持することを含む。この処理は、パラメータの計測をフィルタリングし、方法の選択性を改善することを可能にする。
例示のために記される以下の詳細な説明を添付図面と併せて読むことにより、本発明がより良く理解され、本発明の他の特徴、詳細及び利点がより明白になるであろう。
すでに指摘したように、本方法は、一般に、文献WO03/044532に記載された方法と同じタイプであり、磁場の影響下で粒子の鎖又はクラスタへと速やかに組織化し、磁場印加の終了をもって速やかに分離することができる超常磁性材料のコロイド粒子(好ましくは100〜1000nmの寸法を有する)を使用する。
これらの粒子は、定量される分析対象物の特異的配位子によって表面を官能化され、配位子による磁性粒子の官能化は、たとえば文献WO03/044532に記載されているように従来のやり方で実施される。
所定量の官能化磁性コロイド粒子の溶液10が、定量される分析対象試料とともに、透明なプラスチック材料でできた適切な容器12に入れられる。たとえば容器を二つの永久磁石の間又は電磁石21の上又は二つの電磁石の間に配置することにより、約10〜40mTの強さを有する磁場が容器12に印加され、容器12に光を照射するために、適切な光学要素16と関連した光源14(たとえばレーザ発生装置)、及び、光検出器18{たとえばフォトダイオード又は光検出器のセット(たとえばCCD又はCMOSカメラ)}を使用することにより、液状媒体10の光学密度が計測される。光検出器の出力は、光源14及び光検出器18を制御し、液状媒体の光学密度の出力信号DOを供給する情報処理手段20の入力に接続される。この出力信号の時間依存性変化が図2のグラフによって示されている。手段20はまた、計測を液状媒体10内の磁場の存在と同期化させるために、磁場を印加し、停止するための手段(たとえば電磁石21)の制御を可能にする。
本発明にしたがって、磁場は、定量される試料を含有する液状媒体10にサイクル的に印加され、各サイクルは、二つのフェーズを含み、分析対象物と、磁性粒子に付属した配位子との反応時間よりも短い期間を有する。第一のフェーズは、磁場の印加(図2のBON)を特徴とし、磁性クラスタ形成時間よりも長い期間を有する。第二のフェーズは、ゼロ磁場(図2のBOFF)を特徴とし、粒子クラスタ及び、可能ならば、粒子間の非特異的凝着の分散時間に少なくとも等しい又はそれよりも長く、配位子と分析対象物との間の特異的凝着の解離の時定数よりも短い期間を有する。液状媒体の光学密度は、各サイクルの開始時及び各サイクルの終了時に計測される。光学密度は、好ましくは、プロセスの全期間にわたってサンプリングされ、サンプリング期間は、系のサイクル時間及び特徴的時定数に比較して短い。通常は10ms〜1秒である。各サイクル中の磁場印加時間は、配位子と定量される分析対象物との反応の期間にわたってこれらのサイクルをn回繰り返すことができるように決定される。このパラメータnは一般に2〜100であり、好ましくは5〜60であり、実用においては、約20又は30に等しくすることができる。図面の簡素化及び読み取りやすさのために、図2及び3においては4に等しい。
各サイクル中の磁場印加時間は、配位子と分析対象物との全反応時間に基づいて、一般に1秒〜1分であり、好ましくは10秒〜50秒である。
図2のグラフにおいて、曲線C1は、高濃度の定量される分析対象物を含有する液状媒体の場合、秒単位で計測される時間に対して光減衰10倍の数として計測された液状媒体の光学密度の変化を表し、曲線C2は、非常に低濃度の定量される分析対象物を含有する液状媒体の光学密度の変化を表す。
時間t0で、磁場の非存在において液状媒体の光学密度が一度計測され、次いで磁場が印加される(フェーズBON)。液状媒体の光学密度が非常に急速に増大し、次いで時間t1で磁場が停止されると、液状媒体の光学密度の非常に急速な減少が生じる(フェーズBOFF)。ここでは、時間間隔t0〜t1は約20秒である。液状媒体中での平衡状態への部分的復帰ののち時間t2で液状媒体の光学密度が再び計測され(間隔11〜t2は約20秒である)、次いで磁場が再び約20秒間印加され、次いで瞬間t3で停止され、平衡状態への復帰ののち瞬間t4で液状媒体の光学密度が再び計測される、などである。磁場を印加及び停止し、液状媒体の光学密度を計測するサイクルは、配位子と定量される分析対象物との反応が十分に進行するまで繰り返され、この反応の期間はおそらく数分程度である。各サイクルの終了時における光学パラメータ値の取得が点P1によって示されている。これらの点は、指数関数タイプの曲線C3を補外によって計算し、無限回数のサイクルののちパラメータが達するであろう値である極限値ΔD0∞を補外することを可能にする。
