JP2010527354A - 免疫調節化合物によるアレルギー性疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年5月17日に出願されたロシア特許出願第2007118237号明細書の優先権と、2007年8月22日に出願された米国仮特許出願第60/957,201号明細書の利点とを主張する。
SCV−07は、免疫系に対して広範な作用を有する、具体的にはIL−2及びインターフェロン-γ産生を高めることができる合成免疫調節剤である。この活性は、製剤の影響下で、ヘルパーT細胞のバランスが第1の型のヘルパーT細胞へと移行することに明らかに起因している。この研究の目的は、マウスにおける実験的なアレルギー性喘息に対するSCV−07の効果を調べることであった。このために、本発明者らは、アレルゲンの吸入投与によるアレルギー性オボアルブミン喘息モデルを用いた。予め感作した生物にアレルゲンが接触した状態をモデル化するために、予備全身免疫付与後、SCV−07を動物に投与した。
実験的なアレルギー性喘息のモデル化
Balb/C株の非病原性の雌マウス(「Pushchtino」の実験動物のブリーダー)を、一定温度、12時間の昼/夜サイクルで、SPFビバリウム(vivarium:動物施設)条件下に置き、自由に殺菌飼料及び水を与えた。2系統の実験では、6週齢〜8週齢のマウスと、18週齢〜20週齢のマウスとをそれぞれ、実験開始時に用いた。
得られた結果は、アレルギー性喘息モデルにおいてSCV−07を使用する間、実験的プロセスの重症度の低減が観察され、具体的には気管支内腔への白血球の発生及び気管支周囲の浸潤が少なくなり、気管支肺胞洗浄液の好酸球増加が軽減し、血清及び洗浄液における抗原特異的なIgEの量が少なくなり、且つ気管支上皮における粘液形成杯細胞の数も減少することを示している。
体重1kg当たり0.1μg及び1.0μgの用量で1日5回、腹腔内注射の形でSCV−07を無処理の野生型マウスに投与した。この後、脾臓細胞の単離を行い、細胞を5μg/mLの用量でコンカナバリンAで刺激することによって、培養液中でサイトカイン合成を誘導した。合成サイトカインの量を定量的な免疫酵素解析によって求めた。実験結果を図1に示し、これはSCV−07の腹腔内投与後、マウス脾臓細胞によるインターロイキン−4及びインターフェロン−γのマイトジェン誘導性の産生を示す。図1で明らかなように、2つの異なる[sic]サイトカイン、IFN−γ及びIL−4のConA誘導性の産生変化は実際は相互に関係していた。SCV−07の影響下で(1μg/kg)、脾臓細胞によるIL−4産生における2倍の低減と、IFN−γ産生におけるおよそ5倍の増大に気が付いた。これらのデータは、SCV−07が脾臓のT細胞の機能的反応を刺激し、IL−2産生を高めるだけでなく、同時に主に1型ヘルパーT細胞を活性化することによって、ヘルパーT細胞の極性化に影響を与えることを示唆している。
1952年生まれの患者B-skiiは、1日に6、7回の呼吸困難の発作、退院を困難にする痰を伴う咳、息切れ及び鼻閉を訴えていたことが報告された。1985年以降、彼は気管支喘息を患い、疾患の憎悪に併せてアレルギー科の救急医療センターに数回入院していたことが病歴から知られている。1997年以降、彼はグルココルチコイドの全身投与を受けている(プレドニゾロン1日2錠−維持用量)。彼は、ベクラゾン LD 250(1000μg以下/日)、Flixotide 250(1000μg以下/日)、持続性気管支拡張薬(セレベント 25μg/単位 50μg/s)、Teotard 200(2k/日、400mg/日)も服用している。発作はサルブタモール(ベントリン)で治療する。
アレルギー歴:
薬剤−陰性、
食べ物−ハチミツ、柑橘類、スイカ、メロン(鼻閉、呼吸困難発作、咳)、
家庭内(ハウスダスト)−呼吸困難の発作、咳、鼻閉、鼻漏、
表皮−陰性、
鼻炎のダストによる季節性の憎悪(Dust-seasonal exacerbation)、結膜炎、10年間の夏秋期間(7月〜10月)における呼吸困難頻度の増大、
昆虫−陰性。
一般的な血液解析:赤血球=5.07×1012/L、ヘモグロビン=167g/L、白血球=11.6×109/L、ESR=5mm/時間、B=1%、E=3%、杆状核(rod nuclears)=10%、分葉核=70%、リンパ球=11%、MON=5%。
