JP2010532754A5 - - Google Patents

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  1. 阻害剤、リンカーおよび金属キレーターを含む化合物。
  2. 阻害剤が前立腺特異膜抗原(PSMA)の阻害剤である、請求項1に記載の化合物。
  3. 式I:
    A−(B)b−C (I)
    式中、
    Aは金属キレーターであり、Bは、リンカーであり、Cは、PSMA阻害剤であり、bは1〜5である
    で表される化合物。
  4. 式II
    Figure 2010532754
    式中、
    R’は、−CO−NR−、−CS−NR−、COR、CSR、C(NR)R、−S(O)−、−CO−NR−、または任意に置換されたアルキルであり、
    R’’は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、H、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    XおよびZは、各々独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cヘテロアルキル、C〜Cヘテロアルケニル、C〜Cヘテロアルキニル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、このそれぞれは0〜5個のRで置換されていてもよく、
    YおよびWは、各々独立して−O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−CH=CH−、−CR=CH−、−CH=CR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NR−、−CO−NR−または結合であり、
    pは、0、1または2であり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキサミド、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、各々の出現において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
    で表される、請求項3に記載の化合物。
  5. AAおよびAAが、各々独立して、天然アミノ酸である、請求項4に記載の化合物。
  6. AAおよびAAが、各々独立して、リジン、グルタミン酸、チロシンまたはシステインである、請求項5に記載の化合物。
  7. R’が、−CO−NR−、−CS−NR−、COR、CSR、または任意に置換されたアルキルである、請求項4に記載の化合物。
  8. Xが、0〜5個のRで置換されていてもよい、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、Rが、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはCOHである、請求項4に記載の化合物。
  9. Zが、0〜5個のRで置換されていてもよい、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、Rが、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはCOHである、請求項4に記載の化合物。
  10. Yが、−O−、−NH−、−NR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NRB−、または−CO−NRB−である、請求項4に記載の化合物。
  11. Yが、−O−、−NH−CO−または−NRB−CO−である、請求項10に記載の化合物。
  12. 式III:
    Figure 2010532754
    式中、
    およびRは、各々独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、−COOH、ヒドロキシル、任意に置換されたアルコキシ、アミノ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、チオール、および任意に置換されたアルキルチオールから選択され、
    AAおよびAAは、各々独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
    XおよびZは、各々独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cヘテロアルキル、C〜Cヘテロアルケニル、C〜Cヘテロアルキニル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、このそれぞれは0〜5個のRで置換されていてもよく、
    Yは、−O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−CH=CH−、−CR=CH−、−CH=CR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NR−、−CO−NR−または結合であり、
    pは、0、1または2であり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキサミド、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、各々の出現において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
    で表される、請求項4に記載の化合物。
  13. AAおよびAAが、各々独立して、天然アミノ酸である、請求項12に記載の化合物。
  14. AAおよびAAが、各々独立して、リジン、グルタミン酸、チロシンまたはシステインである、請求項13に記載の化合物。
  15. が、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、そのそれぞれは、任意にRで単置換、二置換もしくは三置換されており、
    またはRが、−COOH、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノであり、
    は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物。
  16. が、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、またはトリアゾリルであり、そのそれぞれは、任意にRで単置換、二置換もしくは三置換されており、
    またはRが、−COOH、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノであり、
    は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、CO2H、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項12に記載の化合物。
  17. Xが、0〜5個のRで置換されていてもよい、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、Rが、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、またはCOHである、請求項12に記載の化合物。
  18. 式IV:
    Figure 2010532754
    式中、
    AAおよびAAは、各々独立して天然アミノ酸であり、
    は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、
    は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、イソキノリニル、またはトリアゾリル、−COOH、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノであり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはCOHであり、
    mは、0または1であり、
    各々のnは、独立して1〜8であり、
    各々のqは、独立して0または1である
    で表される、請求項12に記載の化合物。
  19. 式V:
    Figure 2010532754
    式中、
    各々のRは、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、または任意に置換されたアラルキルであり、
    各々のRは、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、または任意に置換されたアラルキルであり、
    は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、イソキノリニル、イミダゾリル、またはキノリニルであり、
    は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、イソキノリニル、キノリニル、−COOH、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノであり、
    は、各々の出現において、ヒドロキシ、アミノ、またはCOHであり、
    各々のmは、独立して0または1であり、
    各々のnは、独立して1〜8である
    で表される、請求項12に記載の化合物。
  20. 以下:
