JP2020517588A - 免疫疾患を治療するためのc4bpに基づく化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、複数投与を含んでなる投与計画において皮下投与され、かつ、週1回以下で投与される化合物に関する。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、0.24mg/m2から9.99mg/m2の範囲の用量で皮下投与される化合物に関する。
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための医薬組成物であって、皮下投与される医薬組成物に関する。
本発明者らは、ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームの皮下投与が、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチを含むいくつかの免疫疾患の治療に有効であり、その効果が少なくとも1週間は維持されることを実証した。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、複数投与を含んでなる投与計画において皮下投与され、かつ、週1回以下で投与される化合物に関する。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、複数投与を含んでなる投与計画において皮下投与され、かつ、週1回以下で投与される化合物に関する。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
前記化合物が複数回の投与を含んでなる投与計画において皮下投与され、かつ、前記化合物が週に1回以下で投与される、方法に関する。
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなり、C4BPアルファ鎖に見られる他のCCPドメインの1つ以上を欠く、特にCCP8を欠くペプチド、および
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるポリペプチドであって、前記ポリペプチドがC4BPとは異なるタンパク質の領域を含まないポリペプチド
から選択されてもよい。
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるポリペプチド、
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるが、C4BPアルファ鎖に見られる他のCCPドメインのいずれかを1つ以上、特にCCP8を欠くポリペプチド、および
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるポリペプチドであって、前記ポリペプチドがC4BPとは異なるタンパク質の領域を含まないポリペプチド
を含む。
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるポリペプチド、
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるが、C4BPアルファ鎖に見られる他のCCPドメインのいずれか1つ以上を欠く、特にCCP8を欠くポリペプチド、および
−C4BPアルファ鎖のCCP5、CCP6およびCCP7ドメインを含んでなるポリペプチドであって、前記ポリペプチドがC4BPとは異なるタンパク質の領域を含まないポリペプチド
を含む。
・非特異的な炎症による開始段階。
・T細胞の活性化による増幅段階
・サイトカインIL−1、TNF−αおよびIL−6による組織損傷を伴う慢性炎症段階。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、前記化合物が0.24mg/m2から9.99mg/m2の用量で投与される化合物に関する。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、前記化合物が0.24mg/m2から9.99mg/m2の用量で皮下投与される化合物の使用に関する。
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
の投与を含んでなる、方法に関する。
第3の側面では、本発明は、下記a)〜c)からなる群から選択される0.45mgから18.90mgの化合物:
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための医薬組成物であって、皮下投与される医薬組成物に関する。
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、化合物がα7β0、α6β0およびそれらの組合せからなる群から選択されるβ鎖を欠くC4BPアイソフォームである場合、前記組成物は0.5mgの前記アイソフォームの組成物ではない、医薬組成物に関する。
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、化合物がα7β0、α6β0およびそれらの組合せからなる群より選択されるβ鎖を欠くC4BPアイソフォームである場合、前記組成物は4mgの前記アイソフォームの組成物ではない、医薬組成物に関する。
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、化合物がα7β0、α6β0およびそれらの組合せからなる群より選択されるβ鎖を欠くC4BPアイソフォームである場合、前記組成物は下記(i)〜(iii)からなる群から選択される組成物:
(i)0.45mgから0.49mgを含んでなる組成物;
(ii)0.51mgから3.99mgを含んでなる組成物;
(iii)4.10mgから18.90mgを含んでなる組成物;
である医薬組成物に関する。
別の側面では、本発明は、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療で使用するための、下記a)〜c)からなる群から選択される化合物:
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、前記化合物が0.24μg/m2から9.99mg/m2の用量で皮下投与される化合物に関する。
