JP2010516797A

JP2010516797A - スコピニウム塩の製造方法

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Publication number: JP2010516797A
Application number: JP2009547655A
Authority: JP
Inventors: ヨルグブランデンブルク; ヴェルナーベルツァー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2007-01-29
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2010-05-20
Anticipated expiration: 2028-01-28
Also published as: JP5317207B2; WO2008092833A1; EP2114938B1; US20100105898A1; EP1953156A1; EP2114938A1; CA2676165A1

Abstract

本発明は、一般式１のスコピニウム塩の新規な製造方法に関する。
【化１】

1
（式中、Ｙ⁻は請求項及び明細書に定義したとおりである）

Description

発明の詳細な説明

本発明は一般式１のスコピニウム塩の新規な製造方法に関する。

1

（式中、Y^-は請求項及び明細書に定義したとおりである。）
（発明の説明）
本発明は、下記式１：

1

（式中、Y^-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネート（saccharinate）から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを表す）のスコピニウム塩の製造方法に関するもので、
下記式２：

2

（式中、
X^-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ニトレート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ニトレート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示し、
Rは、C₁-C₄-アルキル、C₂-C₆-アルケニル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択される基を表し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC₁-C₄-アルコキシで置換されていてもよい）で表される、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物を適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、はじめに下記式３：

3

（式中、X^-は前に定義したとおりである）の化合物を形成し、式３の化合物を単離せずに、塩Kat⁺Y^-（式中、Kat⁺はLi⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺から選択されるカチオンを表し、Y^-は前記記載の定義を有する）と反応させて、式１の化合物に変換することを特徴とする製造方法に関する。
本発明の特に好適な方法は、式２中、
Rが、-CH₃、-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-OH、-CH(OH)-CH₃、-CH₂-フェニル、-CH(OH)-フェニル及び-CH(CH₂OH)-フェニル、好ましくは-CH₃、-CH₂-CH₃、-CH₂-フェニル及び
-CH(CH₂OH)-フェニルから選択される基、特に好ましくは-CH(CH₂OH)-フェニルを表す、化合物を用いて反応が行われることを特徴とする。
特に好適な方法は、式２中、X^-が臭化物を示し、Rが-CH(CH₂OH)-フェニルを表す化合物で行われる。
本発明による特に好適な方法は、式１の化合物において、
Y^-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート及びテトラフェニルボラネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを、好ましくはヘキサフルオロホスフェートを示す式１の化合物の調製に関する。
本発明による特に好適な方法は、式１の化合物を得るための式２で表される化合物の反応が、塩KatYを用いて行われることを特徴とするもので、KatY中、Kat⁺は、Li⁺、Na⁺及びK⁺から、特に好ましくはNa⁺及びK⁺から選択され、Y^-は前に定義したとおりである。
本発明の方法は、中間体である式３の化合物を単離する必要なしに、式２の化合物から式１の塩を単一工程で直接得ることができるという特別な特徴を有する。

アルキル基は、他の基の一部であるアルキル基も含め、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が含まれル。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルが挙げられる。特に記載のない限り、前記プロピル及びブチルという名称には存在可能な異性体がすべて含まれる。例えば、プロピルにはｎ−プロピルとイソプロピルの２つの異性体が含まれ、ブチルにはｎ−ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。
アルコキシ基又はアルキルオキシ基は、酸素原子で結合した炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が挙げられる。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。特に記載のない限り、前記名称はすべての存在可能な異性体を包含する。
本発明の親油性アニオンは、ナトリウム塩又はカリウム塩とした場合のメタノール又はアセトン等の極性有機溶媒中での溶解度が１質量％より大きいアニオンを意味する。
本発明の方法の実施に使用する溶媒は極性溶媒が好ましい。本発明によると、適当な溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから選択され、なかでも、水及びメタノールが本発明では非常に重要である。