ホルモン状態:血清コルチゾール−39.8nmol/L
免疫状態の評価:
CD3+−53% IgG−8.74 TSIK−40相対単位
CD4+−34% IgA−0.67 NST−94/158/1.7
CD8+−15% IgM−1.39
CD16+−12% IgE−1130.6
CD20+−18%
CD25+−1.3%
EKG:洞律動。HR=76拍動/分
画像:病変なし
FVD:FVC=66%、FEV=52%、FEV/FVC=61%、
MOC75=37%、MOC50=34%、MOC25=51%。
PTM:L/exp−2.0L/s L/exp−1.0L/s。
胸部x線:気腫性の肺野、より小さい区画でのびまん性肺硬化症
ENT診察:診断:持続性アレルギー鼻炎。慢性咽頭炎。
患者に以下のような治療を指示した:
1.呼吸困難の発作中のネブライザによるベントリン−2日間、その後多くても1日3、4回の呼吸困難中のアスタリン(DAI)、
2.点滴:
1.200.0mLの生理食塩水中、プレドニゾロン90nu−60nu−30nu、
2.Euphylline 2.4%−10.0mL〜5.0mL。
3.ヘパリン 5000単位。
4.Benacort200(800μg/日)。
5.プレドニゾロン 4錠/日(8:00、12:00)
6.ネブライザによるLazolvan、その後1日3回の1錠のAmbrohexal。
患者は、動的条件下で別の検査を受けた(SCV−07の5回目の筋肉内注射の24時間後):
総血液解析:赤血球−5.12×1012/L、HB−159g/L、白血球−9.7×109/L、ESR=6mm/時間、b−、e−2%、杆状核−5%、分葉核−67%、リンパ球−20%、M−6%。
血液生化学解析:糖類−5.7、総ビリルビン−8.9、ALT−0.12、AST−0.13、尿素−5.12、クレアチニン−0.073。
一般的な痰解析−特性−粘液性、色 灰色、粘稠度 粘性、扁平上皮 7〜8、肺胞上皮−なし、白血球−視野で1〜2×。
ホルモン状態−コルチゾール−72.4
免疫状態の評価:
CD4+−36 IgG−11.5
CD3+−52 IgA−1.11
CD8+−15 IgM−0.9
CD16+−7 IgE−672.1 NST−100/163
CD20+−11 κ−1.6
CD25+−1.3 TSIK−77
患者−45歳のP-na M. N.。1回目の診察日−2004年10月。
診断:研究所で花粉症が、樹木花粉に対する感作があり、鼻結膜型で、閑散期に寛解することが確認された。
最初の臨床検査の結果:中程度の好酸球増加(7%)、中程度の高(hyper)IgE免疫グロブリン血症(165ME/mL)、カバノキ及びハシバミの花粉に対する高い(MASTクラス 3)レベルの血清アレルゲン特異的なIgE、低減した(0.88)免疫調節指数。
要約
喘息は、気管支収縮、炎症細胞の肺(特に好酸球)への浸潤、気道過敏性及び粘液分泌の増大を特徴とする肺障害である。アレルギー性喘息は、アレルゲンに対する有意な即時の気管支収縮反応と、炎症細胞浸潤と、肺損傷とを伴うモルモットでモデル化することができ、これはアレルゲン曝露の24時間後に現れた。本研究の目的は、SCV−07がアレルゲン攻撃(challenge)後に炎症細胞の肺への浸潤を減衰することができるか否かを判定することであった。モルモットは、オボアルブミンの腹腔内注射によって感作させた。17日目〜21日目に、モルトットを、PBSビヒクル、1ug/kgのSCV−07又は10ug/kgのSCV−07で腹腔内処理した。21日目に、全ての動物を抗ヒスタミン薬で前処理し、死に至る可能性がある即時の気管支収縮反応を低減させた。その後、動物をエアロゾル化したオボアルブミンに曝し、アレルギー反応を開始した。対照動物はオボアルブミンで感作し、対照として生理食塩水で攻撃した。
即時のアレルギー反応中、動物の咳、呼吸困難及び全身疲労の軽減。
肺組織に常在する好酸球及び好中球の減少
気管支肺胞洗浄液中の赤血球漏出の有意な減衰から明らかなアレルギー性の肺損傷の軽減
アレルギー性肺への炎症細胞の浸潤、又はオボアルブミン特異的な抗体産生は目に見えて阻害はされなかった
EPO 好酸球ペルオキシダーゼ
MPO ミエロペルオキシダーゼ
WBC 白血球
RBC 赤血球
