JP2015529686A - オリゴマー含有ベンズアミド系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2012年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/702,088号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の開示は参照により本明細書に援用される。
を有する化合物
[式中、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミノ)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミノ)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミノ)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミン)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミン)からなる群から選択され、かつ
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択される]
およびその薬学的に許容される塩に包含される構造を有する。
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミン)からなる群から選択され、かつ
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択される]
およびその薬学的に許容される塩に包含される構造を有する。
を有する化合物
[式中、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミノ)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミノ)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミノ)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばクロロ)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
を有する化合物
[式中、
R1は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
R2は、低級アルキル(たとえばエチル)であり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数(たとえば2)であり、
Yは、O(酸素)またはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキル(たとえばメチル)であり、
R4は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえば水素)からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ(たとえばクロロ、ブロモおよびヨード)、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ(たとえばアミン)からなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩を含む。
(式中、Xはスペーサー部分であり、かつPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、Xはスペーサー部分であり、かつPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、Xはスペーサー部分であり、かつPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである);
(式中、Xはスペーサー部分であり、かつPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、nは1以上30以下の整数である);
(式中、Xはスペーサー部分であり、かつPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである);
からなる群から選択される化合物が含まれる。
「mPEGn−N−メトクロプラミド」の合成−手法A
「mPEGn−N−メトクロプラミド」と称される化合物を、第1の手法を用いて調製した。この第1の手法を以下に概略的に示す。
塩化トリチル(約3.45g、約12.5mmol)をN−エチルエチレンジアミン(ethylethlenediamine)(約1.1g、約12.5mmol)DCM(塩化メチレン)溶液に撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩(約23時間)撹拌した後、HPLCにより反応の完了が示された。Biotageシリカゲルクロマトグラフィーの実施後(EtOAc/MeOH)、化合物2が白色固体として得られ(約3.5g、約85%単離収率)、生成物をプロトンNMRによって確認した。
mPEG6−OMs(約0.66g、約1.76mmol、ここでMsはメシレートである)、DIPEA(約0.66g、約4.81mmol)および化合物2(約0.53g、約1.60mmol)のアセトニトリル溶液を、マイクロ波下100℃で約8時間加熱した。HPLCにより反応の完了が示された。Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)の実施後、化合物3(n=6)が無色の液体として得られ(約0.51g、約52%単離収率)、生成物をLC−MSによって確認した(計算値:608.0;実測値:608.0)。
TFA(約1mL)をmPEG6−N−トリチル−N−エチルエチレンジアミン(約0.51g、約0.83mmol)のDCM溶液に添加し、その溶液を室温で一晩(約17時間)撹拌した。HPLCにより脱保護の完了が示された。DCM溶媒を除去した後、生成物混合物を0.1N HClに溶解し、生成物溶液をEtOAcで2回洗浄した。溶液のpHをNa2CO3で約9に調整し、生成物をDCMで2回抽出した。ワークアップ後、無色の液体が得られ(約0.26g、約85%単離収率)、プロトンNMRにより、それが純粋なmPEG6−N−エチルエチレンジアミンであることが確認された。
