JP2010516632A - フタリド化合物のダイマーの抗腫瘍作用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は一種類の優れた抗腫瘍効果を持つ化合物を提供することを目的とする。
R1は、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、ハロゲン原子を表す。
R2は、なしで、或は、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、ハロゲン原子を表す。
R3とR4は、独立に、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、ハロゲン原子を表す。
R5とR8は、独立に、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、フェニル基、アリール基、アラルキル基、窒素原子を1-2個含有する5-6員の複素環、ハロゲン原子を表す。
R6とR7は、独立に、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C1-C4カルボキシ基、ハロゲン原子を表す。或は、R6とR7とは結合してともに5-7員環を形成する。
だだし、前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環は、C1-C3アルキル基、水酸基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる0-3個の置換基を有する)。
発明者らは幅広く深く研究した結果、初めて、フタリド化合物のダイマーが広域で、極めて優れた抗腫瘍効果を持ち、その抗腫瘍効果はフタリド化合物のモノマーよりも遥かに優れたことを見出した。さらに、前述フタリド化合物のダイマーは、カスパーゼ依存或は非依存のミトコンドリア経路によって効果的に各種の腫瘍を致死することができ、且つ血管新生に対する抑制作用によって間接に腫瘍の退行を誘導することができることを見出した。また、前述のフタリド化合物のダイマー或はその誘導体は、化学療法剤と併用することによって化学療法剤の薬効を顕著に増加させ且つ化学療法剤の毒副作用を低減させることができる。これに基づき、本発明を完成させた。
本発明は、抗腫瘍組成物の製造のためのフタリド化合物のダイマーの使用を提供する。
本発明は、活性成分としての本発明にかかるフタリド化合物のダイマー、及び一種或いは多種の薬学的に允許される担体或いは賦形剤(例えば溶剤、希釈剤)を含有する組成物も含む。前述の「薬学的に允許される」成分は、ヒト及び/又は動物に適用する場合、過度の不良な副反応(例えば毒性、刺激とアレルギー反応)がなく、すなわち、合理的なベネフィット/リスク比を持つ物質である。本発明に使用できる薬学的に允許される担体は、各種の通常の固体担体と液体担体を含む。例えば、固体担体は、淀粉、ラクトース、りん酸水素カルシウム、微結晶セルロースなどを、液体担体は無菌水、ポリエチレングリコールなどを含み、活性成分の特性と要求される特定な薬剤の給与の様態に適すればよい。
本発明は、さらに、治療が必要な哺乳動物に安全有効量のフタリド化合物のダイマーを使用する工程を含む腫瘍を治療する方法を提供する。前述の「安全有効量」とは、ヒト及び/又は動物に機能或は活性が生じ、且つヒト及び/又は動物が耐えられる量という。好ましくは、この方法は、さらに、同時に他の抗腫瘍薬或いは他の治療手段(例えば化学療法)と併用する工程を含む。
(1)初めて、フタリド化合物のダイマーは、広域で、極めて優れた腫瘍を抑制或は致死する効果を持ち、その抗腫瘍効果はフタリド化合物のモノマーよりも遥かに優れ、且つ前述フタリド化合物のダイマーは、ミトコンドリア経路によって効果的に各種の腫瘍を致死することができることを見出した。
(2)初めて、フタリド化合物のダイマーは、顕著に血管新生を抑制する作用を持つため、間接に腫瘍の増殖を抑制することができることを見出した。
(3)前述のフタリド化合物のダイマーは、化学療法剤と併用することによって化学療法剤の薬効を顕著に増加させ且つ化学療法剤の毒副作用を低減させることができる。
生薬(センキュウ或いはトウキ100kg)を95%エタノールで3回還流抽出し、ろ液を合併して濃縮した後、水を入れてアルコール濃度が約80%になるまで希釈し、石油エーテルで3回抽出し、アルコールの匂いがなくなるまで溶媒を回収し、得られたエキスを水で溶解させ、さらに酢酸エチルとn-ブタノールの順で抽出した。酢酸エチル部は5%NaHCO3水溶液で酸性物質を除去した後、中性になるまで水で洗浄し、エキスに濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、20:1→10:1→5:1の石油エーテルと酢酸エチルで勾配溶出し、1-5番目の画分を合併してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を繰り返し、S3が得られ、すなわち、図1において、第1号のピークである。20-24番目の画分を合併してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を繰り返し、酢酸エチルで再結晶し、S2とS6が得られ、すなわち、図1において、第16と17号のピークである。31番目の画分を酢酸エチルで再結晶し、S4とS5が得られ、すなわち、図1において、第20と15号のピークである。32-40番目の画分を合併してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を繰り返し、またS4とS1が得られ、S1は、図1において、第18号のピークである(本方法は、文献:薬学学報Acta Pharmaceutica Sinica 2005, 40 (2) : 141-144を参照)。
