JP2010516634A - グルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子およびその調製法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
グルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子であって、それは生物体のグルシダミンに由来し、該グルシダミンの粘度平均分子量が1×103〜9×105の範囲にあり、該グルシダミン中の遊離アミノ基の量が、全アミノ基に対して50%〜100%の範囲にある。
好ましくは、上記のグルシダミンの腫瘍治療用ナノ粒子は、金属イオンを取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子であり、グルシダミンの粘度平均分子量は、1×103〜9×105の範囲にあり、該分子中の遊離アミノ基の量は、全アミノ基に対して50%〜100%の範囲にあり、該金属イオンの含有量は、1〜20重量%の範囲にある。
(1)単一の分子量を示すグルシダミンまたは異なる分子量を示す分子からなるグルシダミンを、希釈した20〜60℃の酸溶液に添加し、多糖[saccharan]溶液を作り、ただし該溶液中の多糖の含有量は0.1重量%〜5重量%の範囲にあり;
(2)微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを6〜9に調整し;
(3)該乳濁液から該微粒子を単離し、低温で乾燥し、グルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子を得る。
(1)グルシダミンを、希釈した20〜60℃の酸溶液に添加し、多糖溶液を作り、ただし該グルシダミンの粘度平均分子量が1×103〜9×105の範囲にあり、該溶液中の多糖の含有量が0.1重量%〜5重量%の範囲にあり;
(2)微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを3〜8に調整し;
(3)該乳濁液から該微粒子を単離し、洗浄して中性のpHにし、該微粒子を金属イオンの溶液に添加し、ただし該溶液の濃度は100〜1000mg/Lの範囲にある;その後、該微粒子中に該イオンが吸着されるようにこの系を振動させ、乾燥し、金属イオンを取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子を得る。
好ましくは、上記の金属イオンの溶液は、該金属イオンの硫酸塩、塩酸塩または硝酸塩の少なくとも1種の溶液である。
(1)グルシダミンからナノ粒子または金属イオンを取り込んだナノ粒子を調製することによって、グルシダミンの抗腫瘍活性を著しく向上させることができ、このようなナノ粒子を抗腫瘍薬剤として広く用いることができる。
20℃の0.5%酢酸溶液にグルシダミンを添加し、0.1%の多糖溶液を作る。該グルシダミンの粘度平均分子量(Mr)は1.8×104である。微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを4.0に調整する。該乳濁液を3000rpm/分で遠心分離する。得られた沈殿物を蒸留水で洗浄し中性pHとした後、凍結乾燥しグルシダミンからなるナノ粒子を得る。原子間力顕微鏡で観察されるように、上記方法で調製した該ナノ粒子は、均一な球状構造を有し(図1を参照のこと)、pH3〜8で安定に保存することができる。
30℃の1%塩酸溶液にグルシダミンを添加し、2%の多糖溶液を作る。該グルシダミンの粘度平均分子量(Mr)は4.7×103である。微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを6.0に調整する。該乳濁液を沈殿させ、得られた沈殿物を蒸留水で洗浄し中性pHとする。その後、該沈殿物を凍結乾燥させ、グルシダミンからなるナノ粒子を得る。
実施例3:
60℃の0.5%酢酸溶液にグルシダミンを添加し、5%の多糖溶液を作る。該グルシダミンの粘度平均分子量(Mr)は5.2×104である。微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを6.5に調整する。沈殿および単離のために、該乳濁液を4000rpm/分で遠心分離する。得られた沈殿物を蒸留水で洗浄して中性pHとし、乾燥させ多糖からなる微粒子を得る。得られた多糖の乾燥粉末を500mg/Lコバルトイオン溶液に添加する。該イオンが該粉末に吸着されるよう、この系を300rpm/分で振る(30分間〜24時間)。吸着が完了した後、グルシダミンからなる微粒子を乾燥させ、コバルトを取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子を得る。
25℃の0.5%酢酸溶液にグルシダミンを添加し、1%の多糖溶液を作る。該グルシダミンの粘度平均分子量(Mr)は1.1×104である。微粒子の乳濁液を作るため該溶液のpHを6.5に調整する。沈殿および単離のために、該乳濁液を4000rpm/分で遠心分離する。得られた沈殿物を蒸留水で洗浄して中性pHとし、乾燥させ多糖からなる微粒子を得る。得られた多糖の乾燥粉末を600mg/L銅イオン溶液に添加する。該イオンが該粉末に吸着されるよう、この系を300rpm/分で振る(30分間〜24時間)。吸着が完了した後、グルシダミンからなる微粒子を乾燥させ、銅を取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子を得る。
30℃の0.5%酢酸溶液にグルシダミンを添加し、2%の多糖溶液を作る。該グルシダミンの粘度平均分子量(Mr)は8.3×103である。微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを7に調整する。沈殿および単離のために、該乳濁液を6000rpm/分で遠心分離する。得られた沈殿物を蒸留水で洗浄して中性pHとし、乾燥させ多糖からなる微粒子を得る。得られた多糖の乾燥粉末を800mg/L亜鉛イオン溶液に添加する。該イオンが該粉末に吸着されるよう、この系を400rpm/分で振る(30分間〜24時間)。吸着が完了した後、グルシダミンからなる微粒子を乾燥させ、亜鉛を取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子を得る。