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(約70mg、約0.35mmol)およびメチルモルホリン(約127mg、約0.35mmol)のDMF溶液に、CDMT(約61mg、約0.35mmol)を添加し、溶液を室温で約30分間撹拌した。その後、mPEG6−N−エチルエチレンジアミン(約127mg、約0.35mmol)を添加した。約18時間後、HPLCにより反応の完了が示された。反応混合物にDCMを添加し、そのDCM溶液を0.1N NaOH/NaCl溶液で3回洗浄した。全ての溶媒を除去した後、Biotageにおいて生成物混合物をシリカゲルカラムに加え、EtOAc/メタノールで溶出した。無色の液体が得られた(約70mg、約0.13mmol、約37%単離収率)。HPLCプロトンNMRの両方により、それが所望のmPEG6−N−メトクロプラミド(化合物5、n=6)であることが確認され、これはまた、LC−MSによっても確認された(計算値:549.3;実測値:549.3)。
「mPEG1−N−メトクロプラミド」の合成−手法B
mPEGn−N−メトクロプラミドと称される化合物を、第2の手法を用いて調製した。この第2の手法を以下に概略的に示す。
4−アミノ−5−クロロ(choro)−2−メトキシ安息香酸(約1.8g、約8.9mmol)およびメチルモルホリン(約2.7g、約26.8mmol)のDMF溶液に、CDMT(約1.6g、約8.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。その後、N−エチルエチレンジアミン(ethylethlenediamine)(約1.6g、約17.9mmol)を続いて添加した。反応混合物を室温で一晩(約19時間)撹拌し、HPLCにより反応の完了が示された。反応混合物にDCMを添加し、そのDCM溶液を0.1N NaOH/NaCl水溶液で3回洗浄した。全ての溶媒を除去した後、Biotageにおいて生成物混合物をシリカゲルカラムに加え、DCM/メタノールで溶出した。白色固体が得られた(約1.5g、約5.5mmol、約62%単離収率)。LC−MS:計算値:271.1;実測値:271.1。プロトンNMRによってもまた、それが所望のエチルエチレンジアミン(ethylethlenediamine)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸アミド(化合物6)であることが確認された。
2−ブロモエチルメチルエーテル(約0.77g、約5.5mmol)、化合物6(約0.50g、約1.8mmol)および過剰のK2CO3のTHF溶液を、マイクロ波下100℃で約3時間加熱した。HPLCにより、生成物が約50%収率で形成されたことが示された。溶媒の除去後、残渣を0.1N HCl溶液に溶解した。生成物溶液をDCMで3回洗浄し、その後K2CO3を添加してpHを約9に調整し、DCMで3回抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をBiotageでDCM/TEA/メタノール溶媒を使用してクロマトグラフィーにかけた。純粋なmPEG1−N−メトクロプラミドが半固体として得られた(約122mg、約0.37mmol、約20%単離収率)。生成物はHPLCおよびプロトンNMRの両方によって確認された。
mPEG2−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG2−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=2)を調製した。
mPEG3−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG3−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=3)を調製した。
mPEG4−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG4−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=4)を調製した。
mPEG5−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG5−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=5)を調製した。
mPEG6−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG6−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=6)を調製した。
mPEG7−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG7−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=7)を調製した。
mPEG8−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG8−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=8)を調製した。
mPEG9−N−メトクロプラミドの合成
実施例2に記載される第2の手法に略対応する手法を用いて、「mPEG9−N−メトクロプラミド」(化合物5、n=9)を調製した。
競合結合アッセイ(ドパミン2L受容体)