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための医薬組成物であって、皮下投与される医薬組成物に関する。
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、化合物がα7β0、α6β0およびそれらの組合せからなる群より選択されるβ鎖を欠くC4BPアイソフォームである場合、前記組成物は下記(i)〜(iii)からなる群から選択される組成物:
(i)0.45μgから0.49mgを含んでなる組成物;
(ii)0.51mgから3.99mgを含んでなる組成物;
(iii)4.10mgから18.90mgを含んでなる組成物;
である医薬組成物に関する。
[1]免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための、下記a)〜c)からなる群から選択される化合物:
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、複数投与を含んでなる投与計画において皮下投与され、かつ、週1回以下で投与される化合物。
[2]各投与の用量が0.24mg/m2から9.99mg/m2の範囲にある、上記[1]に記載の使用のための化合物。
[3]下記a)〜c)からなる群から選択される化合物:
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための、0.24mg/m2から9.99mg/m2の用量で皮下投与される化合物。
[4]2週間に1回投与される、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[5]週に1回投与される、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[6]後の投与から7日未満の間隔で皮下投与される先の工程をさらに含んでなる、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[7]先の工程で投与される用量と、その後の各投与で投与される用量が同じである、上記[6]に記載の使用のための化合物。
[8]先の工程で投与された用量が、その後の各投与で投与された用量よりも多い、上記[6]に記載の使用のための化合物。
[9]免疫疾患が自己免疫疾患である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[10]自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、および関節リウマチからなる群から選択されるものである、上記[9]に記載の使用のための化合物。
[11]自己免疫疾患が関節リウマチである、上記[10]に記載の使用のための化合物。
[12]自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎からなる群より選択される、上記[10]に記載の使用のための化合物。
[13]ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームが、α7β0、α6β0およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記[1]〜[12]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[14]欠失変異体が、C4BPアルファ鎖のドメインCCP1、CCP2、CCP3およびCCP4を欠く、上記[1]〜[12]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[15]C4BPアルファ鎖のCCP8ドメイン中の各Lys残基が、Pro、Asp、Glu、His、Ile、Ala、Ser、Thr、Val、GlnおよびAsnからなる群から選択される残基により置換されている、上記[1]〜[14]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[16]C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチドが、配列番号2、配列番号3、配列番号4または配列番号5を含んでなるポリペプチドである、上記[1]〜[12]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[17]哺乳動物に投与される、上記[1]〜[16]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[18]哺乳動物がヒトである、上記[17]に記載の使用のための化合物。
[19]用量が4mg/m2から6mg/m2の範囲にある、上記[2]〜[18]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[20]化合物が、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の治療に有用な1つ以上の治療剤と組み合わせて投与される、上記[1]〜[19]のいずれかに記載の使用のための化合物。
[21]免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の治療に有用な治療剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、リツキシマブ、エプラツズマブ、ベリムマブ、ラパマイシン、抗インターフェロン抗体、トシリズマブ、ラキニモド、タバルマブ、オファツムマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、ブリアキヌマブ、サリルマブ、リロナセプト、アニフロルマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、アンチカルシニューリン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ビタミンD、血管作用性腸管ペプチド、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、オクレリズマブ、アタシセプト、アバタセプト、アレムツズマブ、シルクマクブ、エクリズマブおよびT細胞ワクチンからなる群から選択されるものである、上記[20]に記載の使用のための化合物。
