JP2010520996A - Diagnosis of sepsis complications - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、敗血症の合併症の診断に関する。 The present invention relates to diagnosis of sepsis complications.
“敗血症”の用語は、感染を伴う全身性の炎症症状に関連する様々な臨床状態を記述するために用いられている。非感染性の病因による炎症反応との臨床的類似性のため、敗血症を同定することは、特に挑戦的な診断上の問題となっている。この点において、一般に感染性または非感染性の傷害に対する激しい全身性反応をいう“全身性炎症反応症候群”(または“SIRS”)について、ならびに関連する症候群である“敗血症”、“重症敗血症”、および“敗血症性ショック”について定義が提供されている (Bone et al.、Chest 101:1644-53、1992)。SIRS は、感染、および外傷を含む多数の非感染性の病因の両方に関連し得る。 The term “sepsis” is used to describe various clinical conditions associated with systemic inflammatory symptoms associated with infection. The identification of sepsis is a particularly challenging diagnostic problem because of the clinical similarity to the inflammatory response due to non-infectious etiology. In this regard, the “systemic inflammatory response syndrome” (or “SIRS”), which generally refers to a severe systemic response to infectious or non-infectious injuries, as well as the associated syndromes “sepsis”, “severe sepsis”, And a definition is provided for “septic shock” (Bone et al., Chest 101: 1644-53, 1992). SIRS can be associated with both infection and a number of non-infectious etiologies including trauma.
抗生物質および支持療法が利用できるにもかかわらず、敗血症は、罹患率および死亡率の大きな原因となる。敗血症の診断/予後予測のために、対象の完全な臨床検査と併せて、いくつかの実験室試験が使用に関して検討されてきた (Giamarellos-Bourboulis et al.、Intensive Care Med. 28: 1351-56、2002)。 Despite the availability of antibiotics and supportive care, sepsis is a major cause of morbidity and mortality. Several laboratory tests have been investigated for use, in conjunction with complete clinical testing of subjects, for the diagnosis / prognosis of sepsis (Giamarellos-Bourboulis et al., Intensive Care Med. 28: 1351-56 , 2002).
ヒトおよびいくつかの動物種における敗血症の診断および処置の監視を促進するため、いくつかの分子マーカーが検討されてきた。最も広く用いられるものは、CRP (C反応性タンパク質) および PCT (プロカルシトニン)である。様々なインターロイキンもまた、敗血症の潜在的なバイオマーカーとして検討されてきた。しかし、それらは特異性がないため、現在のところあまり役に立たない。例えば、Carrigan et al. (Clinical Chemistry 50 (8) (2004) 1301-1314)は、ヒトにおけるこれらのマーカーについて以下の感度および特異度を報告した:
これらのデータは、現在公表されているデータの均一性に言及するまでもなく、敗血症性疾患のパターンが広範に調べられているヒトにおいてさえ、現在のマーカーの感度および特異度が、(平均値としてさえ)それぞれ 33% および 66% 程度にまで低くなり得ることを示す。 These data, not to mention the homogeneity of currently published data, show that the sensitivity and specificity of current markers (mean values), even in humans whose patterns of septic disease have been extensively examined. (Even if) it can be as low as 33% and 66% respectively.
これらのデータは、改善された臨床的特性を有する新しい診断マーカーに対する要求が間違いなく存在することを示す。そのため、敗血症の診断、特に敗血症の早期診断は、臨床医学において未だ大いに必要とされている。最適な診断は、敗血症を発症するリスクを有する人または敗血症の初期段階にある人を明らかにするはずである。動物の敗血症モデルにおける、または敗血症マーカーとしての、CNP および NT-proCNP の使用は、WO 01/14885 A2、Hama et al. (BBRC 198 (3) (1994): 1177-1182)、Prickett et al. (The New Zealand Medical Journal 115 (1157) (2002): page 6) または WO 2006/071583 A2 において示唆または開示されている。 These data indicate that there is definitely a need for new diagnostic markers with improved clinical properties. Therefore, the diagnosis of sepsis, particularly the early diagnosis of sepsis, is still highly needed in clinical medicine. The optimal diagnosis should reveal those who are at risk for developing sepsis or who are in the early stages of sepsis. The use of CNP and NT-proCNP in animal sepsis models or as a sepsis marker is described in WO 01/14885 A2, Hama et al. (BBRC 198 (3) (1994): 1177-1182), Prickett et al. (The New Zealand Medical Journal 115 (1157) (2002): page 6) or suggested in WO 2006/071583 A2.
しかし、敗血症の診断は、特定の分野において、とりわけ集中治療医学において多様かつ複雑であることが明らかになった。これらの分野において、記載されている敗血症マーカーは、十分に信頼できないことがしばしばある。特に複数の外傷を負った(multiply traumatized)患者においては、標準的な集中治療医学において測定される“通常の”生理学上の値およびパラメータに干渉する他の病理学的過程のため、かかる診断はしばしば非常に困難である。 However, the diagnosis of sepsis has proven to be diverse and complex in certain areas, especially in intensive care medicine. In these areas, the sepsis markers described are often not fully reliable. Especially in patients with multiple traumatized such diagnosis is due to other pathological processes that interfere with “normal” physiological values and parameters measured in standard intensive care medicine. Often very difficult.
多数の外傷を負った(polytraumatised)患者における敗血症の合併症の診断は、集中治療医学において高い需要が存在する非常に特異的な問題である。 Diagnosis of sepsis complications in polytraumatised patients is a very specific problem that is in high demand in intensive care medicine.
そのため、既に集中治療下にある患者、特に多数の外傷を負った患者における敗血症の診断に適した方法を提供することが本発明の目的である。 Therefore, it is an object of the present invention to provide a method suitable for the diagnosis of sepsis in patients who are already under intensive care, especially those who have suffered multiple trauma.
したがって、本発明は、患者におけるヒト C 型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)もしくはその前駆体またはそれらの断片、特に C 型ナトリウム利尿ペプチドの前駆体の N 末端断片(NT-proCNP)のレベルを決定すること、および NT-proCNP のレベルが正常なレベルと比較して増大している場合に、患者を敗血症の合併症を有するかまたは敗血症の合併症を発症する危険があると診断することによって、外傷性脳傷害がない、多数の外傷を負ったヒト患者における敗血症の合併症を診断する方法を提供する。 Accordingly, the present invention determines the level of human C-type natriuretic peptide (CNP) or a precursor thereof or a fragment thereof, particularly the N-terminal fragment (NT-proCNP) of the precursor of a C-type natriuretic peptide in a patient. , And if the level of NT-proCNP is increased compared to normal levels, traumatic by diagnosing the patient as having a septic complication or at risk of developing a septic complication Methods are provided for diagnosing complications of sepsis in a number of traumatic human patients without brain injury.
特にヒト患者の集中治療医学において、CNP は、多数の外傷を負った患者において敗血症の合併症を診断するための優れた診断ツールであることが明らかになったが、しかし、驚くべき事にこの診断は、外傷性脳傷害のない患者についてのみ、高い信頼性および優れた頑健性を有する。 In particular, in intensive care medicine for human patients, CNP has proven to be an excellent diagnostic tool for diagnosing complications of sepsis in patients with numerous traumas. Diagnosis has high reliability and excellent robustness only for patients without traumatic brain injury.
本発明の過程において、ヒト CNP、その前駆体またはこれらの前駆体の断片の使用が、特定の患者群、特に初期段階の敗血症においてまたは敗血症を発症する危険のある人においてさえ、敗血症を有する患者を同定するために有益であることを示す臨床データが収集された。特に C 型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)前駆体の N-末端断片である NT-proCNP は、複数の外傷を負った患者における敗血症の危険の階層化に適した、敗血症関連の診断/予後マーカーであることが判明した。この分子は、検出されるためのその安定性、豊富さおよび容易さ故に、特に適している。 In the course of the present invention, the use of human CNP, its precursors or fragments of these precursors may result in patients with sepsis, even in certain patient groups, especially in early stage sepsis or even at risk of developing sepsis Clinical data was collected that proved useful for identifying. NT-proCNP, an N-terminal fragment of C-type natriuretic peptide (CNP) precursor in particular, is a sepsis-related diagnostic / prognostic marker suitable for stratifying the risk of sepsis in patients with multiple trauma It has been found. This molecule is particularly suitable because of its stability, abundance and ease of detection.
ナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウム調節および血圧制御において重要な役割を果たす。CNP は、血管内皮細胞において産生され、脈管構造において重要な傍分泌の役割を果たし得るナトリウム利尿ペプチドファミリーのメンバーである。心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP) および脳性ナトリウム利尿ペプチド (BNP) は、CNP の分泌を強く刺激する。BNP は、ANP よりもずっと大きな刺激作用をもたらし、ANP もまた、ウシの動脈内皮細胞において新たな CNP タンパク質の生産(翻訳)および発現 mRNA を有意に増強した。 Natriuretic peptides play an important role in sodium regulation and blood pressure control. CNP is a member of the natriuretic peptide family that is produced in vascular endothelial cells and can play an important paracrine role in the vasculature. Atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP) strongly stimulate the secretion of CNP. BNP produced much greater stimulating effects than ANP, which also significantly enhanced the production (translation) and expression of new CNP protein in bovine arterial endothelial cells.
血漿ナトリウム利尿ペプチドレベルは、年齢および性別を含む多くの因子によって影響される。健康な集団において、N-末端 ANP (NT-ANP)、BNP および NT-BNP の血漿レベルは、臨床的共変量によって様々に影響された。３つ全てのペプチドが女性においてより高かった一方、NT-ANP および NT-BNP だけが年齢によって影響された。全てのペプチドのレベルは、心拍数と逆の相関があった。NT-ANP および NT-BNP とは対照的に、血漿 BNP は年齢によって影響されなかった。血漿ナトリウム利尿ペプチドレベルは、心不全の診断のために考慮されている。BNP および NT-ANP は、ペースメーカーを有する患者の大部分において顕著に上昇することが注目された。血漿 N-末端 proBNP 濃度は、収縮機能の障害、年齢、腎機能の障害、心臓の虚血および拡張、ならびに特定の投薬の結果として増大することが報告されている。血漿 N-末端 proBNP の増大は、心エコー測定によって同定される異常よりも初期の心機能異常の徴候と考えられている。この点において、NT-ANP および NT-BNP の両方の考慮は、いずれか一方のペプチド単独よりも多くの数の、死または心不全の危険がある患者を同定することが示唆されている (Squire IB et al. (Clin Sci (Lond). 2004 Sep; 107(3):309-16))。 Plasma natriuretic peptide levels are affected by many factors, including age and gender. In the healthy population, plasma levels of N-terminal ANP (NT-ANP), BNP and NT-BNP were variously affected by clinical covariates. All three peptides were higher in women, while only NT-ANP and NT-BNP were affected by age. All peptide levels were inversely related to heart rate. In contrast to NT-ANP and NT-BNP, plasma BNP was not affected by age. Plasma natriuretic peptide levels are considered for the diagnosis of heart failure. It was noted that BNP and NT-ANP were significantly elevated in the majority of patients with pacemakers. Plasma N-terminal proBNP concentrations have been reported to increase as a result of impaired systolic function, age, impaired renal function, cardiac ischemia and dilation, and certain medications. An increase in plasma N-terminal proBNP is considered a sign of an early cardiac dysfunction rather than an abnormality identified by echocardiography. In this regard, consideration of both NT-ANP and NT-BNP has been suggested to identify more patients at risk of death or heart failure than either peptide alone (Squire IB et al. (Clin Sci (Lond). 2004 Sep; 107 (3): 309-16)).
CNP は、慢性心不全を有する患者の心臓によって生産されるが、その程度は ANP または BNP よりもずっと少ないことが示されている。さらに、それは脳および内皮において大量に発現した。心機能のマーカーとしての血漿アミノ末端 C 型ナトリウム利尿ペプチド(NT-CNP)の可能性が、症状のある患者において調査された。これらの知見は、末梢の脈管構造から心不全まで、内皮に基づく血管拡張ペプチド CNP による代償性反応の可能性を示唆する。 CNP is produced by the heart of patients with chronic heart failure, but to a lesser extent than ANP or BNP. Furthermore, it was expressed in large amounts in the brain and endothelium. The possibility of plasma amino-terminal C-type natriuretic peptide (NT-CNP) as a marker of cardiac function was investigated in symptomatic patients. These findings suggest the possibility of a compensatory response from endothelium-based vasodilator peptide CNP, from peripheral vasculature to heart failure.
CNP は、ヒトおよび動物において敗血症のマーカーとして幅広く適用され得る一方、所与のマーカーのマーカー機能を隠し得るかまたは相殺し得る特定の環境のために単一のマーカーが必ずしも十分でない特定の適応症(indication)の存在を常に考慮しなければならないことに留意すべきである。 CNP can be widely applied as a marker of sepsis in humans and animals, while specific indications where a single marker is not necessarily sufficient for a particular environment that can hide or offset the marker function of a given marker It should be noted that the presence of (indication) must always be considered.
しかし、CNP、その前駆体およびそれらの断片、特に NT-proCNP が、多数の外傷を負ったヒト患者において適した敗血症のマーカーであることは驚くべきことであった。注目すべきことに、多数の外傷を負ったヒト患者における本発明による敗血症診断の妥当性(relevance)は、特定の群の患者において顕著に明白である: 外傷性脳傷害を有する患者を除く、多数の外傷を負った(すなわち、複数の外傷を負った)患者(すなわち、１より多くの外傷を有する患者)。本発明の過程において行われた研究において、外傷性脳傷害 (TBI) を伴うおよび伴わない複数の外傷を負った患者における、CNP 前駆体の N-末端断片である NT-proCNP の長期特性を、敗血症の合併症および予後に関して試験した (NT-proCNP は活性ホルモンである CNP よりも多い量で循環し且つより安定であり、全ての CNP 前駆体およびその断片は (原理的に患者において検出可能な場合には) 原理的に本発明による評価のために用いられ得るものの、臨床診療における使用のためには安定かつ検出が容易な形態の使用がもちろん好ましいため、NT-proCNP を選択した)。コンピュータ断層撮影によって検証された TBI を伴うまたは伴わない複数の外傷を負った患者 (MTP) を、その NT-proCNP 特性について評価した。驚くべきことに、TBI を伴うまたは伴わない患者において、異なる NT-proCNP 特性が見出された。敗血症の合併症を発症している TBI を伴わない MTP において NT-proCNP レベルが有意に高かった一方、敗血症の合併症を発症している TBI を伴う MTP においては、NT-proCNP レベルはより低かった。非生存者においては、NT-proCNP レベルが死の前に劇的に増大した。注目すべきことに、NT-proCNP 血漿特性は、敗血症の合併症を発症している、TBI を有する MTP と TBI を有さない MTP との間ではっきりと異なる。 However, it was surprising that CNP, its precursors and fragments thereof, especially NT-proCNP, are suitable markers of sepsis in human patients with numerous traumas. Notably, the relevance of sepsis diagnosis according to the present invention in human patients with numerous traumas is markedly evident in a particular group of patients: excluding patients with traumatic brain injury, Patients with multiple traumas (ie, with multiple traumas) (ie, patients with more than one trauma). In a study conducted in the course of the present invention, the long-term characteristics of NT-proCNP, the N-terminal fragment of the CNP precursor, in patients with multiple traumas with and without traumatic brain injury (TBI) Tested for sepsis complications and prognosis (NT-proCNP circulates and is more stable than the active hormone CNP, and all CNP precursors and fragments thereof are (in principle detectable in patients) In some cases, NT-proCNP was chosen because it could in principle be used for evaluation according to the present invention, but of course it is preferred to use a stable and easily detectable form for use in clinical practice). Multiple trauma patients (MTP) with or without TBI validated by computed tomography were evaluated for their NT-proCNP characteristics. Surprisingly, different NT-proCNP properties were found in patients with or without TBI. NT-proCNP levels were significantly higher in MTP without TBI developing septic complications, while NT-proCNP levels were lower in MTP with TBI developing septic complications . In non-survivors, NT-proCNP levels increased dramatically before death. Of note, the NT-proCNP plasma characteristics are distinctly different between MTP with and without TBI, which develops complications of sepsis.