    Figure 2010532754
    Figure 2010532754
    から選択される、請求項12に記載の化合物。
  21. 式VI:
    Figure 2010532754
    式中
    AAおよびAAは、各々独立して天然アミノ酸であり、
    R’は、−CO−NR−、−CS−NR−、COR、CSR、C(NR)R、−S(O)−、−CO−NR−、または任意に置換されたアルキルであり、
    R’’は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、H、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはCOHであり、
    各々のnは、独立して0〜8であり、
    各々のqは、独立して0または1である
    で表される、請求項4に記載の化合物。
  22. 式VII:
    Figure 2010532754
    式中、
    R’’は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、H、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    AAおよびAAは、各々独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
    XおよびZは、各々独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、もしくはC〜Cアルキニル、C〜Cヘテロアルキル、C〜Cヘテロアルケニル、もしくはC〜Cヘテロアルキニル、C〜Cアルコキシ、または結合であり、このそれぞれは0〜5個のRで置換されていてもよく、
    Yは、−O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−CH=CH−、−CR=CH−、−CH=CR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NR−、−CO−NR−または結合であり、
    pは、0、1または2であり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキサミド、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、各々の出現において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
    で表される、請求項4に記載の化合物。
  23. 式VIII:
    Figure 2010532754
    式中、
    R’’は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    AAおよびAAは、各々独立して、天然または非天然アミノ酸であり、
    XおよびZは、各々独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、もしくはC〜Cアルキニル、C〜Cヘテロアルキル、C〜Cヘテロアルケニル、もしくはC〜Cヘテロアルキニル、C〜Cアルコキシ、または結合であり、このそれぞれは0〜5個のRで置換されていてもよく、
    Yは、各々独立して−O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−CH=CH−、−CR=CH−、−CH=CR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NR−、−CO−NR−または結合であり、
    pは、0、1または2であり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキサミド、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、各々の出現において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
    で表される、請求項4に記載の化合物。
  24. 金属をさらに含む、請求項4に記載の化合物。
  25. 式IX:
    Figure 2010532754
    式中、
    Mは金属であり、
    RLは、金属配位子であり、
    R’は、−CO−NR−、−CS−NR−、COR、CSR、C(NR)R、−S(O)−、−CO−NR−、または任意に置換されたアルキルであり、
    R’’は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、H、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    XおよびZは、各々独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cヘテロアルキル、C〜Cヘテロアルケニル、C〜Cヘテロアルキニル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、このそれぞれは0〜5個のRで置換されていてもよく、
    YおよびWは、各々独立して−O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−CH=CH−、−CR=CH−、−CH=CR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NR−、−CO−NR−または結合であり、
    pは、0、1または2であり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキサミド、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、各々の出現において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    rは1〜5である
    で表される、金属をさらに含む、請求項4に記載の化合物。
  26. 以下の工程:
    式IX:
    Figure 2010532754
    式中、
    Mは金属であり、
    RLは、金属配位子であり、
    R’は、−CO−NR−、−CS−NR−、COR、CSR、C(NR)R、−S(O)−、−CO−NR−、または任意に置換されたアルキルであり、
    R’’は、Hまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    は、H、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、
    XおよびZは、各々独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cヘテロアルキル、C〜Cヘテロアルケニル、C〜Cヘテロアルキニル、C〜Cアルコキシまたは結合であり、このそれぞれは0〜5個のRで置換されていてもよく、
    YおよびWは、各々独立して−O−、−S(O)−、−NH−、−NR−、−CH=CH−、−CR=CH−、−CH=CR−、−NH−CO−、−NH−CO−、−NR−CO−、−NR−CO−、−CO−NH−、−CO−NH−、−CO−NR−、−CO−NR−または結合であり、
    pは、0、1または2であり、
    は、各々の出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、COH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたモノもしくはジアルキルカルボキサミド、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、各々の出現において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたモノもしくはジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
    rは1〜5であり、
    ここで、式IXの化合物は少なくとも1つの放射性同位体を含む
    で表される放射性標識化合物、または薬学的に許容し得るその塩を提供する工程、
    細胞または組織と化合物とを接触させる工程、
    化合物を細胞または組織において検出する工程、および
    化合物を細胞または組織においてイメージングする工程
    を含む、対象におけるイメージングの方法。
  27. 金属が、Tc−99m、Re−188、Re−186、Ga−68、Cu−64、Y−90、Y−86、Ac−225、Bi−213、In−111、Tc−94m、Sm−153、Ho−166、Lu−177、Cu−67、またはDy−166である、請求項26に記載の方法。
  28. イメージング方法が、PSMA阻害剤をイメージングすることに適している、請求項26に記載の方法。
  29. イメージング方法が、がん、腫瘍または新生物のイメージングに適している、請求項26に記載の方法。
  30. 前立腺特異膜抗原(PSMA)の活性を調整する化合物を同定するための方法であって、該方法が:
    a)PSMAと、式IXで表される放射性標識化合物とを、PSMAの活性の調整に適した条件下で接触させること、および
    b)前記化合物によるPSMAの活性の調整を検出すること(ここで、前記化合物はPSMAの結合部位と相互作用することができる)
    を含む、前記方法。
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