[22]下記(a)〜(c)からなる群から選択される0.45mgから18.90mgの化合物:
(a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォーム
を形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
(b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
(c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための医薬組成物であって、皮下投与される医薬組成物。
[23]複数投与を含んでなる投与計画で投与され、かつ、週に1回以下で投与されるものである、上記[22]に記載の使用のための医薬組成物。
1)自己免疫のイン・ビボ(in vivo)動物モデルを使用して、炎症性DCにおけるC4BP(β−)の補体阻害および免疫調節への相対的な寄与の区別;および2)特定のC4BP(β−)病原体およびプラスミノーゲンに結合するドメインの一般的な免疫抑制への寄与をなくすために、本発明者らはC4BPα鎖の変異体を遺伝子操作した:
−変異体1:CCP1−CCP4α鎖欠失変異体:変異体の構造はC4BP(CCP5−CCP8)(α7β0)である。この変異体は補体阻害活性(CCP1−CCP3ドメインに保持される)を欠き、この領域を介してC4BPに結合する種々の病原体にも結合しない。ただし、CCP6に起因するDCに対する免疫調節活性は保持する。
−変異体2:CCP1−CCP4欠失とCCP8 lys α鎖変異の組合せ:この変異体は補体阻害活性(CCP1−CCP3ドメインに保持される)を欠いており、したがってこの領域を介してC4BPに結合する種々の病原体に結合しない。さらに、本発明者らは、C4BP(β−)の免疫調節活性を損なうことなくプラスミノーゲン結合を減少させるために、C4BP CCP8α鎖の3つの正荷電Lys残基をGln残基に置換した。
変異体
変異体1および2のDNAをpCDNA3.1(+)発現ベクターにクローニングした。プラスミドDNAを増幅し、Qiafilter Plasmid MegaKit(Qiagen)を使用して精製した。
組換えC4BP(β−)(rC4BP(β−)および変異体1と2は、HEK293細胞(Expi293細胞)で一過性に産生した。rC4BP(β−)は、遠心分離工程と3つのクロマトグラフィー工程、具体的には遠心分離工程の後にサンプルにNaClを添加し、疎水性相互作用クロマトグラフィーカラム(HiScreen Butyl FFカラム)、濃縮およびダイアフィルトレーション、陰イオン交換クロマトグラフィーカラム(HiScreen Q HPカラム)、濃縮およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム(HiLoad 16/60 superdex 200 pg カラム)にかける工程を含んでなる、「Bioingenium」プロトコルによって細胞培養上清から精製した。サンプルは最後に濃縮および透析工程にかけた。変異体はブチルクロマトグラフィーによって細胞培養上清から精製した後、濃縮およびダイアフィルトレーションを行った。その後、サンプル変異体をQ陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ透析を行った。
C4BP(β−)変異体がオリゴマー構造を形成するかどうかを分析するために、12%SDS−PAGEのクマシー染色を還元および非還元条件で行った。
本発明者らは、C4BP(β+)(野生型(WT))および組換えC4BP(β−)アイソフォームの両方、ならびに上記の変異体またはバリアント(変異体1および変異体2)をイン・ビトロ研究に使用した。C4BP(β+)アイソフォームは、プールされたヒト血漿から精製された、主要なC4BPα7β1に加えてマイナーなC4BPα6β1アイソフォーム(両方ともProSとの複合体中にある)を意味する。C4BP(β+)は免疫調節活性がなく、アッセイにおいて陰性対照群として使用した(Olivar et al. 2013. J. Immunol. 190:2857-72)。
研究中のC4BPアイソフォームおよびバリアントを伴う未処理または処理DCの両方からのIL−12p70の分泌を、製造業者の指示に従って「DuoSet ELISA kit」(R&D Systems、ミネアポリス、ミネソタ州)で評価した。
異なるC4BP(β−)活性を分析するために、本発明者らはC4BPβ鎖を遺伝子操作してタンパク質変異体を得た:i)変異体1、ドメインCCP1−CCP4を欠く(補体阻害および病原体結合を避けるため)、およびii)変異体2、CCP1−CCP4欠失とCCP8Lys→Gln変異の組合せ(補体阻害、病原体結合およびプラスミノーゲン結合を避けるため)(図1)。すべてのバリアントは、C4BP(β−)のCCP6ドメインにマップされた免疫調節活性を保持する必要がある。
この試験では、自然発症のSLEマウスモデルNZBWF1(NZB/NZW F1)で生じるループス腎炎の進行の減弱における組換えC4BP(β−)(寛容原性、抗炎症性表現型の誘導を通じて樹状細胞(DC)に対して作用することが示されている)の有効性を評価した。検討された他の変数は、投与経路と用量であった。
タンパク質と薬剤
組換えC4BP(β−)(rC4BP(β−))(バッチ#Jan12008-P03)は、HEK293細胞(Expi293細胞)で一過性に産生され、実施例1のプロトコルに従って細胞培養上清から精製した。rC4BP(β−)は、濃度5.6mg/ml、pH7.4のPBS緩衝液中で供給した(1.0mlの7つのアリコートと0.2mlの1つのアリコート;40.32mgの総タンパク質)。本発明者らは、精製rC4BP(β−)の第2のバッチ(バッチ#Jan12008-P04)を4.8mg/mlの濃度で使用した(1.0mlの4つのアリコートおよび0.05mlの1つのアリコート;19.3mgの総タンパク質)。両方のタンパク質バッチの純度は、SDS電気泳動による評価としては〜80%であった。