式２の化合物を鹸化して式３の化合物を形成するために使用する塩基としては、無機塩基が好ましい。例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物、アルコキシド類が挙げられる。炭酸塩、水酸化物、アルコキシド類は、好ましくはリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩の形態で用いられる。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムエトキシドから選択される。特に好ましくは、前記カリウム塩又はナトリウム塩の１種を無機塩基として使用することで、とりわけ水酸化カリウム又はナトリウムメトキシドの使用が本発明では特に好ましい。
理論的には、使用する式２で表される化合物の１モルに対して、等モル量の塩基を使用することが好ましいが、塩基をわずかに過剰に使用してもよい。メタノールを溶媒として使用する場合、使用する式２の化合物１モルに対し、それよりも少ない量の塩基でよい。このような場合、例えば、使用する式２の化合物１モルに対し、塩基を0.01〜0.5モル、好ましくは0.02〜0.3モル、特に好ましくは0.04〜0.15モル用いて反応を行う。
本発明によると、使用する式２の化合物１モルに対し、好ましくは１モル、より好ましくは１〜1.5モル、また、２〜５モルの塩Kat⁺Y^-を用いる。塩Kat⁺Y^-の使用がこれよりも少ない量でも可能なことは当業者には明らかであるが、式２の化合物が部分的にしか反応しないことになる可能性がある。本発明の範囲において、Kat⁺Y^-は単に塩KatYと呼ぶこともある。
本発明の方法は穏やかな反応条件下で行うことが好ましく、温度は10〜55℃、特に好ましくは15〜50℃、特に好ましくは20〜45℃の範囲が好ましい。すべての塩KatYを添加した後、また、ある程度は添加の最中にも式１の化合物が溶液から析出する。得られた生成物は、必要に応じて前記溶媒の１種から再結晶させて精製してもよい。得られた結晶を単離して真空下で乾燥させる。

例えば式２又は３で表される塩などの第４アンモニウム化合物の塩は、水やアルコールには一般的には容易に溶解する。しかしながら、アセトン、アセトニトリル、炭化水素化合物類、ハロゲン化炭化水素化合物又はエーテル類等の極性の低い有機溶媒には極めて溶けにくい。そのため、第４アンモニウム化合物との化学反応は、基本的には水、アルコール又はDMFもしくはNMPといった非常に極性の強い中性溶媒での反応に限定される。このため、反応体の選択又は目的の生成物からの反応体の分離についての限定が厳しくなる。
多くの合成方法は、水溶液又はアルコール系溶液中、第４アンモニウム化合物の他の反応成分からの分離ができないことや困難であることが原因でうまくいかない。この問題は、式１のアニオンを用いることにより解決できる。化合物２と該当する塩KatYとを反応させることにより、式１で表される第４アンモニウム化合物をアルコール又は水から選択的に析出、結晶化させることができる。このようにして一定の高い収率で単離及び精製が可能である。
化合物１はアニオンの溶解性が非常に高く、安定性も格別に高いため、化合物１によって極性の低い中性溶媒で様々な反応を行うことが可能になる。また、水又はアルコールによって問題が生じるいかなる場合も、化合物１を使用することができる。下記スキーム１に示し、さらに本発明の実験のセクションで詳述する式４のチオトロピウム塩の合成は、一例として挙げるものである。

スキーム１：
さらに本発明は、下記式４：

4

（式中、
Ｘ^-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示す）で表されるチオトロピウム塩の製造方法であって、
下記式２：

2

（式中、
Ｘ^-は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、とりわけ好ましくは臭化物を示し、
ＲはC₁-C₄-アルキル、C₂-C₆-アルケニル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニから選択される基を示し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC₁-C₄-アルコキシで置換されていてもよい）で表される、酸付加塩及び水和物の形態であってもよい化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、下記式３：

3

（式中、X^-は前に定義したとおりである）の化合物を最初に形成し、式３の化合物を単離せずに、塩Kat⁺Y^-（式中、Kat⁺はLi⁺, Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺から選択されるカチオンを表し、
Y^-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネート（saccharinate）から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを表す）と反応させて、下記式１：

1

（式中、Y^-は前に定義したとおりである）の化合物に変換した後、下記式５：

5

（式中、
Ｒはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示す）の化合物と、式１の化合物とを適当な溶媒中、１段階で反応させて下記式６：

6

（式中、基Y^-は前に定義したとおりである）の化合物を形成し、式６の化合物を単離せずに、塩Kat⁺X^-（式中、Kat⁺はLi⁺、 Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、第４のＮを有する有機カチオン（例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム）から選択されるカチオンを表し、X^-は前に定義したとおりである）の化合物と反応させて、式４の化合物に変換することを特徴とする製造方法に関する。
好ましくは、式４において、
Ｘ^-が塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、とりわけ好ましくは臭化物を示す、チオトロピウム塩の製造方法に関する。
本発明のとりわけ好ましい製造方法は、式５中、
Ｒがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示す、化合物を用いて反応を行うことを特徴とする。
本発明のとりわけ好ましい製造方法は、式５中、
Ｒがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシから選択される基を示す、化合物を用いて反応を行うことを特徴とする。

