JP2010521462A - オリゴマー−抗ヒスタミン複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年3月12日に出願された米国暫定出願第60/906,416号、2007年11月13日に出願された米国暫定出願第61/002,970号、および2007年11月20日に出願された米国暫定出願第61/003,808号の、合衆国法典35巻第119(e)の下の優先権の利益を主張し、そのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
(a)は、0または1のいずれかであり、
Zは、N、CH、およびC(CH3)から成る群より選択され、
Ar1は、芳香族含有部分(好ましくは
Ar2は、芳香族含有部分(好ましくは
(i)安定した結合を介して水溶性の非ペプチドオリゴマーに共有結合した、抗ヒスタミンの残基を含む化合物と、
(ii)任意選択で、薬剤として許容される賦形剤と、を含む。
(a)は、0または1のいずれかであり、
Zは、N、CH、およびC(CH3)から成る群より選択され、
Ar1は、芳香族含有部分(好ましくは
Ar2は、芳香族含有部分(好ましくは
本発明は、ある種の好適な特定の実施形態に関して記載されているが、上述の説明およびそれに続く実施例は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本発明に関係する当業者に明らかである。
ジフェンヒドラミン複合体の調製
mPEGn−ジフェンヒドラミン複合体を合成するための一手法の概略を、以下のスキーム1に提供する。
丸底フラスコの中で、2グラムのmPEGn−OHを、1.7mLのトリエチレンアミンに添加した。次いで、ジクロロメタン(5mL)を添加した。溶液を氷浴に入れ、30分間撹拌させた。その後、塩化メタンスルホニル(1.08mL)を反応フラスコに添加した。反応物を、室温で終夜撹拌させた。脱イオン水(15mL)を添加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。分液漏斗を使用して、層を分離させた。有機層を0.1NのHCl(1×100mL)および水(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で2時間乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。フラスコの中で、塩化アンモニウム(18g)を水酸化アンモニウム(120mL)に添加した。固体を溶解させ、その時点で、mPEG−メシラートを添加し、48時間室温で撹拌させた。その後、塩化ナトリウム(18 g)をフラスコに添加し、溶解させた。生成物を、ジクロロメタン(3×100mL)によって抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、油を得た。
ベンズヒドリル2−クロロエチルエーテル(2mmol)およびmPEGn−NH2(3mmol)を10mLのアセトニトリルで溶解し、次いで、該溶液に水(1mL)中の水酸化ナトリウム(2mmol)を添加した。その混合物を、100℃で16時間撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を反応混合物に添加し、結果として生じた溶液を水(200mL×3)で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2:DCM/CH3OH、20:1)により、または代替的に、CAN/H2O(40M C−18RPカラム、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用した、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを使用して、精製した。所望のmPEGn−NH−ジフェンヒドラミンの生成物を、約70%の収率で得、mPEGn−N−(ジフェンヒドラミン)2も、15%の収率で得た。
mPEGn−NH−ジフェンヒドラミン(0.25mmol)、パラホルムアルデヒド(0.5mmol)、および塩化亜鉛(0.5mmol)を、8mLのDCM中で溶解した。混合物を室温で1時間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム(0.5mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を、室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン(150mL)を反応混合物に添加し、結果として生じた溶液を、水(150mL×4)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。DCM/MeOH(12Mカラム、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用して、粗製生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。定量的収率の生成物を得た。