“敗血症”または“敗血症の合併症”の用語は、本明細書において同義に用いられ、“敗血症”、“敗血症の合併症”、“重症敗血症”、“敗血症性ショック”、“全身性炎症反応症候群”(または“SIRS”) およびそれらのより初期の段階を包含すると理解され、全ての症候は感染に伴う炎症の全身性症状に関連する。 The terms “sepsis” or “septic complications” are used interchangeably herein and include “sepsis”, “septic complications”, “severe sepsis”, “septic shock”, “systemic inflammatory response” It is understood to encompass “syndrome” (or “SIRS”) and their earlier stages, and all symptoms are associated with systemic symptoms of inflammation associated with the infection.
もちろん、本発明の診断は、敗血症の合併症を有する疑いのある多数の外傷を負った患者および/または敗血症の合併症を発症する危険がある患者に適用される。本発明による診断は、常に敗血症の合併症を視野に入れて構成される。慢性心不全のマーカーとして知られる CNP の診断の歴史(history)を考慮すれば、この事は自明(self-understanding)である。その点についても、この CNP マーカーを他の診断マーカーと関連づけるため、CNP レベルは心機能を視野に入れて解析された。そのため、CNP をマーカーとして用いる本発明の敗血症診断は、必ずしも“絶対的な”マーカーとして適する訳ではないが、患者に敗血症が存在するかもしくは存在すると期待されるか否かの診断において役割を果たすために有用である。しかし、この診断上の問題は、所与の患者において敗血症の合併症が疑われるかまたは敗血症の危険が存在する場合にのみ問われる。 Of course, the diagnosis of the present invention applies to patients who have suffered a number of traumas suspected of having septic complications and / or who are at risk of developing septic complications. Diagnosis according to the present invention is always configured with a view to the complications of sepsis. This is self-understanding given the history of CNP diagnosis known as a marker of chronic heart failure. Again, to correlate this CNP marker with other diagnostic markers, CNP levels were analyzed with a view to cardiac function. Thus, the sepsis diagnosis of the present invention using CNP as a marker is not necessarily suitable as an “absolute” marker, but plays a role in diagnosing whether a patient has or is expected to have sepsis Useful for. However, this diagnostic problem is only questioned if a given patient has suspected complications of sepsis or is at risk of sepsis.
好ましくは、患者における CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP のレベルは、該患者の血液、血清または血漿サンプル中における CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP の量を決定することによって決定される。本発明によるこのレベルの決定は、患者の他の組織または体液においても(例えば liquor、リンパ液、尿、等において)可能であるが、かかるサンプルがいずれにせよ存在し、本発明によるマーカーのレベルが容易に検出できるため、患者の血液由来のサンプルが好ましい。集中治療患者の一般的状態を考慮すると、組織サンプルは通常、実用的でない。 Preferably, the level of CNP, its precursors or fragments thereof, especially NT-proCNP, in the patient is the amount of CNP, its precursors or fragments thereof, especially NT-proCNP, in the patient's blood, serum or plasma sample. To be determined. The determination of this level according to the invention is also possible in other tissues or body fluids of the patient (e.g. in liquor, lymph, urine, etc.), but such samples are present anyway and the level of the marker according to the invention is A sample from the patient's blood is preferred because it can be easily detected. Considering the general condition of intensive care patients, tissue samples are usually not practical.
本発明による方法において、決定された CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP のレベルはふつう、通例の方法によって (例えば正常レベルの知識によって、または決定されたレベルを敗血症を有さないかまたは敗血症を発症する危険がない患者において測定されたレベルと直接比較することによって) “正常な”レベルと比較される。この比較は、“正常な”レベルを示す同一の患者の以前の決定を比較するためにもなされ得る。他方、診断は、CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP の“敗血症”レベルの (例えば既に発症した敗血症を有する患者の) 知識またはパラレルな決定に基づくことも可能である。そのため、本発明による好ましい方法は、正常なレベルが、敗血症の合併症を有さないかまたは敗血症の合併症を発症する危険がない多数の外傷を負った患者のレベルであることを特徴とする。 In the method according to the invention, the level of CNP, its precursors or fragments thereof, in particular NT-proCNP, is usually determined by customary methods (e.g. with knowledge of normal levels or with determined levels having sepsis). Compared to “normal” levels (by direct comparison with levels measured in patients who are not at risk of developing sepsis). This comparison can also be made to compare previous determinations of the same patient exhibiting “normal” levels. On the other hand, diagnosis can also be based on knowledge or parallel determination of “sepsis” levels of CNP, its precursors or fragments thereof, in particular NT-proCNP (eg of patients who have already developed sepsis). Therefore, a preferred method according to the invention is characterized in that the normal level is the level of a patient with a number of traumas who have no septic complications or at risk of developing septic complications .
決定の方法が、かかる絶対値を提供するのに適していれば、CNP 決定の結果を絶対値と比較することも可能である。ここでも、かかる絶対値 (すなわち: それより上で敗血症の徴候が存在しうる臨界値) は pre-proCNP (CNP および NT-proCNP の前駆体)のこの断片について容易に提供され得るため、NT-proCNP の使用が好ましい。例えばユーラシア人については、NT-proCNP の“正常な”長さは、2-2.5 ピコモル/l の範囲内である。増大したレベル (例えば、好ましくは正常なレベルの少なくとも 50% 上、より好ましくは正常なレベルの少なくとも 70% 上、特に正常なレベルの少なくとも 100% 上 (医療診断 (例えば人種、危険因子 (栄養的挙動、等))において通常用いられる人々の所与のセットの正常なレベル) が、敗血症の合併症を診断するための本発明の方法の指標となる。したがって、NT-proCNP のレベルが 4 pM (ピコモル/l)よりも高い場合に、患者が敗血症の合併症を有するかまたは敗血症の合併症を発症する危険があると診断されることが好ましい。 If the method of determination is suitable to provide such an absolute value, the result of the CNP determination can be compared with the absolute value. Again, such absolute values (i.e .: critical values above which there may be signs of sepsis) can easily be provided for this fragment of pre-proCNP (the precursor of CNP and NT-proCNP), so NT- The use of proCNP is preferred. For example, for Eurasians, the “normal” length of NT-proCNP is in the range of 2-2.5 pmol / l. Increased levels (e.g. preferably at least 50% above normal levels, more preferably at least 70% above normal levels, especially at least 100% above normal levels) (medical diagnosis (e.g. race, risk factors (nutrition The normal level of a given set of people normally used in dynamic behavior, etc.)) is an indicator of the method of the invention for diagnosing septic complications, so that the level of NT-proCNP is 4 Preferably, the patient is diagnosed with a septic complication or at risk of developing a septic complication if greater than pM (picomoles per liter).
好ましくは、NT-proCNP は、抗 NT-proCNP 抗体を用いることによって決定される。もちろん、あらゆる他の CNP、その前駆体またはそれらの断片も、それらに対する特異的抗体を用いて好ましく決定される。 Preferably, NT-proCNP is determined by using an anti-NT-proCNP antibody. Of course, any other CNP, precursor thereof or fragment thereof is preferably determined using specific antibodies against them.