[3H]メチルスピペロンとの競合結合を実施して、ドパミン2L(「D2L」)受容体に対するメトクロプラミドおよびコンジュゲートの結合親和性を決定した。メトクロプラミドおよびコンジュゲートの段階希釈物を100%DMSO中に調製した。D2L受容体を安定的に発現するHek−293細胞の膜標本を、終濃度が3ug/ウェルとなるようにアッセイ緩衝液(50mM トリス−HCl、10mM MgCl2、120mM NaCl)中に希釈した。[3H]メチルスピペロンを、終濃度が0.4nMとなるようにアッセイ緩衝液中に希釈した。このアッセイを開始するため、1uLの化合物を96ウェルV底プレートに添加し、続いて50uLの希釈した膜標本を添加し、次に最後に希釈した[3H]メチルスピペロンを添加した。アッセイ混合物を室温で60分間、振盪しながらインキュベートした。インキュベーション後、Filtermate Harvester(Perkin Elmer)を使用する5%PEIに浸漬したGF/Bフィルタプレート上の結合した[3H]メチルスピペロンを、次に氷冷洗浄緩衝液(50mM トリス−HCl、pH7.5)で4回洗浄した。フィルタプレートを2分間風乾し、次に50uLのMicroScint−20を各ウェルに添加した。Top Countプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して放射能カウントを定量化した。GraphPad Prismの一部位結合競合非線形回帰曲線フィッティングを使用してデータを解析した。
競合結合アッセイ(セロトニン4B受容体)
[3H]GR113808(セロトニン4受容体、すなわち5HT4受容体に高親和性を有する選択的アンタゴニスト、Gale et al.(1994)Br J Pharmacol 111(1):332−8)との競合結合を実施して、5HT4B受容体に対するメトクロプラミドおよびコンジュゲートの結合親和性を決定した。メトクロプラミドおよびコンジュゲートの段階希釈物を100%DMSO中に調製した。5HT4受容体を安定的に発現するHek−293細胞の膜標本を、終濃度が2.5ug/ウェルとなるようにアッセイ緩衝液(50mM トリス−HCl、5mM MgCl2、1mM EDTA)中に希釈した。[3H]GR113808を、終濃度が2nMとなるようにアッセイ緩衝液中に希釈した。このアッセイを開始するため、1uLの化合物を96ウェルV底プレートに添加し、続いて50uLの希釈した膜標本を添加し、次に最後に希釈した[3H]GR113808を添加した。アッセイ混合物を室温で60分間、振盪しながらインキュベートした。インキュベーション後、Filtermate Harvester(Perkin Elmer)を使用する5%PEIに浸漬したGF/Bフィルタプレート上の結合した[3H]GR113808を、次に氷冷洗浄緩衝液(50mM トリス−HCl、pH7.5)で4回洗浄した。フィルタプレートを2分間風乾し、次に50uLのMicroScint−20を各ウェルに添加した。Top Countプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して放射能カウントを定量化した。GraphPad Prismの一部位結合競合非線形回帰曲線フィッティングを使用してデータを解析した。
競合結合アッセイ(セロトニン3A受容体)
[3H]GR 65630との競合結合を実施して、5HT3受容体に対するメトクロプラミドおよびコンジュゲートの結合親和性を決定した。メトクロプラミドおよびコンジュゲートの段階希釈物を100%DMSO中に調製した。5HT3受容体を安定的に発現するHek−293細胞の膜標本を、終濃度が2.5ug/ウェルとなるようにアッセイ緩衝液(50mM トリス−HCl、5mM MgCl2、1mM EDTA)中に希釈した。[3H]GR 65630を、終濃度が2nMとなるようにアッセイ緩衝液中に希釈した。このアッセイを開始するため、1uLの化合物を96ウェルV底プレートに添加し、続いて50uLの希釈した膜標本を添加し、次に最後に希釈した[3H]GR 65630を添加した。アッセイ混合物を室温で60分間、振盪しながらインキュベートした。インキュベーション後、Filtermate Harvester(Perkin Elmer)を使用する5%PEIに浸漬したGF/Bフィルタプレート上の結合した[3H]GR 65630を、次に氷冷洗浄緩衝液(50mM トリス−HCl、pH7.5)で4回洗浄した。フィルタプレートを2分間風乾し、次に50uLのMicroScint−20を各ウェルに添加した。Top Countプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して放射能カウントを定量化した。GraphPad Prismの一部位結合競合非線形回帰曲線フィッティングを使用してデータを解析した。
アレスチン機能アッセイ(ドパミン)
ドパミン2S受容体を発現するCHO−K1細胞におけるβ−アレスチンと活性ドパミン2S(「D2S」)受容体との相互作用を、ドパミン2S(「D2S」)受容体に対するメトクロプラミドおよびコンジュゲートの機能活性の尺度として決定した。DiscoveRxからのPathHunter eXpressing β−アレスチンヒトGPCRキット(製品番号95−0084E2)をこの目的のために使用し、アンタゴニスト用量反応手順に従った。細胞を製造者の指示どおり解凍し、5%CO2ウォータージャケット付きインキュベーターにおいて37℃で一晩成長させた(ウェル当たり約30,000細胞)。メトクロプラミドおよびコンジュゲート(アンタゴニスト)のストック溶液を100%DMSO中に調製し、その後11点3倍段階希釈物を、PBS中22%DMSOに調製した。各希釈の濃度は、最終スクリーニング濃度の22倍であった。ウェル毎に各アンタゴニスト希釈物(5μl)を添加し、37℃、5%CO2ウォータージャケット付きインキュベーターにおいて37℃で30分間インキュベートした。それぞれのウェルにEC80(400nM)のドパミン作動薬(5μl)を添加し、5%CO2ウォータージャケット付きインキュベーターにおいて37℃で90分間インキュベートした。最後に、各ウェルにつき55μlのDiscoveRx検出試薬を添加し、室温で60分間インキュベートし、Perkin Elmer Victor X4 HTRFリーダーを使用してルミネセンスを計測した。GraphPad Prism、シグモイド用量反応(傾き可変)曲線フィッティングを使用してデータ解析を行った。
cAMP蓄積アッセイ(セロトニン4受容体)