濃硫酸(1.7mL)を、室温で、トルエン(70mL)中の2−ブロモエタノール(1.042g、76.34mmol)の撹拌溶液に添加した。溶液を60℃に加温した。温めたトルエン(65mL)中のベンズヒドロール(9.623g、51.71mmol)を20分間にわたって滴下した。添加中、溶液が濁った。反応混合物を90℃で6.5時間維持し、室温に冷却し、その後、トルエン(50mL)で希釈した。混合物を氷水浴に注いだ。有機相を5%の含水重炭酸ナトリウム(100mL)、食塩水(2×200mL)で分離および洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。3〜8%のEtOAc/ヘキサン(40Mカラム、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用して、結果として生じた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、11.64gの生成物を77%の収率で得た。注:生成物は、減圧下で蒸留により精製することが可能である(沸点125〜165℃/2.5mmHg)。1H−NMR(300MHz,CDCl3)、δ 7.35−7.19(m,10H,2Ph)、5.38(s,1H,Ph2CH)、3.77(t,J=6.0−6.3Hz,2H,OCH 2)、3.51(t,J=6.0−6.3Hz,2H,CH 2Br)。
メチルアミン(2.0MのTHF溶液、63mL、126mmol)中のベンズヒドリル2−ブロモエチルエーテル7(3.35g、11.50mmol)、炭酸カリウム(10.13g、72.57mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(652mg、2.0mmol)の混合物を、室温で27.5時間撹拌した。水を添加して反応を停止させ、濃縮し、有機溶媒および余分なメチルアミンを除去した。残りの水溶液を、ジクロロメタン(4×30mL)によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水(2×40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。3〜8%のMeOH/DCM(40Mカラム、20CV、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用して、結果として生じた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(1.93g)を69%の収率で生じた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)、δ 7.35−7.19(m,10H,2Ph)、5.36(s,1H,Ph2CH)、3.61(t,J=5.1Hz,2H,OCH 2)、2.84(t,J=5.1Hz,2H,NCH 2)、2.43(s,3H,NCH 3)、LC−MS:242.1(MH+)。
炭酸カリウム(441mg、3.16mmol)存在下のアセトニトリル(20mL)中の(2−ベンズヒドロキシエチル)メチルアミン8(280mg、1.16mmol)およびmPEG3−OMs(252mg、1.04mmol、式中、「Ms」はメシラートを表す)の混合物を、室温で60分間撹拌し、次いで、23時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をDCMで洗浄した。収集した有機溶液を減圧下で濃縮し、0〜10%のMeOH/DCM(25Mカラム、20CV、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物(300mg)を74%の収率で得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)、δ 7.35−7.19(m,10H,2Ph)、5.34(s,1H,Ph2CH)、3.62−3.50(m,12H,6OCH 2)、3.35(s,3H,OCH 3)、2.76(t,J=5.4−5.7Hz,2H,NCH 2)、2.68(t,J=5.1−5.4Hz,2H,NCH 2)、2.34(s,3H,NCH 3)、LC−MS:388.3(MH+)。