敗血症は、獣医学においても、すなわち患者としての非ヒト動物(“動物患者”)に関しても問題である。獣医学において、ヒトの医学において用いられるのと基本的に同じパラメータについての研究が存在する。例えば、Pusterla et al. (Am.J.Vet.Res. 67(6) (2006)、1045-1049) の研究において、TNF-アルファ、インターロイキン(IL)-1 ベータ、IL-6、IL-8、IL-10、プロカルシトニン(PCT)、およびトランスフォーミング増殖因子(TGF)-ベータが、PCR 法によって調査されている。しかし、様々な動物種において十分な交差反応性を有するかまたは循環する類似分子(analogues molecule)に対し特異的な、よく確立されたイムノアッセイは、未だ存在しない。かかる試験について、特にイヌ、ネコおよびウマなどの伴侶動物について、緊急の必要性のある大きな市場が存在するため、このような適切なアッセイの欠如は非常に驚くべきことである。ペットとの感情的なつながりのため、または動物の価値のため (レース競技、価値の高い繁殖動物; 例えば、2006年には、米国の国民は 385 億 U＄をそのペットのために費やした)、人々は動物の世話に進んで多くを費やす。その合計の約４分の１は、獣医サービスに使われた。よって、獣医学の分野においても敗血症の適切な診断が大いに必要とされていることになる。 Sepsis is also a problem in veterinary medicine, ie with respect to non-human animals as patients (“animal patients”). In veterinary medicine there is research on basically the same parameters used in human medicine. For example, in the study of Pusterla et al. (Am.J.Vet.Res. 67 (6) (2006), 1045-1049), TNF-alpha, interleukin (IL) -1 beta, IL-6, IL- 8, IL-10, procalcitonin (PCT), and transforming growth factor (TGF) -beta have been investigated by PCR. However, there are still no well-established immunoassays specific for analogs molecules that have sufficient cross-reactivity or circulate in various animal species. The lack of such an appropriate assay is very surprising as there is a large market with urgent need for such studies, particularly for companion animals such as dogs, cats and horses. For emotional connection with a pet or for the value of an animal (race competition, valuable breeding animals; for example, in 2006, US citizens spent 38.5 billion U $ for that pet) People spend a lot going on caring for animals. About a quarter of the total was spent on veterinary services. Thus, there is a great need for an appropriate diagnosis of sepsis in the field of veterinary medicine.
したがって、本発明は、患者における C 型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)もしくはその前駆体またはそれらの断片、特に C 型ナトリウム利尿ペプチドの前駆体の N-末端断片(NT-proCNP)のレベルを決定すること、および NT-proCNP のレベルが正常なレベルと比較して増大している場合に、患者を敗血症の合併症を有するかまたは敗血症の合併症を発症する危険があると診断することによって、外傷性脳傷害がない、多数の外傷を負った動物患者において敗血症の合併症を診断する方法を提供する。 Thus, the present invention determines the level of C-type natriuretic peptide (CNP) or a precursor thereof or fragments thereof, in particular the N-terminal fragment of the precursor of C-type natriuretic peptide (NT-proCNP) in a patient. , And if the level of NT-proCNP is increased compared to normal levels, traumatic by diagnosing the patient as having a septic complication or at risk of developing a septic complication A method is provided for diagnosing complications of sepsis in a number of traumatic animal patients free of brain injury.
本発明によって診断される好ましい動物患者は、高い科学的または個人的(individual)価値のある哺乳類、特にウシ、シカ、動物園の動物、ペット、実験動物または労働動物(working animal)である。当然、特にヒトに匹敵する機能において、本発明は CNP を有する動物に限定される。本発明において特に好ましい動物患者は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ロバ、ヤク、ブタ、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ハムスター、魚、カエル、爬虫類、モルモット、ゾウ、クマまたはサルの患者である。実際、イヌ/ネコの NT-proCNP または他の動物の NT-proCNP との配列の不一致にもかかわらず(その逆もまた然り)、ヒト抗体の驚くほど良好な反応性は、CNP が存在することが知られている全ての動物に対して(異なる種からの交差反応する抗体でさえ)本発明によるアッセイが機能し得ることを示す。 Preferred animal patients diagnosed according to the present invention are mammals of high scientific or individual value, in particular cattle, deer, zoo animals, pets, laboratory animals or working animals. Of course, the invention is limited to animals with CNP, especially in functions comparable to humans. Particularly preferred animal patients in the present invention are cattle, sheep, goats, horses, donkeys, yaks, pigs, rats, mice, cats, dogs, hamsters, fish, frogs, reptiles, guinea pigs, elephants, bears or monkeys. . Indeed, despite the sequence mismatch with canine / cat NT-proCNP or other animal NT-proCNP (and vice versa), the surprisingly good reactivity of human antibodies is due to the presence of CNP It shows that the assay according to the invention can work for all animals known to be known (even cross-reacting antibodies from different species).
臨床診療、特に集中治療医学において、NT-proCNP は、ヒトまたは動物の NT-proCNP 用のイムノアッセイ キットを用いることによって好ましく決定される。この目的のため、ヒトもしくは動物の NT-proCNP またはその抗原性の断片または CNP 活性を欠くそれらのポリペプチド伸長物(polypeptide extension)のためのイムノアッセイであって、それ故に一次結合パートナーがこれらの分子に対するモノクローナルまたはポリクローナル抗体であるイムノアッセイが、本発明によって用いられ得る。イムノアッセイの方法は当然、当該技術分野において周知であり、例えば RIA、ELISA、蛍光イムノアッセイ(FIA)またはドライケミストリー試験紙イムノアッセイがある。本発明による方法において、かかるイムノアッセイは通常、例えば標的の NT-proCNP 化合物を単離するために、固定化された形態で、例えばマイクロタイタープレート、膜またはビーズ上で、CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP に対するモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いる。サンドイッチ アッセイにおいて、結合した抗原は本発明によるさらなる可溶性抗体を用いて標識され得、かかる抗体はモノクローナルまたはポリクローナルであり得、標識を有し得るかまたはより便利には標識を有する二次抗体との反応によってそれ自身がその後に標識され得る。 In clinical practice, particularly intensive care medicine, NT-proCNP is preferably determined by using an immunoassay kit for human or animal NT-proCNP. For this purpose, an immunoassay for human or animal NT-proCNP or an antigenic fragment thereof or a polypeptide extension thereof lacking CNP activity, and therefore the primary binding partner of these molecules Immunoassays that are monoclonal or polyclonal antibodies against can be used according to the present invention. Immunoassay methods are of course well known in the art, such as RIA, ELISA, fluorescence immunoassay (FIA) or dry chemistry test strip immunoassay. In the method according to the invention, such an immunoassay is usually performed in an immobilized form, for example on a microtiter plate, membrane or bead, for example to isolate a target NT-proCNP compound, CNP, its precursor or those Fragments, particularly monoclonal or polyclonal antibodies against NT-proCNP. In a sandwich assay, the bound antigen can be labeled with an additional soluble antibody according to the present invention, such antibody can be monoclonal or polyclonal and can have a label or more conveniently with a secondary antibody having a label. The reaction can then label itself.
特に好ましいイムノアッセイは、Biomedica Gruppe (AT) によって開発された、ポリクローナル 抗-NT-proCNP 抗体が事前にコーティングされたマイクロタイター装置に基づく NT-proCNP アッセイである。 A particularly preferred immunoassay is the NT-proCNP assay developed by Biomedica Gruppe (AT) based on a microtiter device pre-coated with a polyclonal anti-NT-proCNP antibody.
したがって、本発明による一次抗体がマウスまたはウサギにおいて産生される場合、標識される二次抗体は、抗マウスまたは抗ウサギ抗体であり得る。 Thus, when the primary antibody according to the present invention is produced in a mouse or rabbit, the labeled secondary antibody can be an anti-mouse or anti-rabbit antibody.
適切な標識は、放射性核種(radionucleide)、蛍光物質、例えばユーロピウムに基づく蛍光発生体(fluorogen)、酵素、例えば自動化された複合的方法を採用する ELISA 系において用いられる酵素、または色素もしくは有色粒子、例えばコロイド金を含む。 Suitable labels include radionuclides, fluorescent materials such as europium-based fluorogens, enzymes such as enzymes used in ELISA systems that employ automated complex methods, or dyes or colored particles, For example, colloidal gold is included.