本発明者らは、イン・ビトロ研究にC4BP(β+)およびC4BP(β−)アイソフォームの両方を使用した。C4BP(β+)アイソフォームは、前述のように、プールされたヒト血漿から精製された主要なC4BPα7β1に加えてマイナーなC4BPα6β1アイソフォーム(両方ともProSとの複合体中にある)を意味する(DahlbackB. 1983. Biochem J., 209:847-56)。C4BP(β+)は免疫調節活性を有さず、アッセイの陰性対照として使用されている(Olivar et al. 2013. J. Immunol., 190:2857-72)。
NZB/NZW F1またはNZBWF1/J(Charles-River)、NZB/NZW F1(Jackson、コード100008)は、NZB/BlNJ(Jackson、コード000684)雌とxNZW/LacJ(Jackson、コード001058)雄のハイブリッド交雑種である。NZBWF1/Jマウスは、ヒトの全身性エリテマトーデスに似た自己免疫疾患を発症する。本発明者らは、試験のために15週齢の58匹の雌(各30〜35g/匹)を使用した(ケージあたり4〜5匹の動物)。動物は、標準的な実験室条件下で、20〜24℃、40〜70%の相対湿度、12時間の蛍光灯/12時間の暗サイクルで飼育し、標準食と水道水を自由に摂取させた。
24時間の尿タンパクは、バルセロナのUniversitat Autonomaの獣医臨床生化学研究所でピロガロールレッド(Olympum Autoanalyzer AU400、ハンブルグ、ドイツ)によって測定した。
事後検定を伴う1−way分散分析(ANOVA)を実施して、経過観察全体でタンパク尿を比較した。生存データは、カプラン・マイヤー曲線と長期検定を使用して分析した。P値<0.05を有意とみなした。データは平均+SEMとして表す。
MoDCに対するrC4BP(β−)の免疫調節活性
用量反応イン・ビボ研究で使用するrC4BP(β−)の免疫調節活性を評価するために、本発明者らは、炎症誘発性および成熟刺激LPSでこれらの細胞に曝露した後、異なるバッチからの5μg/mlの精製rC4BP(β−)でMoDCをプレインキュベートし、以前のアッセイで試験した活性血漿精製C4BP(β−)アイソフォーム、または不活性C4BP(β+)アイソフォームに対する性能を比較した。以前に公開されたように(Olivar et al. 2013. J. Immunol., 190:2857-72)、血漿精製およびrC4BP(β−)の両方が、C4BP(β+)ではなく、類似の半成熟、抗炎症表現型をLPS成熟MoDCに付与することができ、Bioingeniumの精製C4BP(β−)タンパク質の免疫調節活性が確認された(図4)。
タンパク尿は、ループスマウスで最も顕著で生命を脅かす症状である。それは腎臓への損傷を反映し、病気の結果と密接に関連する。したがって、本研究では、本発明者らは、1)rC4BP(β−)投与経路(腹腔内または皮下)、および/または、2)rC4BP(β−)の投与量の減少と投与スケジュールが、PBS処理対照NZBWF1マウスと比較してrC4BP(β−)処理NZBWF1マウスの腎機能と生存結果に正または負の影響を与えるかどうかを検討した。
コラーゲン抗体誘発性関節炎(CAIA)は、保存された自己抗原性コラーゲンタイプIIエピトープに対するモノクローナル抗体のカクテルの全身投与と、その後のリポ多糖(LPS)の単回注射によって誘発される、ヒト関節リウマチ(RA)の単純なマウスモデルである。CAIAは、免疫応答のプライミングフェーズを伴うことなく、関節炎のエフェクター炎症フェーズを研究するための有用なモデルである。マウスCAIAモデルは、RAといくつかの臨床的、免疫学的、病理学的特徴を共有する。したがって、このモデルは、RA疾患に関与する病原性メカニズムの研究や、新しい治療法の試験に有用である。
実験系と飼育条件
7−8週齢のBalb/c雄マウスはEnvigoから提供された。動物は12日間順応させた。動物は、換気、温度(22±2℃)、相対湿度(35−65%)、明暗のサイクル(12時間/12時間)の環境制御された部屋で飼育された。動物は3−5匹/ケージの群で収容した。食餌は、Harlan Interfauna Iberica, S.L.(「2014 Harlan Teklad Global Diets」)を供給し、食餌と水を自由に摂取させた。
血漿C4BP(β−)は、6.2mg/mlの濃度で供給した。C4BP(β−)溶液は、C4BP(β−)6.2mg/mlストック溶液のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で希釈することで0.33mg/ml(50μg用量)の所望の濃度に調製した。
0日目:関節炎の誘発
0日目に、実験群C4BPd3の動物を無作為に選択し(n=8)、テールコード番号を使用して識別し、体重を量った。
動物に0.1mLのLPS溶液(0.7mg/ml、70μg/動物)を腹腔内投与した。
50μgのC4BP(β−)を3日目に治療群C4BPd3に皮下投与した。
50μgのC4BP(β−)を5日目に治療群C4BPd3に皮下投与した。
感作後5日目に、関節炎の臨床徴候を生じている残りの動物(n=18)を評価し、CAIA+発生率のベースで分布させた。動物をCAIA対照群、デキサメタゾン投与群(5−11日目で1mg/kg、経口)およびエンブレル(商標名)投与群(5−11日目で30mg/kg、皮下注射)(n=6)に均一にランダム化した。動物はテールコード番号を使用して識別し、体重を量った。
関節炎スコアは、表9の基準を使用して決定した。
−C4BPd3群:50μgのC4BP(β−)を3日目と5日目に動物に皮下注射した。容量:0.150mL。
−参照化合物治療およびCAIA対照群(5−11日目):
・エンブレル(商標名):30mg/kgのエンブレル(商標名)を5日目から11日目までエンブレル群に皮下投与した。容量:5mL/kg。
・デキサメタゾン:1mg/kgのデキサメタゾンを5日目から11日目までデキサメタゾン群に経口投与した。容量:10mL/kg。
・CAIA対照群:0.150mLのDPBSを5日目から11日目まで皮下投与した。
体重は、C4BPd3群では0−12日から、CAIA対照群、デキサメタゾン群およびエンブレル(商標名)群では5−12日から毎日登録した。観察者のバイアスを避けるために、同じ観察者が関節炎スコアを決定した。