セロトニン4受容体(5HT4)に対するメトクロプラミドおよびコンジュゲートの機能活性の尺度として、5HT4受容体を安定的に発現するCHO−K1細胞においてcAMPの蓄積を決定した。メトクロプラミドおよびコンジュゲートの段階希釈物を100%DMSO中に調製した。5HT4を安定的に発現するCHO−K1細胞は、分裂が停止した単回使用のアリコートとしてMultispanから購入した。細胞を解凍し、37℃、5%CO2ウォータージャケット付きインキュベーターで一晩成長させた。Invitrogen細胞解離緩衝液を使用して細胞を回収し、次に1200rpmで5分間遠心した。上清を吸引し、細胞を1×106細胞/mLの密度となるようにアッセイ緩衝液(PBS/0.5mM IBMX)中に再懸濁した。白色のハーフエリア96ウェルプレートに細胞(25μl)を添加した。試験化合物の13点段階希釈を、アッセイ緩衝液(0.5mM IBMXのPBS)で行った。各アッセイについてメトクロプラミドを陽性対照として使用した。各試験濃度について化合物(25μl)をデュプリケートで細胞に添加した。細胞を37℃、5%CO2ウォータージャケット付きインキュベーターで1時間インキュベートした。CisBio HTRF cAMPアッセイ試薬を使用してcAMPを定量化した。基質を添加して2時間後、Perkin Elmer Victor X4 HTRFリーダーを使用して665/615nmのシグナルを計測した。GraphPad Prism、シグモイド用量反応(傾き可変)曲線フィッティングを使用してデータ解析を行った。
MetID決定
凍結保存したヒトおよびスプラーグドーリーラット肝細胞を37℃の水浴中で解凍した。メトクロプラミド、mPEG1−N−メトクロプラミド(実施例2から)、mPEG4−N−メトクロプラミド(実施例5から)、mPEG8−N−メトクロプラミド(実施例9から)、およびテストステロン(陽性対照)を、37℃および5%CO2に設定したインキュベーターにおいて0、1、および4時間まで肝細胞と共にインキュベートした。インキュベーション混合物は、100μLの最終インキュベーション容量のウィリアム培地E中10μMのメトクロプラミド、mPEG1−N−メトクロプラミド、mPEG4−N−メトクロプラミド、mPEG8−N−メトクロプラミド、または200μMテストステロンおよび100万細胞/mL肝細胞からなった。試料は、インキュベーション中の各時間点について別個のプレートから取った。試料採取時点毎にプレートをインキュベーターから取り出し、100μL冷アセトニトリルを添加することによりクエンチし、4,000rpm、4℃で30分間遠心するまで氷浴中に置いた。上清(supernatantd)を、LC−MS/MS分析を実行するまで−70℃以下で保存した。使用した液体クロマトグラフィーシステムは、Agilent 1100オートサンプラー、バイナリポンプ、DADおよびカラム封入装置を使用した。Thermo DECA XP MAXイオントラップ質量分析器を使用してタンデム質量分析法を実施した。イオン源はエレクトロスプレー(+)であり、使用したLCカラムは、Varian、Polaris 5 C18−A(250×2.1mm、5ミクロン)カラムであった。
ラットPK
体重210〜260グラム(Charles River Laboratories(Hollister,CA))の雄性スプラーグドーリーラット(ラトゥス・ノルベギクス(Rattus norvegicus))において、ラット薬物動態(「PK」)特性決定を実施した。ラットには標準的な食餌を与え、水は常時自由に摂取できるようにした。メトクロプラミドおよびコンジュゲートの投与前、ラットを一晩絶食させ、投与4時間後に元の食餌に戻した。動物には強制経口投与(2.5mg/Kg)するか、または頸静脈カニューレにより静脈内投与(0.5mg/kg)した。それぞれの時間点で血液試料(約0.15mL)を頸動脈カニューレから採取し、K2EDTAをコートしたチューブ(クエンチ媒体−酢酸、PMSFおよびジクロルボスが入っている)に直ちに移し、氷上に置いた。採取後30分以内に試料を10,000RPMで5分間遠心し、得られた血漿を分離した。血漿を微量遠心管に移し、直ちにドライアイス上に置いた。血漿試料は、LC/MS/MSによるバイオアナリシスのためドライアイス上に載せて発送されるまで、約−70℃で保存した。尿試料は、代謝ケージを使用して、試験計画に特定される間隔で、氷上にあるクエン酸(0〜4時間および4〜8時間の間は4mg、および8〜24時間の間は16mg)が入ったチューブに採取した。各間隔における採尿の完了後、各ケージを2mLの脱イオン水(1回1mL)でリンスした。このリンス液を、尿として個別のラベル付き容器(2mgのクエン酸が入っている)に捕集した。このリンス後、エタノール(1回1ml)によるさらなる2mlリンスを実施した。このリンス液も、尿として個別のラベル付き容器に捕集した。試料は、LC/MS/MSによるバイオアナリシスを実施するまで−70℃で凍結保存した。
を用いて計算した。以下の表7および表8は、それぞれ静脈内投与時および経口投与時のメトクロプラミドおよびコンジュゲートのPKパラメータ(paramter)を提供する。
代謝アッセイ
メトクロプラミドおよびmPEG3、5および6−N−メトクロプラミド(それぞれ実施例4、6および7に従い調製した)の代謝安定性をヒト組換えCYP2D6酵素で評価した。最終的なインキュベーション混合物は、pH7.4の100mMリン酸カリウム緩衝液中、1μM メトクロプラミドまたはmPEG3、5および6−N−メトクロプラミド、1mM 塩化マグネシウム、2mM β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ナトリウム塩、20mM D−グルコース6−リン酸二ナトリウム塩水和物、0.2単位/mLのグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ、および100pmol/mLの解凍したヒト組換えCYP2D6タンパク質(Xenotech,LLC)からなった。試料のアリコート(70rpm振盪機、37℃水浴でのインキュベーション後t=0、10、20、および30分)を、等容積のアセトニトリルでクエンチし、上清中のメトクロプラミドおよびmPEG3、5および6−N−メトクロプラミドをLC−MS/MSを用いて定量化した。結果は図5Aに提供する。
Claims (25)
- 安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したベンズアミド系化合物の残基を含む化合物。
- 前記連結が安定した連結である、請求項1に記載の化合物。
- 前記連結が分解可能な連結である、請求項1に記載の化合物。
- 前記連結が、アミン、尿素、カルバメートおよびエーテルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーの重量平均分子量が400ダルトン未満である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造:
を有する請求項1に記載の化合物
[式中、
R2は低級アルキルであり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数であり、
Yは、OまたはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキルであり、
R4は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩。 - 以下の構造:
を有する請求項1に記載の化合物
[式中、
R1は、低級アルキルであり、
R2は、低級アルキルであり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数であり、
R4は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩。 - 以下の構造:
を有する請求項1に記載の化合物
[式中、
R1は、低級アルキルであり、
R2は、低級アルキルであり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数であり、
Yは、OまたはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキルであり、
R5は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩。 - 以下の構造:
を有する請求項1に記載の化合物
[式中、
R1は、低級アルキルであり、
R2は、低級アルキルであり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数であり、
Yは、OまたはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキルであり、
R4は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R6は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩。 - 以下の構造:
を有する請求項1に記載の化合物
[式中、
R1は、低級アルキルであり、
R2は、低級アルキルであり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数であり、
Yは、OまたはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキルであり、
R4は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
Xは、スペーサー部分であり、かつ
POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである]
およびその薬学的に許容される塩。 - 前記ベンズアミド系化合物の前記残基が、以下の構造:
を有するベンズアミド系化合物
[式中、
R1は、低級アルキルであり、
R2は、低級アルキルであり、
(a)は、1以上4以下の範囲の整数であり、
Yは、OまたはSのいずれかであり、
R3は、低級アルキルであり、
R4は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、
R5は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択され、かつ
R6は、水素、ハロ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノからなる群から選択される]
およびその薬学的に許容される塩の残基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記ベンズアミド系化合物の前記残基がメトクロプラミドの残基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ベンズアミド系化合物の前記残基がプロカインアミドの残基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ベンズアミド系化合物の前記残基がメトクロプラミドの残基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ(アルキレンオキシド)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)がポリ(エチレンオキシド)である、請求項15に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーが、1〜30個の範囲の複数の繰り返しモノマーを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記水溶性非ペプチドオリゴマーが、複数の繰り返しモノマーを有し、1〜10個の範囲の複数の繰り返しモノマーを有する、請求項17に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)がアルコキシまたはヒドロキシルエンドキャッピング部分を含む、請求項15に記載の化合物。
- 単一の水溶性非ペプチドオリゴマーに結合したベンズアミド系化合物の単一の残基を有する、請求項1に記載の化合物。
- 単一の水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したベンズアミド系化合物の2つの残基を有する、請求項1に記載の化合物。
- (i)水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したベンズアミド系化合物の残基と、(ii)任意選択で、薬学的に許容される賦形剤とを含む化合物を含む組成物。
- 水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したベンズアミド系化合物の残基を含む化合物であって、ある剤形で存在する化合物を含む物質の化合物。
- 水溶性非ペプチドオリゴマーをベンズアミド系化合物の残基に共有結合するステップを含む方法。
- 水溶性非ペプチドオリゴマーに連結を介して共有結合したベンズアミド系化合物の残基を含む化合物を対象に投与するステップを含む方法。
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