本発明のとりわけ好ましい製造方法は、式１中、
Y^-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート及びテトラフェニルボラネートから選択される１個の負電荷を有するアニオンを、好ましくはヘキサフルオロホスフェートを示す、化合物を用いて反応を行うことを特徴とする。
本発明のとりわけ好適な製造方法は、式４の化合物を形成するための式６の化合物の最終的な反応が、塩KatX'（式中、Kat⁺はLi⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、第４のＮを有する有機カチオン（例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム）から選択され、X'^-は前に定義したとおりである）を用いて行われることを特徴とする。
とりわけ本発明の方法は、式１及び式６の中間体の溶解性により、相対的に非極性である溶媒においても実行できるという特徴を有する。これにより、影響を受けやすいチオトロピウム塩の場合も副反応が少ない非常に緩やかな条件のもとで反応を行うことができ、その結果、極めて極性の高い非プロトン溶媒における反応に比べて収率をあげることができる。
式１の化合物と式５の化合物との反応は、中性有機溶媒で行うことが好ましく、極性の弱い有機溶媒が好ましい。本発明で使用できる溶媒は、アセトン、ピリジン、アセトニトリル及びメチルエチルケトンが好ましく、なかでもアセトン、アセトニトリル、ピリジンが特に好適である。アセトン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で反応を行うことが好ましいが、特に本発明ではアセトンの使用が好適である。

式１の化合物と式５の化合物との反応を、触媒を添加して活性化させることが有用な場合もある。本発明では、ゼオライト、リパーゼ、例えばN,N-ジアルキルアミノ-ピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（DABCO）及びジイソプロピルエチルアミン等の第三アミン類ならびに例えばナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルコキシド類から選択される触媒を用いて、とりわけ穏やかな活性化を行うことができる。なかでも、ゼオライトの使用が、特にゼオライトとカリウムt-ブトキシドの使用が本発明では好適である。なかでも好ましいゼオライトは、ナトリウム又はカリウム含有アルミノ珪酸塩で構成される塩基性のモレキュラーシーブから選択されるものである。好ましくは、実験式：Na₁₂[(AlO₂)₁₂(SiO₂)₁₂] x H₂Oで表されるモレキュラーシーブで、モレキュラーシーブ４Ａ（空孔の大きさが４Å）を用いることが本発明では特に好ましい。
式６の化合物を形成するための化合物１と化合物５との反応は、触媒の種類に応じて加熱して行ってもよい。好ましくは、温度は30℃、特に好ましくは０〜30℃の範囲で反応を行うとよい。
式５の化合物はこの分野で公知の方法により得ることができる。例えば、ＷＯ03/057694に言及することができるが、この内容は引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
別の態様において、本発明は、式４の化合物を調製するための出発化合物としての式２で表される化合物の使用に関する。また別の態様では、本発明は式６の化合物を調製するための出発化合物としての式２で表される化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、式４の化合物の製造方法に関するもので、式２で表される化合物を式４の化合物の調製の出発化合物として使用することを特徴とする。また、本発明の別の態様は、式６の化合物の製造方法に関するものであって、式２で表される化合物を式６の化合物の調製の出発物質として使用することを特徴とする。
以下の実施例は、一例として行われる合成方法を挙げることを意図している。これらの実施例は、その内容に本発明を制限することなく、単に一例として記載された実施可能な方法として解釈すべきである。

実施例１：N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート

変形例１ａ：
N-メチルスコポラミニウムブロミドを水に溶解させ、等モル量の水酸化カリウム溶液を周囲温度で添加して鹸化を行い、等モル量又はモル過剰の水溶性ヘキサフルオロホスフェート（ナトリウム塩又はカリウム塩）と混合する。N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが水に難溶な白色の生成物として析出するので単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに真空下で約40℃で乾燥させる。