あるいは、競合的結合アッセイが用いられ得、ここで、既知の量の、例えば標識された ヒト NT-proCNP または抗原性の断片またはそれらの不活性な伸長物(extension)が、被分析溶液に添加され、限られた量の固定化されたモノクローナルまたはポリクローナル抗体と接触し、それによって、固定化されている標識された抗原の量が、被分析物中に存在する標的抗原の量と反比例する。 Alternatively, a competitive binding assay can be used, where a known amount of, eg, labeled human NT-proCNP or antigenic fragment or an inactive extension thereof is added to the analyte solution. In contact with a limited amount of immobilized monoclonal or polyclonal antibody, whereby the amount of labeled antigen immobilized is inversely proportional to the amount of target antigen present in the analyte.
本発明はまた、本発明の診断方法のための、ヒトまたは動物の CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP のイムノアッセイ用キットの使用を含み、該キットは以下を含む:
(a) 固定化された形態の CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP に対するモノクローナルまたはポリクローナル抗体、および以下から選択される少なくとも１つのさらなる構成成分;
(b) CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP の標識されたサンプル;
(c) 固定化されていない形態の前記モノクローナルまたはポリクローナル抗体;
(d) 前記抗体(c)に特異的な、標識された二次抗体。
The present invention also includes the use of an immunoassay kit for human or animal CNP, precursors or fragments thereof, in particular NT-proCNP, for the diagnostic method of the present invention, the kit comprising:
(a) an immobilized form of CNP, a precursor thereof or a fragment thereof, in particular a monoclonal or polyclonal antibody against NT-proCNP, and at least one further component selected from:
(b) a labeled sample of CNP, its precursors or fragments thereof, especially NT-proCNP;
(c) the monoclonal or polyclonal antibody in an unimmobilized form;
(d) A labeled secondary antibody specific for the antibody (c).
そのため、本発明は、特にこのパラメータの監視が有利である病院の集中治療の環境(setting)において重要な用途を有する。 As such, the present invention has important applications in hospital intensive care settings where monitoring of this parameter is particularly advantageous.
上述の通り、イムノアッセイが行われる体液は、ヒトまたは動物の NT-proCNP が存在するいかなる体液であってもよいが、便利には血漿または血清である。いくつかの場合において、ペプチドを抽出するか、またはアッセイの前にサンプルを処理するのが便利であり得る。 As mentioned above, the body fluid in which the immunoassay is performed can be any body fluid in which human or animal NT-proCNP is present, but is conveniently plasma or serum. In some cases it may be convenient to extract the peptide or process the sample prior to the assay.
本発明による動物患者を診断するためのキットにおける CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP、およびそれらに対する抗体は、(前駆体または断片を含む)１または複数の相同なタンパク質およびそれらに対する抗体、または交差反応性の抗体を可能にする異種性のタンパク質(すなわち、別の種からの CNP、その前駆体または断片)を備えていなければならない。したがって、本発明によるキット、特に動物患者のためのキットは、相同な CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP、ならびにかかる相同な CNP、その前駆体またはそれらの断片に対するモノクローナルおよび/またはポリクローナル抗体を含有し得るか、または異種性の CNP 標準および交差反応性の抗体を含有し得る。例えばイヌまたはネコの CNP タンパク質またはペプチドが、例えば CNP に対するヒト抗体によって認識され得ることは特に驚くべき事であった。なぜなら、様々な動物およびヒトからの CNP の間における比較的高い相同性にもかかわらず、例えば proANP に関しては、1 または 2 のアミノ酸置換が、免疫反応性を完全に除去するのに十分であることが示されているからである。 CNP in the kit for diagnosing animal patients according to the present invention, its precursors or fragments thereof, in particular NT-proCNP, and antibodies thereto are one or more homologous proteins (including precursors or fragments) and their Or a heterologous protein that allows cross-reactive antibodies (ie, CNP from another species, precursor or fragment thereof). Thus, kits according to the invention, in particular for animal patients, are homologous CNPs, their precursors or their fragments, in particular NT-proCNP, and monoclonal and / or to such homologous CNPs, their precursors or their fragments. Or it may contain polyclonal antibodies or it may contain heterologous CNP standards and cross-reactive antibodies. It was particularly surprising that, for example, canine or feline CNP proteins or peptides could be recognized by human antibodies against, for example, CNP. Because, despite the relatively high homology between CNPs from various animals and humans, for example for proANP, 1 or 2 amino acid substitutions are sufficient to completely eliminate immunoreactivity. Because is shown.
本発明は、以下の実施例および図によってさらに説明されるが、それらに限定されるものではない。 The invention is further illustrated by the following examples and figures, but is not limited thereto.
図 1 は、TBI を有さず、敗血症の合併症を有する/有さない MT 患者における CNP 特性 (図 1A)、孤立した(isolated) TBI を有し、敗血症の合併症を有する/有さない MT 患者における CNP 特性 (図 1B) および TBI を有し、敗血症の合併症を有する/有さない MT 患者における CNP 特性 (図 1C) を示す。 Figure 1 shows CNP characteristics in MT patients without TBI and with / without sepsis complications (Figure 1A), with isolated TBI, with / without sepsis complications CNP characteristics in MT patients (Figure 1B) and CNP characteristics in MT patients with and without TBI complications (Figure 1C).
図 2 は、TBI を有さない MT 患者における CNP 特性 (生存者/非生存者; 図 2A)、TBI 患者における CNP 特性 (生存者/非生存者; 図 2B) ならびに TBI かつ MT の患者における CNP 特性 (生存者/非生存者; 図 2C) を示す。 Figure 2 shows CNP characteristics in MT patients without TBI (survivor / non-survivor; Figure 2A), CNP characteristics in TBI patients (survivor / non-survivor; Figure 2B), and CNP in patients with TBI and MT The characteristics (survivor / non-survivor; Figure 2C) are shown.
図 3 は、ISS ≦ 25 対 ISS ≧ 25 (敗血症/非敗血症; 図 3A)、ISS ≦ 25 対 ISS ≧ 25 (生存/非生存; 図 3B) および ISS ≦ 25 対 ISS ≧ 25 による関連する CNP 特性 (図 3C) を示す。 Figure 3 shows the associated CNP characteristics with ISS ≤ 25 vs ISS ≥ 25 (sepsis / non-sepsis; Figure 3A), ISS ≤ 25 vs ISS ≥ 25 (survival / non-survival; Figure 3B) and ISS ≤ 25 vs ISS ≥ 25 (Figure 3C) is shown.
実施例：
実施例 1：多数の外傷を負った患者における臨床研究
本発明による方法を用いて、臨床研究を行った。本研究において、外傷性脳傷害(TBI)を有するおよび有さない複数の外傷を負った患者における、CNP 前駆体の N-末端断片である NT-proCNP の長期特性を、敗血症の合併症および予後に関して決定した (上記の通り、それが CNP よりも大量に循環し、かつ安定であるため、NT-proCNP を選択した)。
Example:
Example 1 Clinical Study in Patients with Multiple Trauma A clinical study was conducted using the method according to the present invention. In this study, the long-term characteristics of NT-proCNP, an N-terminal fragment of the CNP precursor, in patients with multiple trauma with and without traumatic brain injury (TBI), septic complications and prognosis (As mentioned above, NT-proCNP was chosen because it circulates in a larger amount and is more stable than CNP).