胃癌細胞を、上記のグルシダミンからなるナノ粒子で24時間処理し、10%グルタルアルデヒドで固定し、0.1Mリン酸緩衝液で3回洗浄する。1%オスミウム酸を添加する。2時間後、Epon812を加えたアセトンを用いて勾配浸透[gradient infiltration]を行う。該細胞を、エポキシ樹脂であるEpon812中にインサイツで包埋し、LKBウルトラミクロトームでスライスし、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で二重染色し、透過型電子顕微鏡(型 JEM−1200EX)で観察する。図6によれば、対照群の細胞(図6a)は、その細胞膜の表面が微繊毛に覆われ、その細胞膜の構造がコンパクトであり、その細胞小器官が小さく、そのミトコンドリアが円形または楕円形であり、クリステが明瞭であり、その核膜がすべてあり、そのクロマチンが均一に分布している。上記のグルシダミンからなるナノ粒子を24時間処理した後、細胞の形状から細胞壊死していることを示し、該細胞は壊れ細胞残屑になっている。
肝癌細胞であるBEL7402を、細胞培養フラスコに播種する。接着培養の24時間後、グルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子の乳濁液を加えた。24時間処理した後、培養液を捨てる。培養フラスコ中の該細胞を、トリプシンにより消化し、回収し、10%グルタルアルデヒドで固定し、0.1Mリン酸緩衝液で3回洗浄する。1%オスミウム酸を添加する。2時間後、Epon812を加えたアセトンを用いて勾配浸透を行う。該細胞を、エポキシ樹脂であるEpon812中にインサイツで包埋し、LKBウルトラミクロトームでスライスし、酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で二重染色し、透過型電子顕微鏡(型 JEM−1200EX)で観察する。得られた結果を図7に示す。
肝癌細胞であるBEL7402を、24穴プレート中、マイカ細片上で24時間培養する。銅を取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子の乳濁液をその培養液に添加し、二酸化炭素を5%に保持した細胞用インキュベーター中でさらに2時間培養する。この混合物を取り出し、リン酸緩衝液で3回洗い流し、1.5%グルタルアルデヒドで5分間固定し、その塩による妨害を除くため再蒸留水で3回洗い流し、風乾し、原子間力顕微鏡で観察する。図8によると、対照群(図8e)において、該腫瘍細胞は紡錘形を示し、その細胞膜の層状構造がすべてあり、その縁が滑らかであり、核の隆起、その形が細胞体に対応し、その細胞質が一様であり、該細胞が均一に並び、そして隣り合った細胞間のリンカーが明瞭である。上記の銅を取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子を2時間処理した後(図8fを参照のこと)、該細胞の表面が粗く、崩壊し、損傷している。不規則で微小な穴が該細胞上に現れ、その縁はむらがあり、その細胞膜は溶解し、細胞残屑が細胞周辺に見られる。
Claims (7)
- グルシダミンが生物体に由来し、その粘度平均分子量が1×103〜9×105の範囲にあり、該分子中の遊離アミノ基の量が、全アミノ基に対して50%〜100%の範囲にあるグルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子。
- 上記ナノ粒子の粒子直径が、5〜500nmの範囲にある請求項1に記載のグルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子。
- 上記のグルシダミンの腫瘍治療用ナノ粒子が、金属イオンを取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子であり、該グルシダミンの粘度平均分子量が1×103〜9×105の範囲にあり、該分子中の遊離アミノ基の量が、全アミノ基に対して50%〜100%の範囲にあり、該金属イオンの含有量が、1〜20重量%の範囲にある請求項1に記載のグルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子。
- 請求項1に記載のグルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子を調製する方法であって、該方法は以下の手順を含む:
(1)単一の分子量を示すグルシダミンまたは異なる分子量を示す分子からなるグルシダミンを、希釈した20〜60℃の酸溶液に添加し、多糖[saccharan]溶液を作り、ただし該溶液中の多糖[saccharan]の含有量が、0.1重量%〜5重量%の範囲にあり;
(2)微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを6〜9に調整し;
(3)該乳濁液から該微粒子を単離し、低温で乾燥し、該グルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子を得る。 - 請求項3に記載のグルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子であって、上記の金属イオンを取り込んだグルシダミンからなるナノ粒子を調製する方法が以下の手順を含む:
(1)グルシダミンを希釈した20〜60℃の酸溶液に添加し、多糖[saccharan]溶液を作り、ただし、該グルシダミンの粘度平均分子量が1×103〜9×105の範囲にあり、該溶液中の多糖[saccharan]の含有量が0.1重量%〜5重量%の範囲にあり;
(2)微粒子の乳濁液を作るために、該溶液のpHを3〜8に調整し;
(3)該乳濁液から該微粒子を単離し、洗浄して中性のpHにし、該微粒子を金属イオンの溶液に添加し、ただし該溶液の濃度が100〜1000mg/Lの範囲にある;その後、該微粒子中に該イオンが取り込まれるようにこの系を振動させ、乾燥し、グルシダミンからなる金属イオンを取り込んだナノ粒子を得る。 - 上記の希釈した酸溶液が、酢酸または塩酸である請求項4または5に記載の方法。
- 上記の金属イオンの溶液が、該金属イオンの硫酸塩、塩酸塩または硝酸塩の少なくとも1種の溶液である請求項5に記載のグルシダミンからなる腫瘍治療用ナノ粒子。
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