炭酸カリウム(399mg、2.86mmol)の存在下のアセトニトリル(15mL)中の(2−ベンズヒドロキシエチル)メチルアミン8(228mg、0.95mmol)およびmPEG6−OMs(410mg、1.10mmol)の混合物を、室温で90分間撹拌し、次いで、22.5時間加熱還流した。追加量のmPEG6−OMs(100mg、0.27mmol)を添加した。混合物をさらに23時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をアセトニトリルおよびDCMで洗浄した。収集した有機溶液を減圧下で濃縮し、3〜10%のMeOH/DCM(25Mカラム、20CV、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物(308mg)を63%の収率で得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3)、δ 7.35−7.18(m,10H,2Ph)、5.34(s,1H,Ph2CH)、3.70−3.50(m,24H,12OCH 2)、3.35(s,3H,OCH 3)、2.76(t,J=5.7−6.0Hz,2H,NCH 2)、2.68(t,J=5.7−6.0Hz,2H,NCH 2)、2.34(s,3H,NCH 3)、LC−MS:520.4(MH+)。
丸底フラスコの中で、mPEGn−OH(4.00g)をトリエチルアミン(3.39mL)に添加した。次いで、ジクロロメタン(10mL)を添加し、溶液を氷浴に入れ、30分間撹拌させた。次いで、塩化メタンスルホニル(2.16mL)を反応フラスコに添加した。反応物を終夜撹拌させ、次いで、脱イオン水(15mL)を反応混合物に添加した。溶液を、さらに30分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(40mL)を添加した。分液漏斗を使用して、層を分離し、0.1NのHCl(100mL)を添加した。有機層を収集し、脱イオン水(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、油として所望のmPEGn−Omsを得た。
丸底フラスコの中で、塩化アンモニウム(30g)を水酸化アンモニウム(200mL)中に溶解した。次いで、上記で調製したmPEGn−OMs(3.8g)を添加し、反応混合物を48時間撹拌させた。生成物を、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油として所望の生成物を得、2時間後分解が観察されたため、真空下には置かなかった。生成物を1H NMRにより確認した。
ベンズヒドリル2−クロロエチルエーテル(1)をアセトニトリル(10mL)中に溶解し、mPEGn−N−CH3(9、370g)に添加した。次いで、水酸化ナトリウム/水(160mg)の溶液を、撹拌しながら添加した。反応混合物を終夜120℃で撹拌し、次いで、ジクロロメタン(400mL)を溶液に添加した。有機層を(3×300mL)、NaCl/H2O(1×300mL)で洗浄し、Na2SO4上で2時間乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。MeOH/DCM(25Mカラム、Biotage,Inc.,Charlottesville,VA)を使用して、結果として生じた生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を生じた。
ヒドロキシジン複合体の調製
mPEGn−Br(n=1、3、5、6、7、8)の調製の概略図
mPEG(n=5)−メシラート:撹拌しながら、トリエチルアミン(5.7mL、40mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のmPEG(n=5)−OH(5.0g、20mmol)に添加した。N2下、溶液を氷浴中で冷却し、2.5mLの塩化メタンスルホニル(32mmol)を30分間にわたって滴下した。次いで、室温で終夜溶液を撹拌した。40mLの水を反応混合物に添加し、溶液をCH2Cl2(3×150mL)で抽出し、有機相を0.1NのHCl(3×80mL)および水(2×80mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した後、淡褐色の液体として、定量的収率の所望のmPEG(n=5)−メシラートを得た。1H NMR(300Hz,CDCl3):δ 4.41(m,2H)、3.80(m,2H)、3.71(m,14H)、3.58(m,2H)、3.41(s,3H)、3.11(s,3H)。
mPEG5−ヒドロキシジン:1H NMR(300Hz,CDCl3):δ 7.36(m,4H)、7.24(m,5H)、4.21(s,1H)、3.63(m,26H)、3.39(s,3H)、2.61(t,2H)、2.55(b,4H)、2.43(b,4H)。LC−MS:計算値:608.3、実測値609.3(M+H+)
mPEG6−ヒドロキシジン:1H NMR(300Hz,CDCl3):δ 7.36(m,4H)、7.24(m,5H)、4.19(s,1H)、3.63(m,30H)、3.39(s,3H)、2.61(t,2H)、2.55(b,4H)、2.43(b,4H)。