患者および方法
研究のプロトコールは、ヘルシンキ宣言の基準に従っている。Allgemeine Unfallversicherungsanstalt の倫理委員会による承認に従って、2002年2月から 2003年9月まで、参加している２つの レベル 2 外傷センターのどちらかに収容された全ての患者において、この後向き研究を行った。研究に含めるために以下の基準が要求された: 孤立した(isolated) TBI、TBI を伴わない複数の外傷 (MT) または TBI を伴う複数の外傷 (TBI+MT)、外傷後 8 時間以内に外傷センターへ収容されること、外傷後 12 時間以内に採取された最初の血液サンプル、年齢 > 17 歳の患者、外傷重症度スコア (ISS) > 16、集中治療室における処置が要求される。TBI は、入院時において、コンピュータに補助された断層撮影によって検証される簡易外傷スコア (AIS) ≧ 3 を有する脳への外傷として定義された。敗血症は、敗血症性の病巣または±３日間の陽性の血液培養と組み合わせた、全身性炎症反応症候群 (SIRS) の４つの基準のうちの少なくとも２つの組み合わせとして定義された。日常の評価のために採取された血液から、全ての後向き NT-proCNP 測定を行った。
Patients and methods The study protocol follows the Declaration of Helsinki. This retrospective study was conducted in all patients housed in either of the two participating
血清 NT-proCNP を、入院時において、およびその後毎日以下の時間間隔の間に測定した: < 12 時間、12-24 時間、および外傷後 2 日から 16 日。全ての患者が外傷後 16 日まで生存しなかったため、全ての測定は各時間間隔における実際のサンプルサイズに基づいた。全血を、無菌の試験管(Vacuette、Greiner Company、Vienna、Austria)へ採取した。サンプルを 1500 x g で 20 分間遠心し、血清を−70℃で保管した。NT-proCNP を、(Biomedica(Austria) の NT-proCNP 酵素イムノアッセイによって)測定した。該アッセイの下側検出閾値は 0.55 ピコモル/l であり、正常な範囲は 0 から 40 ピコモル/l である。 Serum NT-proCNP was measured at admission and during the following time intervals thereafter: <12 hours, 12-24 hours, and 2 to 16 days after trauma. All measurements were based on the actual sample size at each time interval because all patients did not survive until 16 days after the trauma. Whole blood was collected into sterile test tubes (Vacuette, Greiner Company, Vienna, Austria). Samples were centrifuged at 1500 xg for 20 minutes and serum was stored at -70 ° C. NT-proCNP was measured (by Biomedica (Austria) NT-proCNP enzyme immunoassay). The lower detection threshold of the assay is 0.55 pmol / l and the normal range is 0 to 40 pmol / l.
外傷管理を、二次外傷救命処置(Advanced Trauma Life Support)ガイドラインおよび外傷管理プロトコールに従って行った。換気補助の間にスフェンタニル (Janssen & Cilag Pharma、Vienna、Austria) およびプロポフォール (AstraZeneca、Vienna、Austria) によって鎮痛鎮静(Analgosedation)し、全ての患者に非経口および経腸を併用した栄養補給を行った。血行力学的に高度に不安定な患者を管理するために必要な場合には、Swan Gantz カテーテル (アロー 熱希釈カテーテル AH-05050(登録商標)、Novomed Co、Vienna、Austria) を挿入した。TBI を有する患者において頭蓋内圧を測定するため、脳室内および/または実質内カテーテル (Spiegelberg カテーテル 3PS(登録商標)、Schwandtner Co.、Linz、Austria) を用いた。同じ神経科医による臨床検査(Laboratory check)および神経学的経過観察を毎日行い、全ての患者を担当の麻酔科医および看護チームによる２４時間体制の臨床観察下においた。 Trauma management was performed according to the Advanced Trauma Life Support guidelines and trauma management protocol. Analgesedation with sufentanil (Janssen & Cilag Pharma, Vienna, Austria) and propofol (AstraZeneca, Vienna, Austria) during ventilatory assistance, providing parenteral and enteral combined nutrition to all patients It was. If necessary to manage hemodynamically highly unstable patients, Swan Gantz catheter was inserted (Arrow thermodilution catheter AH-05050 (TM), Novomed Co, Vienna, Austria ) and. To measure intracranial pressure in patients with TBI, intraventricular and / or intraparenchymal catheters (Spiegelberg catheter 3PS (registered trademark), Schwandtner Co., Linz, Austria ) was used. Laboratory checks and neurological follow-ups were performed daily by the same neurologist, and all patients were under 24-hour clinical observation by the responsible anesthesiologist and nursing team.
統計:
血清 NT-proCNP レベルを、それぞれの時間間隔において比較し、孤立した(isolated) TBI、TBI を有するまたは有さない MT の、敗血症の発生対非敗血症および死亡率(非生存対生存)について、マン-ホイットニー U 検定によって統計的に評価した。Hochberg & Benjamini (Stat Med. 1990 9:(7):811-8) に従って、有意性を多重使用(multiple use)のために補正した。P<0.05 を、統計的に有意とみなした。
statistics:
Serum NT-proCNP levels were compared at each time interval to determine the incidence of sepsis versus non-sepsis and mortality (non-survival vs. survival) for isolated TBI, MT with or without TBI. -Statistical evaluation by Whitney U test. Significance was corrected for multiple use according to Hochberg & Benjamini (Stat Med. 1990 9: (7): 811-8). P <0.05 was considered statistically significant.
敗血症予測のためのカットオフ NT-proCNP 血清レベルを、外傷後の異なる時間間隔 (< 12 時間、24 時間、および 2日から 16日)において、これらの外傷後の時間間隔における最大血清レベルの受信者動作特性(ROC)曲線解析 (Metz、 Sem.Nucl.Med. 1978 8 (4): 283-298)によって、孤立した(isolated) TBI についておよび複数の外傷を伴う TBI について別々に決定した。ROC 曲線は、陽性予測についての様々な範囲の“カットオフ”値を用いて、100 から特異度を引いたものに対して感度をプロットする。曲線下面積(AUC)は、偶然によってのみ ≦ 0.5 となる予測の正確性の尺度であり、正確性が 100% の感度および特異度まで増大するにつれて 1 まで増大する。陽性および陰性の予測値は死亡率によって変動するため、疾患罹患率から独立したパラメータを有するよう感度および特異度を加えた。計算は、Medcalc statistical software (Medcalc Software、Mariakerke、Belgium) を用いて行った。 Cut-off NT-proCNP serum levels for predicting sepsis. Receive maximum serum levels in these post-traumatic time intervals at different post-traumatic time intervals (<12 hours, 24 hours, and 2 to 16 days). The individual operating characteristics (ROC) curve analysis (Metz, Sem. Nucl. Med. 1978 8 (4): 283-298) was determined separately for isolated TBI and for TBI with multiple traumas. The ROC curve plots sensitivity against 100 minus specificity using various ranges of “cut-off” values for positive predictions. The area under the curve (AUC) is a measure of the accuracy of the prediction that ≤0.5 only by chance and increases to 1 as accuracy increases to 100% sensitivity and specificity. Since positive and negative predictive values vary with mortality, sensitivity and specificity were added to have parameters independent of disease morbidity. Calculations were performed using Medcalc statistical software (Medcalc Software, Mariakerke, Belgium).
結果
本研究は 53 人の患者を含み、その人口統計データは 表 2 に示される。
Results The study includes 53 patients, whose demographic data are shown in Table 2.
NT-proCNP レベルは、非敗血症の患者よりも敗血症の合併症を発症している TBI を伴わない MT 患者において有意に高かった。NT-proCNP レベルは、非敗血症の患者よりも敗血症の合併症を発症している TBI を伴う MT 患者においてずっと低かった(図 1A、B)。TBI を伴わない MT 患者における敗血症の予測のための ROC 曲線解析 および NT-proCNP の AUC の計算を、表 3 に示す。AUC 値は、外傷後２から８日において 0.653 から 0.875 の間に見出された(達成可能な最大値は 1 である)。 NT-proCNP levels were significantly higher in MT patients without TBI who developed septic complications than in non-septic patients. NT-proCNP levels were much lower in MT patients with TBI developing septic complications than in non-septic patients (FIGS. 1A, B). Table 3 shows the ROC curve analysis and NT-proCNP AUC calculation for predicting sepsis in MT patients without TBI. AUC values were found between 0.653 and 0.875 2 to 8 days after trauma (the maximum achievable value is 1).
NT-proCNP レベルは、多臓器不全が死因の場合には生存者よりも非生存者において高かったが、死因が TBI の場合はそうでなかった(図 2A、B)。外傷後の全ての時間間隔において、TBI + MT を有する非生存者における血漿 NT-proCNP レベルは、生存者と比較して有意差がなかった(図 2C)。 NT-proCNP levels were higher in non-survivors than in survivors when multi-organ failure was the cause of death, but not when TBI was the cause of death (Figure 2A, B). At all time intervals after trauma, plasma NT-proCNP levels in non-survivors with TBI + MT were not significantly different compared to survivors (FIG. 2C).