調査は12日目に終了した。
動物はイソフルランで麻酔した。足首と手首の厚さは、ダイヤルシックネスゲージを使用して測定した。血清サンプルを収集し、−20℃で保存した。左前肢と後肢を解剖し、10%ホルマリンに入れ、右前肢と後肢を液体窒素で凍結し、−80℃で保存した。
データは表にまとめ、平均±SEMとして表し、適切な統計検定を使用して分析した。すべての試験の有意差はp≦0.05に設定した。統計分析は、Graph Pad Prismバージョン5.0を使用して行った。
対照群と比較した阻害率を計算した。
阻害率=100−(B/Ax100)
A=平均ビヒクル対照
B=平均処理
2mgの抗CII mAbカクテルの静脈内投与と、その後の70μgのLPS投与により、検証した動物の93%で関節炎の兆候が生じた(関節炎の兆候のない3匹の動物は5日目に試験から除外した)。発病は4−5日目に達した。
Claims (15)
- 免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための、下記a)〜c)からなる群から選択される化合物:
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、複数投与を含んでなる投与計画において皮下投与され、かつ、週1回以下で投与される化合物。 - 各投与の用量が0.24mg/m2から9.99mg/m2の範囲にある、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための、下記a)〜c)からなる群から選択される化合物:
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
であって、0.24mg/m2から9.99mg/m2の用量で皮下投与される化合物。 - 2週間に1回投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 週に1回投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 後の投与から7日未満の間隔で皮下投与される先の工程をさらに含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎および関節リウマチからなる群から選択される自己免疫疾患である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項7に記載の使用のための化合物。
- ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームが、α7β0、α6β0およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 欠失変異体が、C4BPアルファ鎖のCCP1、CCP2、CCP3およびCCP4のドメインを欠く、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- C4BPアルファ鎖のCCP8ドメイン中の各Lys残基が、Pro、Asp、Glu、His、Ile、Ala、Ser、Thr、Val、GlnおよびAsnからなる群から選択される残基により置換されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチドが、配列番号2、配列番号3、配列番号4または配列番号5を含んでなるポリペプチドである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 用量が4mg/m2から6mg/m2の範囲にある、請求項2〜12のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 化合物が、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の治療に有用な1以上の治療剤と組み合わせて投与されるものであり、前記治療剤がシクロスポリンA、タクロリムス、メトトレキサート、チオプリン、抗TNF剤、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、リツキシマブ、エプラツズマブ、ベリムマブ、ラパマイシン、抗インターフェロン抗体、トシリズマブ、ラキニモド、タバルマブ、オファツムマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、ブリアキヌマブ、サリルマブ、リロナセプト、アニフロルマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、アンチカルシニューリン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ビタミンD、血管作動性腸ペプチド、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、オクレリズマブ、アタシセプト、アバタセプト、アレムツズマブ、シルクマブ、エクリズマブおよびT細胞ワクチンからなる群から選択されるものである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 下記a)〜c)からなる群から選択される0.45mgから18.90mgの化合物:
a)ベータ鎖を欠くC4BPアイソフォームであって、前記アイソフォームを形成するアルファ鎖の少なくとも1つがCCPドメインの少なくとも1つを欠く欠失変異体である場合、CCP6ドメインが前記アルファ鎖において保存されているC4BPアイソフォーム;
b)全長C4BPアルファ鎖またはCCP6ドメインを保存するその欠失変異体を含んでなるポリペプチド;および
c)C4BPアルファ鎖のCCP6ドメインまたは前記CCP6ドメインの機能的に等価なバリアントを含んでなるポリペプチド
と、皮下投与に適した薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、免疫系の望ましくない活性化に起因する免疫疾患の予防および/または治療に使用するための医薬組成物であって、皮下投与される医薬組成物。
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