BAL 気管支肺胞洗浄液
NSS 標準生理食塩水溶液
PBS リン酸緩衝生理食塩水
OVA オボアルブミン
ip 腹腔内
動物
雌のダンキン・ハートレーモルモット(200g〜350g)を、Charles River, Kingston, New York facility, Barrier K81から購入した。動物をミネソタ州ダールスに搬送し、実験開始前5日〜7日間、本発明者らの動物施設に収容した。実験処理群は表7に概説する。
0日目に、動物を50mg/kgのOVAで腹腔内感作した。17日目、18日目、19日目及び20日目の午前8時〜10時の間に、動物に、PBS、1ug/kgのSCV−07、又は10ug/kgのSCV−07(ペプチド処理)を腹腔内注射した。21日目の午前8時〜10時の間に、OVA又は生理食塩水(NSS)エアロゾル攻撃の2時間前、動物にペプチドを投与した。OVA又はNSSエアロゾル攻撃の30分前、各動物に、抗ヒスタミン剤(6.1mg/kgのマレイン酸ピリラミン)を腹腔内注射して、エアロゾルOVA攻撃に付随するアナフィラキシー反応による致死を予防した。デビルビスモデル35Bの超音波ネブライザを使用して、プレキシガラス室(22cm×22cm×29cm)内で5分間、動物を2匹1組で1% OVA溶液又はNSSのいずれかのエアロゾルに曝した。全体で5分のエアロゾル投与(aerosolization)の間、動物を観察し、コメントを記録した。攻撃後22時間〜24時間以内に、動物を安楽死させ、心穿刺によって挽血し、洗浄して、細胞浸潤の測定のために肺葉を取り出した。OVA又はNSS攻撃及び安楽死の時点で、動物の体重はおよそ350g〜550gの範囲であり、平均体重はおよそ420gであった。この実験プロトコルは、以前に公開された研究(Regal and Fraser, 1996、Regal et al., 2000)で用いたものと同様のものである。
動物をペントバルビタール(100mg/kg〜200mg/kg)で安楽死させ、心穿刺によって挽血し、室温のPBSで洗浄した。気管支肺胞洗浄液(BAL)のために、気管にカニューレを挿入し、4倍容量のPBSを気管カニューレに導入して、ゆっくりと回収した。洗浄液の総容量は60ml/kgであった。BALを遠心分離し、細胞を堆積させ(sediment)、各動物のBALで回収した白血球(WBC)の総数を決定するために、1.0mlのPBS中でBAL細胞ペレットを再懸濁した。Lowry et al.(1951)の方法を用いて、BAL上清中で回収した総タンパク質を求めるために、BAL上清を−70℃で凍結させた。チュルク液を用いた血球計における標準的な方法によって、BAL中の総白血球を計測した。変法ライト染料(Diff Quik, American Scientific Products, McGraw Park, IL)で染色したBAL細胞(3×104個の細胞)のサイトスピン調製から白血球百分率(Differential counts)が得られた。400個の細胞を計測し、好酸球、好中球又は単核細胞として同定した。BAL細胞の白血球百分率及び白血球数は、BALから1匹の動物あたりに回収した各細胞型の総数を算出するのに使用した。肺組織中の好酸球及び好中球の数を推定するために、それぞれ左肺葉を好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)の測定用に処理し、右肺葉をミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性用に処理した(Fraser et al., 1995)。肺の残りをグラム乾燥重量の測定のために、80℃で3日〜5日間乾燥した。洗浄後の均質化肺由来のEPO活性を、左後葉由来の総OD/分として表した。洗浄後の均質化肺由来のMPO活性を、右後葉由来の酵素活性の総単位として表した。1ug/mlのSCV−07は、EPOアッセイ又はMPOアッセイを阻害しなかった。BAL中のRBCの数は、上記のように、RBC溶解後の再懸濁BAL細胞ペレットのOD412を求めることによって定量化した(Fraser et al., 1995)。洗浄手順中、及び計測のための細胞の再懸濁前に溶解したRBCの数を推定するために、BAL上清のOD412も求めた。0.3ug/mlのSCV−07はin vitroでOD412測定に干渉しなかった。