値P1は、一般に5秒間で平均された光学密度値である。前記文献WO03/044532におけるように、光学密度が、磁場を印加する前に一度計測され、磁場を印加したのち一度計測される場合、計測のための全取得時間は約10秒である。加えて、磁場を停止したのち液状媒体が完全に安定化するまで待たなければならないため、プロセスは長いままである。
本発明にしたがって、値P1を取得するためにこれらの計測が30回繰り返されたとき、全取得時間は約300秒であり、値ΔD0∞のSN比に対して√30に等しい係数又は約5〜6の係数を得ることが可能になる。この場合、ノイズは、とりわけ、計測容積に出入りする液状媒体中の粒子のかく拌のせいである光学ノイズであり、計測取得チェーンのノイズは、光源14、光検出器18及び信号デジタル化・処理手段を含む。さらに、極限値の補外が、プロセスの期間を減らすことを可能にし、同時に、たとえば温度による時定数の変動の影響を制限する。
SN比におけるこの改善は、定量法の検出限界を有意に下げることを可能にする。
この検出限界は、図3に示す方法の代替態様を使用することによってさらに下げることができる。この代替態様は、ゆっくりしたドリフト現象(たとえば沈降)、計測手段の熱ドリフト及び非特異的凝着(すなわち含有される配位子と定量される分析対象物との反応なしに一時的に凝着したコロイド磁性粒子)を考慮する。
これを達成するために、磁場を印加し、光学密度を計測する各サイクルの終了時に、第一のサイクルの開始以降、液状媒体の平衡状態への復帰ののち蓄積した磁場印加後の液状媒体の光学密度の低下に関する計算を極限値P′1の補外(曲線C4による)によって行う。補外は、より多くの計測を使用することによるSN比の最適化及びサイクル回数の減少を可能にする。
磁場を印加し、光学密度を計測するn回のサイクルののち、補外によって値P′1が計算され、寄生現象をフィルタリングすることによって、点P′1を通過する曲線C′3及び特異的凝着(すなわち、磁性粒子の配位子と定量される分析対象物との反応)による光学密度の変化に関する極限値ΔD0′∞が計算される。
計算は、累積磁場印加回数に関して計測された光学密度の変化に関して先に計算されたn個の値P′1を考慮し、無限磁場印加回数の場合の補外が実施される。フィルタリングは、特異的凝着に対応する時定数だけを光学密度増大期間に保持することを含む。これは、検量処理中に識別された一定数の寄生現象及び配位子/定量される分析対象物反応に対応しない時定数を除くことを可能にする。特に、非特異的凝着は、より弱い結合力に対応し、より速やかな解離定数を有する。配位子/定量される分析対象物反応の時定数は、選択性を最適化するために、事前に検量される。
磁場を印加し、光学密度を計測するサイクルの数は、好ましくは、全磁場印加時間が特異的凝着による光学密度変化曲線の時定数の数倍に等しくなるように選択され、全磁場印加時間は理想的にはこの時定数の2倍に等しい。
したがって、計算の大部分は、リアルタイムで、配位子と定量される分析対象物との反応の期間にわたって実施することができ、後処理は、特異的凝着による光学密度の変化に関する極限値ΔD0′∞の計算に限定される。
あるいはまた、処理手段20の計算能力及び全計測時間が許すならば、計算は、定量化反応の終了時に全部が実施されることもできる。この場合、各サイクルの終了時に計測された光学密度の変化及び特異的凝着による光学密度ΔD0′∞の変化の極限値P′1のための計算アルゴリズムは、値P′1を計算する際、それらが、液状媒体の易動性の低下による時定数の変化を考慮することができるようにペアリングされ、この現象は、特異的凝着による光学密度の変化から計測可能である。