mPEG8−ヒドロキシジン:1H NMR(300Hz,CDCl3):δ 7.36(m,4H)、7.24(m,5H)、4.21(s,1H)、3.63(m,38H)、3.39(s,3H)、2.61(t,2H)、2.55(b,4H)、2.43(b,4H)。
セチリジン複合体の調製
mPEGn−NH2の調製の概略図を真下に提供する。
セチリジン二塩酸塩(1.0mmol)を、8mLのDMF中に溶解した。DCC(1.1mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(1.1mmol)を溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、mPEGn−NH2(5mmol)を添加した。さらに5時間、反応を継続させた。沈殿した固体を濾過により除去し、減圧下で溶媒を除去した。結果として生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、約80%の収率で、99%超の純度の所望の生成物を得た(HPLC)。
血液脳関門(「BBB」)検定
BBBモデル
原位置脳灌流法は、無傷のラット脳を利用し、通常の生理学的条件下での、BBBを横断する薬物透過性の判定を可能にした。また、該モデルにより、担体介在輸送と受動拡散の比較等の輸送機構の研究が可能になった。灌流は、単一時点法を使用して行った。注入ポンプにより低速で(20mL/分)、試験化合物を含有する灌流液体(灌流液)を、左外頚動脈を介してラットに注入した。灌流流速は、通常の生理学的血圧値(80〜120mmHg)で完全に流量を脳へ送るように設定した。灌流時間は30秒であった。灌流の直後、薬物を含まない灌流液で脳血管系をさらに30秒間灌流し、残留薬物を除去した。ポンプを止め、その直後に頭蓋骨から脳を除去した。まず、各ラットからの左脳試料の重さを量り、次いで、ポリトロンホモジナイザーを使用して均質化した。均質化のために、各ラット脳に、4mLの20%のメタノールを添加した。均質化後、ホモジネートの総量を測定し、記録した。
生物学的利用能検定
いくつかのヒドロキシジン複合体をラットに経口投与し、その後、血漿を定期的に試験し、血漿中に存在する複合体(または対照)の量を測定した。Zorbax XDB C−8カラム2.1×50mm、1.8μmの粒度、150μL/分で、LC−MS/MSを行った。使用した緩衝液は、0.1%のギ酸、20%のアセトニトリルとして「A」、0.1%のギ酸、70%のアセトニトリルとして「B」であり、勾配溶離は、2.5分間に0%〜100%Bであった。検出は、ヒドロキシジン、セチリジン、PEG3−ヒドロキシジン、PEG5−ヒドロキシジン、PEG7−ヒドロキシジンに対応する389−201m/z、521−201m/z、609−201m/z、および697−201m/zに設定したMRM−質量分析計で達成した。図1に結果を示す。
遊離薬物検定(ヒドロキシジン)
いくつかのヒドロキシジン複合体をラットに経口投与し、その後、血漿を定期的に試験し、血漿中に存在する遊離ヒドロキシジン(または対照)の量を測定した。実施例5に記載の通り、LC−MS/MSを行った。図2に結果を示す。
遊離薬物検定(セチリジン)
いくつかのセチリジン複合体をラットに経口投与し、その後、血漿を定期的に試験し、血漿中に存在する遊離セチリジン(または対照)の量を測定した。実施例5に記載の通り、LC−MS/MSを行った。図3に結果を示す。
代謝検定−体外
NADPH再生緩衝液の存在下、いくつかのヒドロキシジン複合体を、体外でラット肝臓酵素と組み合わせた。複合体(または対象となる対照)を添加し、37℃で培養した。PAPSおよびUDPGA(スルホン化およびグルクロン酸抱合第II相反応に必要な物質)は反応系に添加されなかったため、第I相代謝が確認された。図4に結果を示す。
代謝検定−体内
雌のSprague−Dawleyラット(合計16匹のラット、それぞれ180g)が、5mg/kgのヒドロキシジン用量を得るように、(1)ヒドロキシジン、(2)PEG3−ヒドロキシジン、(3)PEG5−ヒドロキシジン、および(4)PEG7−ヒドロキシジンを経口投与され、1時間、2時間、および4時間後血液試料を採取した。試料を遠心分離し、血漿を収集し、分析に使用する時まで、−80℃で凍結した。図5に結果を示す。
H1ヒスタミン受容体における受容体結合