上記のように、ELISAによって、血清中のOVA特異的なIgG1を求めた(Fraser et al., 1998、Regal et al., 2000)。データを、標準におけるOVA特異的なIgG1の濃度(これを1と規定した)で除算した試料におけるOVA特異的なIgG1の濃度で表した。プロテインAセファロースカラム上に、OVAで感作したモルモット由来の血清プールを通すことによって、IgG標準を調製した。回収したIgGをNSSで透析し、アッセイにおける標準として使用するために等分した。
SCV−07
SciCloneのSCV−07 200mgをダルースに搬送し、−70℃で保存した。消灯しながら、研究所で化合物を秤量し、暗所に保存した。20ug/mlのストック溶液及び2ug/mlのSCV−07をPBS中で作製し、−70℃の冷凍室でアリコート1mlが入ったポリプロピレン管(Sarstedt管、Ref 72.694.105)で保存した。SCV−07溶液を作製するのに使用するPBSも等分し、対照のPBS注射のために凍結させた(PBSカタログ番号、Gibco 10010、カルシウム又はマグネシウムなし、エンドトキシンは、0.03EU/ml未満であるとして試験した)。使用日にアリコートを解凍し、アルミホイルに包まれた試験管中、暗所で氷上に置いた。その日に完全に使用しなかった場合、冷蔵室中、暗所で保存して、次の日までに使用するか又は廃棄した。動物に、0.5ml/kgのPBS、2ug/mlのSCV−07又は20ug/mlのSCV−07を投与し、それにより送達用量のSCV1(1ug/kg)又はSCV10(10ug/kg)を得た。
25mg/mlのオボアルブミン(Sigma製のA5503)の生理食塩水溶液(Baxter、滅菌、非発熱性)100mlを調製した。アリコート4mlをNuncのcryotubeバイアル(カタログ番号337516)中で−70℃で保存した。動物に、21gニードルでこのOVA溶液を2ml/kg腹腔内投与して、最終送達用量50mg/kgを得た。この実験の全ての動物をOVAで感作した。
室温のNSS(Baxter、滅菌、非発熱性)中で1%のOVA溶液をエアロゾル攻撃の日に新たに調製した。
全てのデータを対数変換して、分散を均等にし、正常なパラメトリックモデリングを行った。OVA特異的なIgG1の値に対して、統計学的解析前に、定数0.01を全ての値に加えて、対数尺度での分散に対する非常に小さい値の影響を最小にした。全ての図の値は、7個、8個の値の幾何平均+標準誤差(SE)を表す。統計学的解析には、JMPソフトウェア(SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA)を用いた対比(contrast:コントラスト)によるANOVAを使用した。統計学的有意性は、p<0.05と規定した。
OVAエアロゾルとの即時反応に対するSCV−07の効果
OVAエアロゾル投与中に動物を観察し、記録したコメントを表8にまとめる。実験者は、処理に対して盲検ではなかった。表8の左側に見られるように、NSSエアロゾルで攻撃した動物は通常の挙動を示し、呼吸パターン又は運動の変化は記録されなかった。概して、抗ヒスタミン剤を前処理し、OVAで感作及び攻撃した動物は、アレルゲンの攻撃により死に至ることはないが、呼吸困難になり、しばしば咳及び息切れを起こす。PBS OVA処理群における7匹の動物全てが、予想通り幾らかの可視反応を有していた。注目すべき結果は、OVAエアロゾルとの明らかな反応がなかった、SCV1 OVA処理群及びSCV10 OVA処理群における動物の数であった。これらのデータは、1ug/kg又は10ug/kgのいずれかでのSCV−07の前処理が、アレルゲン感作及び攻撃の即時アナフィラキシー効果を保護することを示唆している。SCV−07が、アレルゲン攻撃に対する即時気管支収縮を減衰することが明らかに推測される。追跡実験はこの所見によって明らかに示される。