概して、本発明は、任意のタイプの天然又は合成配位子による任意のタイプの抗原の検出に適用可能である。本発明は、分析対象物の検出限界を少なくとも5に等しい係数だけ下げることを可能にする。
たとえば、モノクロナール抗体を使用してボツリヌストキシンの組み換え因子を検出する場合、本発明は、検出限界を、液状媒体1リットルあたり分析対象物2.10-11〜4.10-12モルだけ下げることを可能にした。
Claims (12)
- 定量される分析対象物の特異的配位子によって官能化されている磁性粒子を液状媒体中に配置すること、
液状媒体に磁場を作用させて、それにより、磁性粒子の凝着及び磁性粒子のクラスタ形成を可能にすること、
及びたとえば磁場の印加の前に計測されている、液状媒体の光学密度を始めとするパラメータの変化から分析対象物の存在及び濃度を決定すること
を含む、液状媒体中の分析対象物を定量する方法であって、
磁場を液状媒体に印加し、磁場印加ごとにパラメータを計測する反復サイクルを含み、
各サイクル中の磁場印加期間が、定量される分析対象物と磁性粒子の配位子との反応の期間よりも短く、
その上、前記計測に基づいて、無限磁場印加時間の場合のパラメータの変化の極限値を計算すること、及び、
それから液状媒体中の分析対象物の濃度を演繹する
ことを特徴とする方法。 - 磁場を印加し、分析対象物と配位子との反応の期間にわたってパラメータを計測するサイクルのn回の反復を含み、nが2〜100である、ことを特徴とする請求項1記載の方法。
- nが5〜60である、ことを特徴とする請求項2記載の方法。
- 1サイクル中の磁場印加時間が1秒〜1分である、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 1サイクル中の磁場印加時間が10秒〜50秒である、ことを特徴とする請求項4記載の方法。
- 各サイクルの終了時、液状媒体中での平衡状態への復帰ののち、前記パラメータを計測することを含む、ことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- サイクルのnの数を、全磁場印加時間が計測パラメータの変化の時定数のp倍に等しくなるように決定することを含み、この変化が指数関数的である、ことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- pが2に等しい、ことを特徴とする請求項7記載の方法。
- 各サイクルの終了時、実施された第一のサイクルから累積した磁場印加時間に関して計測パラメータの変化を計算すること、
及び無限磁場印加時間の場合に計算値が近づく極限値を補外によって計算すること
を含む、ことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。 - パラメータの変化の計算が各サイクルの終了時にリアルタイムで実施される、ことを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 分析対象物と配位子との反応の終了時に実施されるパラメータの変化の計算と、
第一サイクルから累積した期間にわたるパラメータの変化と、無限磁場印加時間の場合のパラメータの変化とがペアリングされる計算と、
累積磁場印加時間にわたるパラメータの変化を計算する際、液状媒体の易動性の低下が考慮された計算値となる、ことを特徴とする請求項9記載の方法。 - 計測パラメータに影響を及ぼす寄生現象をフィルタリングによって識別し、排除することを含み、
これを達成するために、高い分析対象物濃度の場合には配位子と分析対象物との反応の時定数を計測すること、
異なる時定数を有する関数ベースで計測値の時間的進化を分解すること、及び、
配位子−分析対象物反応の時定数に対応する時定数を有する計測値の成分のみを保持すること
を含む、ことを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
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