Novascreen目録番号100−0456(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)に関する手順に従い、ヒト組換えH1ヒスタミン受容体を使用して、受容体結合研究を行った。高親和性リガンド[3H]ピリラミン(Kd 1.0nM)の、10μMのトリプロリジンを使用して判定した非特異的結合との置換を使用した、競合阻害研究を使用した。本研究は、各データ点につき二重試料を使用して行った(n=2)。種々のPEG−ジフェンヒドラミン複合体の結合親和性(Ki)を、以下の表IIIに提供する。種々のPEG−ジフェンヒドラミン複合体で検定を繰り返し、この繰り返された検定で試験された化合物には、表IIIに星印を付けた。検定の両方の実行において試験された化合物について得られた相対結合親和性は、同一範囲内であった。追加の結果を、図6から8に提供する。
H1、H2、M1、M2、およびM3受容体における受容体結合
他の受容体におけるPEG−ジフェンヒドラミンの結合親和性を判定するために、Novascreen目録番号100−0456、100−0086、100−0038、100−0039、および100−0040(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)に関連する手順に従い、それぞれH1ヒスタミン受容体、H2ヒスタミン受容体、M1ムスカリン受容体、M2ムスカリン受容体、およびM3ムスカリン受容体におけるPEG−6−DPH[mPEG(6)−N−ジフェンヒドラミン]を使用して、結合研究を行った。各データ点につき3重試料(n=3)を用いて、受容体(N=1)につき1回の実験を行った。これらの実験の詳細を、以下の表IVに示す。
代謝
ヒト肝細胞での培養後に残る、未代謝の親化合物の量を検査することにより、ヒト肝細胞におけるPEG−ジフェンヒドラミン複合体の代謝的安定性を判定した。本実験計画は、全ての複合体が、等しく細胞膜透過性ではない可能性を明らかにする。代謝酵素の細胞内位置は、薬物がまず細胞に進入することが必要である。ミクロソームではなく全肝細胞を使用した代謝的安定性実験は、このパラメータを含み、これらの化合物の全体的な代謝的安定性を理解するために最も適切なシステムを提供する。
タンパク質結合
ジフェンヒドラミンは、公開された体外研究において、心臓のhERGチャネルとの相互作用を介し、電気生理学的効果を生成することが示されている。したがって、PEG(6)−N−ジフェンヒドラミンおよびPEG(7)−N−ジフェンヒドラミン複合体を、HEK細胞において安定的に発現されたクローン化hERGチャネルと相互作用する、それらの能力について評価した。hERG電流の抑制を、電気生理学的技術を使用して測定し、PEG−ジフェンヒドラミン複合体についてのIC50値を、濃度反応曲線から計算した。
体外安全性薬理学
本研究の目的は、ラット心臓の自然発生的拍動における、電気生理学的(PQ、QRS、RR、QT、QTc)、および機械的(dLVP/dtmaxおよびdLVP/dtmin)性質に対する、複合体濃度の上昇の潜在的効果を判定することであった。全ての生理的パラメータ(PQ、QRS、RR、QT、dLVP/dtmax、dLVP/dtmin)の測定を、洞律動を表す拍動の間隔から、EMKA ECG Autoソフトウェア(QTc[Fridericia2]を計算した)を使用して、手作業で行った。被験物質を受けた全ての動物の平均を、全ての濃度について計算した。全ての動物に加えて陰性対照動物の平均値(±標準誤差)を、全てのパラメータについて濃度に対してプロットした。全てのパラメータについて、濃度に対して陽性対照をプロットした。全てのパラメータの値から媒体の値を差し引いたものを、基準調整してプロットした。
PEG(5)−N−ジフェンヒドラミンは、10−5Mにおいて、他の2つの複合体よりも大きい心臓減速度を生成した。PEG(5)−N−ジフェンヒドラミンは、ジフェンヒドラミンまたはキニジンよりもわずかに多く、心室再分極(QTおよびQTc)を遅らせると思われた。PEG(5)−N−ジフェンヒドラミンは、キニジンまたはジフェンヒドラミンと比較して、10−5Mにおいて著しく正の変力性および弛緩性を発揮した。PEG(5)−N−ジフェンヒドラミンは、ジフェンヒドラミンまたはキニジンのいずれもが示さない、冠状動脈平滑筋に対する血管拡張効果を有すると思われた。人間により類似したイオンチャネルを有するプロトコル(例えばモルモット)に対する電気生理学的効果を、さらに比較することが重要である。
末梢的有効性
膨疹および発赤実験
PEG−ジフェンヒドラミンの体内活性を測定するために、ラットにおいて膨疹および発赤(紅斑)実験を行った。ヒスタミンの皮内注射は、ヒスタミン誘発性マスト細胞脱顆粒の結果、「膨疹および発赤」応答を皮膚に発生させるが、それは、有効な抗ヒスタミンでの治療により防止される。
PBS中の1mg/mL(3.26mM)のヒスタミン2リン酸塩からヒスタミンを調製し、被験物質の尾静脈への静脈注射後、皮内注射により2.5分間投与した。注射の5、10、20、30、および60分後、ノギスを使用して膨疹の大きさを測定し、面積を計算した(幅×長さ、mm2)。発赤応答を眼で測定し、1(最も深刻でない)〜5(最も重症な)の採点システムで採点した。