全ての動物をOVAで感作し、SCV−07の効果をNSSエアロゾルで攻撃した動物(陰性対照、アレルギー反応なし)と、OVAエアロゾルで攻撃した動物との両方で求めた。均質化肺中の好酸球ペルオキシダーゼの測定によって肺組織中の好酸球が、またミエロペルオキシダーゼの測定によって肺組織中の好中球が推測された(図4)。本発明者らの研究室と他の研究室との両方でのこれまでの研究によって、組織中の炎症性細胞の推量としてのこれらの測定結果の有効性が確認されている。さらに、本発明者らは、空域(airspace)中に存在していた白血球、即ちBAL細胞の数及び種類を求めた(図5、図6)。
統計学的解析は、肺組織又は空域中での常在好酸球又は好中球に対するSCV−07の有意な効果が存在していたか否かを判定するために、NSSエアロゾルのみによって攻撃した対照動物(n=24)の対比によるANOVAを初めに包含していた。図4で示されるように、1ug/kgのSCV−07は、NSSエアロゾルで攻撃した動物においてMPOを有意に低減し、10ug/kgのSCV−07は、EPOを有意に低減した(*PBS NSS対照に対してp<0.05)。これらのデータは、肺組織中でSCV−07処理が常在好酸球及び好中球の数を有意に減少させることを示唆している(図4)。しかしながら、NSSで攻撃した対照動物のBALでは、SCV−07は、細胞の組成に有意な影響を与えなかった(図5、NSS)。
図4及び図5で明らかなように、ANOVA解析は、肺EPOと、全てのBAL細胞型とにおける有意な全体的なOVAの効果を示していた。本発明者らのこれまでの結果と一致して、肺MPOは、OVA攻撃によっては有意に増大しなかった。SCV−07処理によって、常在好酸球及び好中球が変化したので、本発明者らは、以下のANOVA対比を実施した:
(PBS NSSからのPBS OVAへの変化)対(SCV1 NSSからのSCV1 OVAへの変化)
(PBS NSSからPBS OVAへの変化)対(SCV10 NSSからSCV10 OVAへの変化)。
図4で示されるように、肺EPOにおける変化は、PBS処理(#)よりも10ug/kgのSCV−07処理でより大きかった。肺MPOにおける変化は、SCV−07処理と変わらなかった。BAL細胞を考慮すると、BAL好中球における変化は、1ug/kgのSCV−07処理で異なっていた。これらの差は一部、SCV−07処理による常在好酸球及び好中球の減少によるものであった。%で表される細胞差は、マウス喘息モデル(SciCloneのdoc43−10718)におけるSCV−07の研究との比較のために図6A〜図6Cでも表される。BALにおける好酸球%は、OVAエアロゾル攻撃したSCV−07処理動物においては低減傾向にあった(図6A)。しかしながら、BALにおける総好酸球は変わらなかった(図5B)。
アレルゲン攻撃は、肺における微小血管透過性の増大、及び空域中への赤血球の漏出を引き起こし得る肺損傷の原因となることが知られている。これらの事象のいずれかが、血漿タンパク質又は間質液の空域中への漏出によるBAL液のタンパク質含量の増大を引き起こし得る。肺損傷及び/又は微小血管透過性の変化は、BALにおけるRBC(図7A、図7B)と、BAL液の総タンパク質含量(図7C)とを求めることによって評価した。BALにおけるRBCの数は、細胞ペレットを溶解し、放出ヘモグロビンのOD412を測定することによって推測した(図7A)。さらに、計測用に洗浄手順前又は洗浄手順中、及び細胞再懸濁前に溶解したRBCの数を推測するために、BAL上清のOD412も求めた(図7B)。図7で明らかなように、PBS処理動物のOVA攻撃が、BALにおけるRBC数と、BALにおける総タンパク質を有意に増大した。NSSからOVAへの変化のANOVA対比は、1ug/kg又は10ug/kgのSCV−07のいずれかが、BALにおけるRBC数を有意に減衰させたことを示していた(#、図7A)。さらに、BAL上清のOD412もSCV−07によって有意に低減し、これは洗浄液回収プロセス中に溶解させるのに有意に少ないRBCしか利用することができなかったことを示している(#、図7B)。BAL液における総タンパク質は、SCV−07処理による影響を受けなかった(図7C)。