敗血症の合併症を伴うまたは伴わない患者を比較すると、ISS は、孤立した(isolated) TBI、TBI + MT、または TBI を伴わない MT を有する群の間で差がなかった(図 3A)。ISS は、TBI を伴わない MT 患者においてのみ、生存者に対して非生存者の方が著しく高かった(図 3B)。NT-proCNP レベルは、16 より下または上の ISS を有する患者の間で差がなかった(図 3C)。 When comparing patients with or without sepsis complications, ISS did not differ between groups with isolated TBI, TBI + MT, or MT without TBI (Figure 3A). ISS was significantly higher in survivors than in survivors only in MT patients without TBI (Figure 3B). NT-proCNP levels were not different among patients with ISS below or above 16 (Figure 3C).
考察
多数の外傷を負った患者において、種々のナトリウム利尿ペプチドの相対的予後値を比較した研究はほとんど無い。本発明による研究は、CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP の同定および複数の外傷を負った患者の敗血症の危険の階層化における敗血症に関連する診断/予後マーカーとしての使用に関する。本発明により、CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP を、外傷性脳傷害(TBI)を伴うおよび伴わない複数の外傷を負った患者において、敗血症の合併症および予後に関して調査した。それが活性ホルモンである CNP よりも大量に循環し、且つ安定であるため、NT-proCNP を選択した。本研究において、NT-proCNP 血漿特性は、敗血症の合併症を発症している TBI を伴う MT 患者と TBI を伴わない MT 患者との間ではっきりと異なることが示された。外傷後２日で開始し、血漿 NT-proCNP レベルは、非敗血症の患者と比較して、敗血症の合併症を発症している TBI を伴わない複数の外傷を負った患者において有意に高かった。外傷後の全ての時点において、敗血症を発症している孤立した(isolated) TBI を伴う患者における血漿 NT-proCNP レベルは非敗血症の患者よりもずっと低く、TBI を伴うまたは伴わない患者において根底にある調節メカニズムが異なることを示す。
Discussion There are few studies comparing the relative prognostic value of various natriuretic peptides in patients with numerous traumas. The study according to the present invention relates to the identification of CNP, its precursors or their fragments, especially NT-proCNP, and its use as a sepsis-related diagnostic / prognostic marker in the stratification of the risk of sepsis in patients with multiple trauma . According to the present invention, CNP, its precursors or fragments thereof, especially NT-proCNP, were investigated for complications and prognosis of sepsis in patients with multiple traumas with and without traumatic brain injury (TBI) . NT-proCNP was chosen because it circulates in greater amounts and is more stable than the active hormone CNP. In this study, it was shown that NT-proCNP plasma characteristics are clearly different between MT patients with and without TBI who develop complications of sepsis. Beginning 2 days after trauma, plasma NT-proCNP levels were significantly higher in patients with multiple trauma without TBI developing septic complications compared to non-septic patients. At all time points after trauma, plasma NT-proCNP levels in patients with isolated TBI who develop sepsis are much lower than those in non-septic patients and are fundamental in patients with or without TBI It shows that the regulation mechanism is different.
初期のうっ血性心不全の指標として N-末端 ANP、BNP および CNP プロホルモンを比較したところ、ProANP 31-67 が CHF の対象を健康な人と区別するのに最も感度の高いマーカーであることが見出された。うっ血性心不全の患者において、血漿 CNP の上昇は、臨床上および機能上の疾患重症度に関連していた。様々な心血管障害を有する患者において、CNP の血漿レベルは、敗血症性ショックを有する患者において著しく増大することが見出され、うっ血性心不全または高血圧を有する患者においては変化がなかった一方、慢性腎不全を有する患者においては血漿 CNP レベルが２倍増大した。本発明による研究において、TBI を伴わない MT 患者における敗血症の予測のための ROC 曲線解析および NT-proCNP の AUC の計算は、血漿 NT-proCNP レベルが敗血症の合併症を伴う/伴わない患者を区別する際における高感度なマーカーであることを明らかにした。 Comparing N-terminal ANP, BNP and CNP prohormones as indicators of early congestive heart failure, we found that ProANP 31-67 is the most sensitive marker to distinguish CHF subjects from healthy individuals. It was done. In patients with congestive heart failure, elevated plasma CNP was associated with clinical and functional disease severity. In patients with various cardiovascular disorders, plasma levels of CNP were found to be significantly increased in patients with septic shock and remained unchanged in patients with congestive heart failure or hypertension, whereas chronic kidney Plasma CNP levels increased 2-fold in patients with failure. In the study according to the present invention, ROC curve analysis and NT-proCNP AUC calculation for the prediction of sepsis in MT patients without TBI differentiated patients with plasma NT-proCNP levels with / without sepsis complications It was revealed that this is a highly sensitive marker.
本研究において(その間に、Bahrami et al.、Inflamm. Res. 56 (Suppl2) (2007): S104 (A81) においても公開されている)、各群(TBI、MT、TBI+MT)における外傷後の敗血症の合併症は、ISS と関連しなかった。同様に、血漿 NT-proCNP レベルは、ISS と関連せず、25 より下または上の ISS を有する患者の間で差がなかった。 In this study (in the meantime Bahrami et al., Inflamm. Res. 56 (Suppl2) (2007): also published in S104 (A81)), after trauma in each group (TBI, MT, TBI + MT) No sepsis complications were associated with ISS. Similarly, plasma NT-proCNP levels were not associated with ISS and did not differ between patients with ISS below or above 25.
TBI を伴わない複数の外傷を負った非生存者(n=2)において、血漿 NT-proCNP レベルは、死の前に劇的に増大した。対照的に、孤立した(isolated) TBI を伴う患者においては、血漿 NT-proCNP レベルは、全ての時点で生存者よりも非生存者において低かった。しかし、その差は、おそらくは各群の限られた患者数のため、有意なレベルには到達しなかった。 In non-survivors (n = 2) with multiple traumas without TBI, plasma NT-proCNP levels increased dramatically before death. In contrast, in patients with isolated TBI, plasma NT-proCNP levels were lower in non-survivors than survivors at all time points. However, the difference did not reach a significant level, probably due to the limited number of patients in each group.
ANP または BNP はそうではないが、CNP は、サイクリック GMP 依存性キナーゼおよび BKCa2+ チャンネルを活性化することによってヒトの抵抗動脈を弛緩させることが認められた。さらに、CNP は、イヌの心臓において、おそらく B 型受容体であるグアニリルシクラーゼ結合ナトリウム利尿ペプチド受容体によって媒介される洞調律の増大と共に心筋の収縮力を増大させることが報告され、CNP に対する正の変力性応答が環状アデノシン 3', 5' 一リン酸(cAMP)依存性のシグナル伝達によって影響を受けることを示唆する。CNP は、内皮中に広く存在するため、生理的および病理的環境におけるヒトの末梢抵抗の調節において役割を果たし得る。敗血症の環境における CNP の病態生理学的な関連性は、未だはっきりとは理解されていない。 Although not ANP or BNP, CNP was found to relax the human resistance artery by activating cyclic GMP-dependent kinases and BKCa2 + channels. In addition, CNP has been reported to increase myocardial contractility in canine hearts with increased sinus rhythm, possibly mediated by the B-type receptor, guanylyl cyclase-coupled natriuretic peptide receptor. This suggests that the positive inotropic response is affected by cyclic adenosine 3 ', 5' monophosphate (cAMP) -dependent signaling. Because CNP is widely present in the endothelium, it can play a role in regulating human peripheral resistance in physiological and pathological environments. The pathophysiological relevance of CNP in a septic environment is not yet clearly understood.