変形例１ｂ：
N-メチルスコポラミニウムブロミド（40g）をメタノール（120ml）に溶解させ、触媒量（４〜14mol％）のナトリウムメトキシド又はNaOH又は濃縮水酸化ナトリウム溶液（20〜45℃）を添加してエステル交換反応を行う。その後、等モル量又はモル過剰のヘキサフルオロリン酸ナトリウム（18g）を含む40mlのメタノール溶液と混合する。
N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが水に難溶な白色の生成物として析出／結晶化するので単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに真空下で約40℃で乾燥させる。
収率：88〜95％
融点：265〜267℃（消色をともない融解）
H-NMR: アセトニトリル-d3 σ(ppm): 1.9 (dd, 2H), 2.55(dd, 2H), 2.9(s,3H), 3.29(s,3H), 3.95(dd, 4H), 3.85(s, 1H)

実施例２：チオトロピウムブロミド
1.6g（5mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）及び2.0g（7.8mmol）のジチエニルグリコール酸メチルとを、50mlのアセトン中、10gのモレキュラーシーブ４Ａの存在下で50〜70時間還流させる。
反応混合物を濾過し、濾液と0.3gのLiBrを含む10mlのアセトン溶液とを混合する。析出した未反応N-メチルスコピニウムブロミドを濾過により分離して取り出す。さらに0.6gのLiBr（アセトン溶液）を添加した後、チオトロピウムブロミドが単離収率30％（実施例１で使用した化合物を基準として）で析出する。

実施例３：チオトロピウムヘキサフルオロホスフェート
実施例２の反応の範囲において、チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートを単離せずに、さらに直接反応させてチオトロピウムブロミドを形成する。
チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートの特性を示す目的ではっきり限定して調製し単離する。下記の特性データを得た。
融点：233〜236℃（消色をともない融解）
H-NMR：アセトン-d6：σ(ppm): 2.08 (dd,2H), 2.23(dd,2H), 3.32(s,3H), 3.50(s,3H), 3.62(s,2H), 4.28(m, 2H), 5.39(m,1H) .6.25 (s), 7.02(m,2H), 7.027.22(m,2H), 7.46(m,2H), P-NMR：アセトン-d6 : σ(ppm): -143.04, heptet, J =4.37.

実施例４：チオトロピウムブロミド
31.5g（100mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）と、25.4g（100mmol）のジチエニルグリコール酸メチルとを、400mlのアセトン中、40gの粉末モレキュラーシーブ４Ａ（Fluka）及びDMAP（4,4-ジメチルアミノピリジン）の存在下で24時間還流させる。（モレキュラーシーブは３時間後に同量と交換した。）
反応混合物を濾過し、200mlのアセトンで洗浄し、濾液を9.6gのLiBr（110mmol）を含む110mlのアセトン溶液と少しずつ混合する。結晶化した未反応N-メチルスコピニウムブロミドを濾過により分離して取り出す（分別沈殿）。結晶分を濾過で取り出し乾燥させた。この画分の組成を薄層クロマトグラフィーにより求めた。チオトロピウムブロミドは単離収量が16.6g（35％）（使用した実施例１の化合物を基準）。純度（HPLC）> 99％ TLCによる純度：不純物は検出されなかった。

実施例５：チオトロピウムブロミド
1.6g（５mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）及び1.25g（５mmol）のジチエニルグリコール酸メチルを、50mlのアセトン中、２gの粉末モレキュラーシーブ４Ａ（Fluka）及び６mgのカリウムt-ブトキシドの存在下０℃で４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、20mlのアセトンで洗浄し、濾液を0.7gのLiBr（13mmol）を含む11mlのアセトン溶液と少しずつ混合する。結晶化した未反応物を濾過により分離して取り出す（分別沈殿）。結晶分を濾過で取り出し乾燥させた。この画分の組成を薄層クロマトグラフィーにより求めた。チオトロピウムブロミド画分は吸入濾過してアセトンで洗浄し、水で再結晶させ、アセトンで洗浄して乾燥させる。1.2gのチオトロピウムブロミド(使用した実施例１の化合物を基準として収率48％）をこうして単離した。純度（HPLC）：99.8％ TLCによる純度：不純物は見られなかった。

実施例６：チオトロピウムブロミド
31.5g（0.1mol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１）及び30.5g（0.10mol）の2,2'-ジチエニルグリコール酸メチルとを400mlのアセトンに溶解させ、90gのゼオライト４Ａ（Na₁₂Al₁₂Si₁₂O₄₈ x nH₂O）と0.2g（１mmol）のカリウムt-ブトキシドとの存在下で20〜24時間かけて０℃で攪拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を8.7g（0.10mol）のLiBrを含む100mlのアセトン溶液と混合する。
結晶化した生成物を濾過により分離させ、アセトンで洗浄して乾燥させる。
41.4gの収量（収率87.7％）が得られ、変換率は90％だった。