モルモットでアレルギー性肺反応に関与するマスト細胞を感作する抗体には、IgE抗体とIgG1抗体との両方が含まれる。アジュバント非存在下でOVAで感作したモルモットは最初に、OVA特異的なIgG1抗体を作製する。本発明者らの研究室でのこれまでの研究によって、本研究で動物を感作するのに使用する方法は、OVA特異的なIgEを産生する可能性が低いと判断されている(Fraser et al., 1995、Regal and Fraser, 1996)。SCV−07処理で見られるいずれの効果も産生されたOVA特異的なIgG1抗体における変更によるものではなかったことを確認するために、血清中の濃度をELISAで求めた(図8)。本研究では全て動物をOVAで感作したので、OVA特異的なIgG1抗体は全ての群で検出可能であった。SCV−07処理又はOVA攻撃は、血清中のOVA特異的なIgG1抗体の濃度に有意な影響を与えなかった。
喘息の制御は、重要な医療の課題である
近年の研究は、大多数の喘息患者は、市販の薬物では十分に制御されていないことを明示している。喘息の制御及び治療の実社会評価(The Real world Evaluation of Asthma Control and Treatment)(REACT)の研究は、制御できない喘息が広く流行していることを示している。これらの結果は、標準的な喘息薬を使用する患者の55%が制御できない喘息であったことを示唆していた。これらの患者の大多数が医療を利用できるにもかかわらず、このようなことが起こっていた(Peters et al., 2007)。この喘息制御の不足が、既存の薬物の準最適使用、又は既存の薬物が多くの喘息患者において正しいメディエータ及び/又は事象を標的としていないことに起因するか否かは明らかではない。したがって、新規の喘息療法は、アレルゲンに対する即時反応、又はアレルゲン曝露のより慢性的な炎症効果を標的とするか否かにかかわらず必要となる。即時アレルギー反応におけるメディエータの放出が、炎症性疾患のより慢性的な効果に寄与するという証拠は確かに存在する(Paul, 1999)。
モルモットにおけるSCV−07処理によって、咳、呼吸困難及びOVAエアロゾル攻撃で見られた即時アレルギー反応中の動物の全身疲労の低減が観察された。マウスモデルのこれまでの研究では、エアロゾルアレルゲン攻撃中の即時アレルギー反応に関しては全く所見が報告されていなかった。一般的に、マウスは、モルモットに比べて、肺機能において最小限の変化でアレルゲン攻撃に対して反応し、且つ、即時アレルギー反応中、死を防ぐために抗ヒスタミン剤の前処理を必要としない。モルモットモデルにおける即時反応に対するSCV−07効果の本発明者らの所見は、アレルギー性疾患において臨床的に非常に有用なSCV−07の特性を示唆している。皮膚及び肺における即時アレルギー反応におけるSCV−07処理の有用性は、さらに研究する必要がある。
モルモットは、アレルゲン感作と、アレルゲン攻撃後24時間以内の炎症性細胞の肺への浸潤を伴う攻撃とに対して反応する。細胞の総数を調べると、5日間のSCV−07前処理は、モルモット肺への好酸球浸潤における変化を阻害しなかった(図5)。SCV−07では、BALにおけるアレルゲン攻撃後に集積した好酸球の%は減少傾向であった(図6)。しかしながら、これは統計的に有意なものではなかった。空域中の細胞型の割合が臨床的に重要であるか否か、又は空域中の細胞型の総数が評価に重要な変数であるか否かを考察することができる。これらのいずれかの評価(図5、図6)によって、同じ結論が得られる。SCV−07処理は、モルモット肺へのアレルゲン誘導性の炎症細胞浸潤をはっきりとは阻害しなかった。しかしながら、SCV−07処理は、対照動物における総肺EPO及びMPOを明らかに低減し、このことは、この化合物が正常状態の肺における常在好酸球及び好中球の数に影響を与えたことを示唆している。この所見は、SCV−07処理単独で常在細胞の数が変わるか否かを確かめるために、異なる処理群におけるモルモットの肺の組織病理学的試験によって追跡する必要がある。
モルモット肺における重度のアレルギー反応は、24時間後のBALにおける赤血球数の増加と共に起こる。明らかに、SCV−07はこの事象を有意に阻害した(図7)。このことが動物における即時アレルギー反応の観察された減衰を反映しているか(最初の5分)、又は即時反応の後であるが、最初の24時間以内で肺で生じる損傷を反映しているかは、本発明者らの研究設計からは求めることはできない。しかしながら、SCV−07処理後のBALにおけるRBC数の顕著な差は、この化合物が非常に有意な保護的効果を有することを示唆している。この保護的効果には、非常に重要な臨床上の意義があり、今後の実験によって追跡をする必要がある。