mPEG(6)−N−ジフェンヒドラミンがヒスタミン効果を減少させるかどうかを判定するために、発赤応答の目視採点を行った。生理食塩水処置は、10分で平均最大値に至り、10〜30分の間で徐々に収まり、60分までに無くなる発赤を生成するが、最高濃度のジフェンヒドラミンおよびmPEG(6)−N−ジフェンヒドラミンは、検出可能な発赤を生成しない。(注:mPEG(6)−N−ジフェンヒドラミンについて、5分時点で何らかの最小応答、または「雑音」が観察された)。薬物濃度が低下するにつれて、保護効果が衰え始める。したがって、0.03mg/kgのmPEG(6)−N−ジフェンヒドラミンで、発赤応答が戻り始め、その一方、同一濃度のジフェンヒドラミンは、まだ応答を効果的に抑える。しかしながら、0.01mg/kgのジフェンヒドラミンで、ジフェンヒドラミンの保護効果が減少し始め、それにつれて発赤応答が記録される。
試験される全ての濃度において、膨疹が生成され、その大きさは約30分で安定期に到達した。ジフェンヒドラミンは、この膨疹の大きさにおいて、明らかな用量依存的な減少を生成した。高用量のmPEG(6)−N−ジフェンヒドラミン(0.1、0.3mg/kg)により、対照注射と比較して膨疹の大きさを減少させたが、この効果の程度は、同一の濃度のジフェンヒドラミンついてよりも低かった。mPEG(6)−N−ジフェンヒドラミン(0.03mg/kg)は、膨疹の大きさにおける検出可能な変化を生成しなかった。
静脈内注入を介して投与された際の、ジフェンヒドラミン、PEG(5)−N−ジフェンヒドラミン、およびPEG(7)−N−ジフェンヒドラミンの抗ヒスタミン効果を比較する目的で、さらなる研究を行った。手短に述べると、ラットは、内頸静脈カテーテルを介して60分間、持続注入を受けた。注入の最後の20分(61〜80分)にかけて、安定した状態を維持するために、注入速度を変更した。注入時間の開始から60分後、4回のヒスタミンの皮間(ID)注射(生理食塩水中200mg/mL、10μg/ラットで50μL用量)をラットに行った。さらに、それぞれのラットに、内頸静脈カテーテルを介してトリパンブルーを注射した(生理食塩水中0.4%、0.5mL容量)。ヒスタミン注射の20分後、ノギス(Fowler Sylvac Ultra−Cal Mark III)を使用して、膨疹および発赤(青い部分の直径)を測定した。ヒスタミン注射部位の青い部分の直径の、2つの測定値を、互いに90度の個所でとった。膨疹反応の隆起の評価は、0、1、および2の尺度で評価した。ジフェンヒドラミンの定量化のために、心穿刺を介して収集した血液試料を使用した。血液試料を、K2 EDTAを含有するバキュテナー管に入れた。ラットを失血させ、脳を氷冷生理食塩水中ですすぎ、アルミ箔に包み、凍結させた。薬物含量について、脳および血漿試料を分析した。
経口生物学的利用能
ラットにおける経口生物学的利用能を、以下の4つの化合物の静注および経口投与後の、薬物動態プロファイル(血漿濃度対時間)の比較により、判定した。DPH(ジフェンヒドラミン)、PEG−5−DPH[mPEG(5)−N−ジフェンヒドラミン]、PEG−6−DPH[mPEG(6)−N−ジフェンヒドラミン]、およびPEG−7−DPH[mPEG(7)−N−ジフェンヒドラミン]。静注投与については、1mg/kgのDPH当量を使用した。経口投与については、5mg/kgのDPH当量を使用した。
最終静注用量(1mg/kg)が1.03μM(0.3mg/mLのDPH)、最終経口用量(5mg/kg)が5.14μM(1.5mg/mLのDPH)となるように、モル当量用量の4つの全ての化合物を投与した。水性緩衝液中のPEG−DPH複合体の溶解性が限られるため、2%のエタノール中で試料を調製した。最終用量は、静注投与については0.30〜0.58mg、経口投与については1.50〜2.90mgの範囲であった。表VIIIおよびIXは、化合物の投与パラメータを列挙する。
動物に、大腿静脈へのボーラス注射(静注)または強制経口(経口)により3重に投与し、血漿試料の調製のために、適切な時点で全ての動物の頚動脈から、全血を収集した。血漿中の被験物質の定量化を、LC−MS/MSにより行った。
ラットにおける、静注投与後のPEG−N−DPH複合体の薬物動態パラメータを、表Xに提供する。ラットにおける、静注投与後のDPHおよびPEG−N−DPH複合体の血漿濃度−時間プロファイルを、図9に提供する。
ラットにおける経口投与後のPEG−N−DPH複合体の薬物動態パラメータを、表XIに提供する。ラットにおける経口投与後のDPHおよびPEG−N−DPH複合体の血漿濃度−時間プロファイルを、図10に提供する。
血液脳関門(「BBB」)浸透性