実施例７：N-メチルスコピニウムテトラフェニルボラネート
20g（80mmol）のメチルスコピニウムブロミドを500mlのメタノールに溶解させる。
27.38（80mmol）のナトリウムテトラフェニルボラネートを150mlのメタノールに溶解させ、これを計っていれる。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌し、濾過する。
析出した結晶を50mlのメタノールで洗浄して乾燥させる。
収量：39.1g（収率91.73％）融点：261℃

実施例８：チオトロピウムテトラフェニルボラネート
0.245g（0.5mmol）のメチルスコピニウムテトラフェニルボラネート（実施例７）と、0.154g（0.6mmol）の2,2-ジチエニルグリコール酸メチルとを25mlのアセトンに溶解させ、1.0gのゼオライト４Ａ（Na₁₂Al₁₂Si₁₂O₄₈ x nH₂O）及び５mgのカリウムt-ブトキシドの存在下で20〜30時間にわたり０℃で攪拌する。
HPLCによると、26時間後には、2,2-ジチエニルグリコール酸メチルと反応させた79％がチオトロピウムテトラフェニルボラネートに変換されていた（非単離収率（Non-isolated yield）：43％）。
一例として挙げた前述の反応は、副生成物が実質的に形成されることなく行われる。

Claims

下記式１：

1
（式中、
Y^-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを示す）で表されるスコピニウム塩の製造方法であって、
下記式２：

2
（式中、
X^-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ニトレート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ニトレート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示し、
Rは、C₁-C₄-アルキル、C₂-C₆-アルケニル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択される基を表し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC₁-C₄-アルコキシで置換されていてもよい）、で表される、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい化合物を適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、下記式３：

3
（式中、X^-は前に定義したとおりである）の化合物を最初に形成し、前記式３の化合物を単離せずに、塩Kat⁺Y^-（式中、Kat⁺はLi⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺から選択されるカチオンを表し、Y^-は前記記載の定義を有する）と反応させて、式１の化合物に変換することを特徴とする製造方法。
前記反応が、式中、X^-が請求項１に記載の定義を有し、Ｒが-CH₃、-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-OH、-CH(OH)-CH₃、-CH₂-フェニル、-CH(OH)-フェニル及び-CH(CH₂OH)-フェニルから選択される基を表し、好ましくは-CH₃、-CH₂-CH₃、-CH₂-フェニル及び-CH(CH₂OH)-フェニルから選択される基を表し、とりわけ好ましくは-CH(CH₂OH)-フェニルを示す式２の化合物を用いて行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
式中、
Y^-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート及びテトラフェニルボラネートから選択される、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートを表す、請求項１又は２記載の方法。
式１で表される化合物を調製するための、出発化合物としての請求項１又は２記載の式２の化合物の使用。
式２で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式１の化合物の製造方法。
下記式４：

4
（式中、X'^-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示す）で表されるチオトロピウム塩の製造方法であって、
下記式２：

2
（式中、
Ｘ^-は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ニトレート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ニトレート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、とりわけ好ましくは臭化物を示し、
ＲはC₁-C₄-アルキル、C₂-C₆-アルケニル及びC₁-C₄-アルキレン-フェニルから選択される基を示し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC₁-C₄-アルコキシで置換されていてもよい）で表される、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、下記式３：

3
（式中、X^-は前に定義したとおりである）の化合物を最初に形成し、前記式３の化合物を単離せずに、塩Kat⁺Y^-（式中、Kat⁺はLi⁺, Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺から選択されるカチオンを表し、
Y^-は１個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを表す）と反応させて、下記式１：

1
（式中、Y^-は前に定義したとおりである）の化合物に変換した後、下記式５：

5
（式中、
Ｒはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示す）で表される化合物と、前記式１の化合物とを適当な溶媒中、１段階で反応させて下記式６：

6
（式中、基Y^-は前に定義したとおりである）の化合物を形成し、前記式６の化合物を単離せずに、塩Kat⁺X^-（式中、Kat⁺はLi⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、第４のＮを有する有機カチオンから選択されるカチオンを表し、X^-は前に定義したとおりである）と反応させて、式４の化合物に変換することを特徴とする製造方法。
式４で表される化合物を調製するための、出発化合物として式２の化合物の使用。
式６で表される化合物を調製するための、出発化合物として式２の化合物の使用。