SCV−07処理は、一次免疫反応がペプチド処理による影響を受けないように、OVAによる初期感作の17日後に開始した。OVA特異的なIgG1の血清濃度は、アレルゲン攻撃後の洗浄時に求めた。予測通り、処理群におけるIgG1の血清レベルに有意な差はなかった。このことは、アレルギー反応で見られるいずれの変化も反応を媒介する細胞親和性抗体のアベイラビリティにおける差によるものではないと考えられることを示している。これは、OVA特異的なIgEに対する、小さいが有意な効果が、SCV−07処理マウスで見つかったマウス研究とは一部異なる。しかしながら、マウスモデルでは、SCV−07処理が異なり、OVA+ミョウバンの二次感作注射のわずか1日後に開始した。
アレルギー性肺炎症のモルモットモデルがヒトにおける喘息を反映しているか否かは常に考慮され得るものである。モルモットモデルの利点は、肺への好酸球浸潤が容易に起こることである。さらに、モルモットは、アジュバントなしでOVAに対する抗体を容易に産生する。欠点は、モルモットはヒトの様にIgE抗体を容易には産生しないが、細胞親和性IgG1抗体を産生することである。ヒトと同様に、モルモットは、アレルゲン攻撃に対する顕著な即時気管支収縮反応を有する一方で、マウスモデルでのこの反応は、最小且つ短期間である。また、モルモットは、抗ヒスタミン剤で前処理しなければならず、又はモルモットの最大50%が本発明者らのモデルでの5分のエアロゾル投与中に死滅する。このため、この付加的な薬物治療は、解釈を複雑にし得る。
喘息のこのロバスト(robust)モルモットモデルにおいて、SCV−07は、即時アレルギー反応と、その後の肺損傷との低減には有望であるが、アレルギー性肺への炎症細胞浸潤を防ぐ効果はない。今後の研究で、SCV−07がアレルゲン誘導性気管支収縮を阻害する能力を調べる必要がある。さらに、肺損傷に対するSCV−07の予防的効果を考慮すると、微小血管透過性におけるアレルギー誘導性の変化と、皮膚及び肺におけるマスト細胞メディエータの放出とを防ぐSCV−07の能力を評価する必要がある。
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Claims (14)
- XがL−トリプトファン又はD−トリプトファンである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物がSCV−07である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が喘息である、請求項1に記載の方法。
- 前記喘息がアトピー性気管支喘息である、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物を約0.001mg〜10mgの範囲内の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物を約0.01mg〜1mgの範囲内の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物を約0.0001mg/kg(被験者の体重)〜100mg/kg(被験者の体重)の範囲内の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物を約0.001mg/kg(被験者の体重)〜1mg/kg(被験者の体重)の範囲内の用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物がSCV−07である、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物がSCV−07である、請求項5に記載の方法。
- SCV−07を約0.01mg〜1mgのγ−D−グルタミル−L−トリプトファンの1日用量で等張液の形で非経口投与する、請求項1に記載の方法。
- SCV−07を約1.5mg以下の1日用量で経口投与する、請求項1に記載の方法。
- SCV−07を約5日〜14日間の治療中、1日1回投与する、請求項1に記載の方法。
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