PEGへの複合化後のDPH(ジフェンヒドラミン)の脳分布への効果を、4つの化合物、DPH(ジフェンヒドラミン)、PEG−5−DPH[mPEG(5)−N−ジフェンヒドラミン]、PEG−6−DPH[mPEG(6)−N−ジフェンヒドラミン]、およびPEG−7−DPH[mPEG(7)−N−ジフェンヒドラミン]の脳:血漿濃度比を比較することにより、判定した。ラットの尾静脈への静脈内注射後、4つの化合物を試験した。2%のエタノール中で(上述の通り)、以下の表XIIに示す濃度で、PEG−DPH溶液を調製した。
結果は、ジフェンヒドラミンと比較して、PEG−DPH誘導体の脳:血漿比の著しい低減を示す。ジフェンヒドラミンは、21:1の脳:血漿比を示し、他の者により報告されたものと良好に一致している。これは、尾静脈注射後、殺処理のために選択された1時間時点において、ジフェンヒドラミンが組織全体にわたり平衡分布に達したことを示唆している。
Claims (22)
- 以下の構造を有する化合物であって、
(a)は、0または1のいずれかであり、
Zは、N、CH、およびC(CH3)から成る群より選択され、
(i)Ar1は、芳香族含有部分であり、Ar2は、芳香族含有部分であるか、あるいは(ii)
Xは、スペーサ部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
- 以下の構造を有する化合物であって、
(a)は、0または1のいずれかであり、
Zは、N、CH、およびC(CH3)から成る群より選択され、
(i)Ar1は、芳香族含有部分であり、Ar2は、芳香族含有部分であるか、あるいは(ii)
Xは、スペーサ部分であり、
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
- 以下の構造を有する化合物であって、
(a)は、0または1のいずれかであり、
Zは、N、CH、およびC(CH3)から成る群より選択され、
(i)Ar1は、芳香族含有部分であり、Ar2は、芳香族含有部分であるか、あるいは(ii)
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
- a)は、0である、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- a)は、1である、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Ar1は、芳香族含有部分であり、Ar2は、芳香族含有部分である、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Ar1およびAr2のそれぞれは、
-
- 前記芳香族含有部分は、
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、ポリ(アルキレンオキシド)である、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)は、ポリ(エチレンオキシド)である、請求項10に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、1〜30個のモノマーを有する、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、1〜10個のモノマーを有する、請求項12に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)は、アルコキシまたはヒドロキシの末端封止部分を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記スペーサ部分は、安定した結合を提供する、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記スペーサ部分は、分解性結合を提供する、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記スペーサ部分は、共有結合である、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 前記スペーサ部分は、−O−である、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物と、任意選択で、薬剤として許容される賦形剤と、を含む、組成物。
- 請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記化合物は、投薬形態で存在する、組成物。
- 請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- ヒスタミン受容体を結合するステップを含む方法であって、前記結合するステップは、請求項1、2、および3のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与するステップにより、達成される、方法。
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