要約すると、本研究により、敗血症の合併症を発症している、TBI を伴う MTP と TBI を伴わない MTP の間で NT-proCNP 血漿特性がはっきりと異なることを示すことができた。TBI を伴わない複数の外傷を負った患者における敗血症の予測のための ROC 曲線解析および AUC の計算によれば、CNP、その前駆体またはそれらの断片、特に NT-proCNP の血漿レベルは、敗血症の合併症を伴う/伴わない患者を区別する際における高感度なマーカーである。 In summary, this study has shown that NT-proCNP plasma characteristics are distinctly different between MTP with and without TBI, which develops complications of sepsis. According to ROC curve analysis and AUC calculation for the prediction of sepsis in patients with multiple traumas without TBI, plasma levels of CNP, its precursors or their fragments, especially NT-proCNP, It is a sensitive marker in distinguishing between patients with and without complications.
実施例 2：ヒトおよび動物患者における敗血症の診断
敗血症の診断および処置の監視のための NT-proCNP のマーカー機能が示された(上記実施例 1 も参照)、ヒトの血清/血漿サンプルより得られた結果から、動物における敗血症のための CNP のマーカー機能を調査した。
Example 2: Diagnosis of sepsis in human and animal patients The marker function of NT-proCNP for the diagnosis of sepsis and monitoring of treatment was demonstrated (see also Example 1 above), obtained from human serum / plasma samples From the results, we investigated the marker function of CNP for sepsis in animals.
それらのデータを収集するために用いられた抗体は、ヒト NT-proCNP のアミノ酸 1-19 および 30-50 に対して向けられている。 The antibodies used to collect these data are directed against amino acids 1-19 and 30-50 of human NT-proCNP.
いくつかの種のアミノ酸配列は、それについての相同性データが既に得られている文献において入手することができる。以下の表は、この調査において用いられたエピトープについてのそれらのデータのいくつかを要約する: Several species of amino acid sequences are available in the literature for which homology data has already been obtained. The following table summarizes some of those data for the epitopes used in this study:
表 4：ヒト NT-proCNP および様々な動物種のアミノ酸 1-19 (A) および 30-50 (B)
見ての通り、ヒト配列からの逸脱(灰色で印をつけた)がいくつか存在する。少数のアミノ酸配列の相違ですらヒトのアッセイの失敗をもたらすことがあるが、驚くべき事に、これが本発明には当てはまらないことが判明した。 As you can see, there are some deviations (marked in gray) from the human sequence. Even a few amino acid sequence differences can lead to human assay failure, but surprisingly, it has been found that this does not apply to the present invention.
例えば、ヒト NT-proANP の AA 1-30 を標的とする NT-proANP 抗体は、イヌ配列とかなりの相同性があるが、それぞれのイヌ配列を認識しない。 For example, an NT-proANP antibody that targets the human NT-proANP AA 1-30 has considerable homology to the canine sequence, but does not recognize the respective canine sequence.
驚くべき事に、ヒト NT-proCNP ELISA 抗体は、イヌまたはネコ起源の敗血症のサンプルについて試験した場合に、優れた性能を示した。該実験および結果を、以下でさらに詳細に説明する。 Surprisingly, the human NT-proCNP ELISA antibody showed excellent performance when tested on sepsis samples of dog or cat origin. The experiments and results are described in further detail below.
材料および方法
試験は基本的に、ヒト NT-proCNP ELISA キット(BI-20872)の添付文書に記載される通りに、さらなる改変をせずに行った。手短には、該方法は以下の工程を含む:
Materials and Methods The tests were basically performed without further modification as described in the package insert of the human NT-proCNP ELISA kit (BI-20872). Briefly, the method includes the following steps:
1.サンプル収集:
サンプルを、静脈穿刺によって空腹でない対象から VACUETTE(登録商標) (Greiner Bio-One) チューブへ取り出した: EDTA チューブ: 9ml。該チューブを、血漿分離まで 4℃に保った (遠心パラメータ: 4℃において、2000 x g で 20 分)。全てのサンプルを、分離後直ちに -20℃に置き、１つのアッセイ実行において一緒にアッセイした。
1.Sample collection:
Samples, Vacuette from a subject not hungry by venipuncture (R) was taken out to (Greiner Bio-One) Tube: EDTA Tube: 9 ml. The tubes were kept at 4 ° C. until plasma separation (centrifugation parameters: 20 minutes at 2000 × g at 4 ° C.). All samples were placed at −20 ° C. immediately after separation and assayed together in one assay run.
2.ELISA の手順:
ブランクを除き、50 μl の STD/サンプル/CTRL(標準/サンプル/対照)を、２ウェルずつ(in duplicate)それぞれのウェルに添加する。
2.ELISA procedure:
Add 50 μl of STD / sample / CTRL (standard / sample / control) in duplicate to each well, excluding the blank.
ブランクを除き、200 μl の CONJ (抗 NT-proCNP-HRPO) を各ウェルに添加し、穏やかに旋回させる。 Excluding the blank, add 200 μl CONJ (anti-NT-proCNP-HRPO) to each well and swirl gently.
きつくカバーをし、室温(18-26℃)で 4 時間、暗黒中にてインキュベートする。 Cover tightly and incubate at room temperature (18-26 ° C) for 4 hours in the dark.
吸引し、ウェルを 300 μl の希釈された WASHBUF (洗浄バッファー)で５回洗浄する; 最後の洗浄工程の後、プレートをペーパータオルに向けてぶつけることによって、残っている WASHBUF を除去する。 Aspirate and wash wells with 300 μl of diluted WASHBUF (wash buffer); after the last wash step, remove remaining WASHBUF by hitting the plate against a paper towel.
200 μl の SUB(基質、テトラメチルベンジジン)を各ウェルに添加する。 Add 200 μl SUB (substrate, tetramethylbenzidine) to each well.
室温(18-26℃)で 30 分間、暗黒中にてインキュベートする。 Incubate in the dark for 30 minutes at room temperature (18-26 ° C).
50 μl の STOP(停止液、1N H2SO4)を各ウェルに添加する。 Add 50 μl STOP (stop solution, 1N H 2 SO 4 ) to each well.
可能であれば 620 nm を基準にして 450 nm で直ちに吸収を測定する。 If possible, measure absorbance immediately at 450 nm relative to 620 nm.
結果および考察
13 の正常なおよび敗血症の動物を、各々上記の方法でアッセイすることによって、以下の表に示される結果を得た。NT-proBNP 測定での経験から、イヌおよびネコは同様の免疫反応性を示すと予想された。その解析は種に合致しなかった。
Results and Discussion
Thirteen normal and septic animals were each assayed in the manner described above to give the results shown in the table below. From experience with NT-proBNP measurements, dogs and cats were expected to show similar immunoreactivity. The analysis did not match the species.
上のデータから分かる通り、ELISA は、それらの動物において、優れた特異度および感度で敗血症を検出することができる。 As can be seen from the above data, ELISA can detect sepsis with excellent specificity and sensitivity in these animals.
カットオフ(0,2 pmol/L)より上のレベルを示す２つの正常なサンプルは、動物の年齢が低いこと(0,5 および 0,6 歳)の結果である可能性があり、それは NT-proCNP に関してヒトの系においても示されている。 Two normal samples showing levels above the cut-off (0,2 pmol / L) may be the result of lower animal age (0,5 and 0,6 years), which is NT It has also been shown in human systems for -proCNP.
これらの実験から、CNP が敗血症の優れたマーカーであること、および CNP、特に NT-proCNP の測定が、ヒトおよび動物における敗血症の検出および治療管理のために役立つ新たな手段であることは明白である。 From these experiments, it is clear that CNP is an excellent marker of sepsis and that CNP, especially NT-proCNP, is a new tool to help detect and manage sepsis in humans and animals. is there.
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| JPN5010005669; ＰＲＩＣＫＥＴＴ ＴＣＲ: 'ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ ＯＦ ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＭＥＥＴＩＮＧ ＡＮＤ ３２ＲＤ ＡＮＮＵＡＬ ＧＥＮＥＲＡＬ ＭＥＥＴＩＮＧ ＯＦ' ＴＨＥ ＮＥＷ ＺＥＡＬＡＮＤ ＭＥＤＩＣＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ Ｖ１１５ Ｎ１１５７, 20020424 * |
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