13C-NMR(CDCl3) δ164.9 (C-1), 150.3 (C-3), 153.4 (C-3a), 22.2 (C-4), 29.0 (C-5), 38.3 (C-6), 41.5 (a,C-7), 129.6 (C-7a), 115.6 (C-8), 27.5 (C-9), 22.8 (C-10), 13.7 (b,C-11), 164.9 (C-1’), 150.4 (C-3’), 47.7 (C-3’a), 31.1 (C-4’), 25.7 (C-5’), 41.2 (a,C-6’), 142.0 (C-7’), 134.3 (C-7’a), 108.8 (C-8’), 27.8 (C-9’), 23.1 (C-10’), 13.9 (b,C-11’)
13C-NMR(CDCl3) δ168.5 (C-1), 149.4 (C-3), 154.8 (C-3a), 19.9 (C-4), 21.3 (C-5), 32.4 (C-6), 38.7 (C-7), 122.6 (C-7a), 112.2 (C-8), 28.1 (C-9), 22.5 (C-10), 14.3 (C-11), 170.3 (C-1’), 91.0 (C-3’), 151.1 (C-3’a), 121.0 (C-4’), 134.7 (C-5’), 129.7 (C-6’), 125.0 (C-7’), 125.7 (C-7’a), 47.6 (C-8’), 26.5 (C-9’), 20.8 (C-10’), 14.1 (C-11’)
13C-NMR(CDCl3) δ167.9 (C-1), 147.8 (C-3), 155.5 (C-3a), 18.2 (C-4), 22.8 (C-5), 38.5 (C-6), 35.1 (C-7), 123.7 (c,C-7a), 113.4 (C-8), 28.0 (C-9), 22.3 (C-10), 13.9 (C-11), 170.3 (C-1'), 88.3 (C-3'), 44.5 (C-3'a), 22.4 (c,C-4'), 24.5 (C-5'), 130.8 (C-6'), 124.8 (C-7'), 49.7 (C-7'a), 207.9 (C-8'), 31.7 (C-9'), 15.5 (C-10'), 14.3 (C-11')
13C-NMR(CDCl3) δ168.4 (C-1), 148.0 (C-3), 155.0 (C-3a), 19.8 (C-4), 29.0 (C-5), 38.3 (C-6), 41.6 (a,C-7), 126.6 (C-7a), 112.1 (C-8), 28.0 (C-9), 22.3 (C-10), 13.9 (b,C-11), 164.9 (C-1’), 150.5 (C-3’), 47.6 (C-3’a), 31.1 (C-4’), 25.8 (C-5’), 41.5 (a,C-6’), 142.0 (C-7’), 134.3 (C-7’a), 108.8 (C-8’), 27.5 (C-9’), 22.3 (C-10’), 13.8 (b,C-11’)
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13C-NMR(CDCl3) δ168.5 (C-1), 149.2 (C-3), 154.6 (C-3a), 19.6 (C-4), 26.2 (C-5), 35.0 (c,C-6), 44.0 (C-7), 122.3 (c,C-7a), 112.2 (C-8), 28.0 (C-9), 22.4 (C-10), 13.9 (C-11), 170.3 (C-1’), 92.0 (C-3’), 160.1 (C-3’a), 21.0 (c,C-4’), 20.7 (c,C-5’), 138.7 (C-6’), 117.0 (C-7’), 122.5 (d,C-7’a), 32.3 (c,C-8’), 20.0 (c,C-9’), 22.6 (C-10’), 14.1 (C-11’)
得られたS1-S6のフタリド化合物のダイマーは、後の試験に供された。
以下の実施例において、用いられた細胞系は、H1299、H446(ヒト肺癌細胞系)、KB(ヒト口腔扁平上皮癌細胞系)、NB4、HL60(ヒト白血病細胞系)、U251、U87MG(ヒト悪性膠腫細胞系)、MCF-7(ヒト乳癌細胞系)、Bel-7402とSMMC7721(ヒト肝細胞癌細胞系)、SW620(ヒト結腸癌細胞系)、HDF(ヒト真皮線維芽細胞)、HUVEC(ヒト臍静脈内皮細胞株)及びKasumi-1(ヒト急性骨髄性白血病細胞系)で、いずれも米国組織・細胞バンク(ATCC)から入手した。
対数増殖期のヒト肺癌細胞のH1299とH446、膠腫細胞のU251とU87MG細胞及びヒト肝細胞癌のBel-7402細胞をパンクレアチンで消化し、10%牛胎児血清を含有するDMEM或はRPMI1640で浮遊させ、白血病細胞Kasumi-1は消化せず、遠心後直接に10%牛胎児血清を含有するRPMI1640で浮遊させた。細胞計数によってその密度が1×104細胞/mlになるように調節し、この細胞浮遊液を100μl/ウェルでそれぞれ96ウェルプレートに接種した(細胞を合計で6群接種した)。接着細胞は一夜培養し、浮遊細胞は直接に異なる濃度勾配のフタリド化合物のダイマー(S1-S6)を入れ、各種の薬剤の各濃度に平行重複ウェルを6個設け、各ウェルの最終体積を200μlとし、不足分を培地で補充し、37℃、飽和湿度、5%CO2の細胞インキュベーターで68時間培養した。培養液を引き出し、培地を72μl/ウェルで入れ、同時にコレシストキニン-8(CCK-8)を8μl/ウェルで入れ、2時間培養した後、マイクロプレートリーダーで450nmにおける吸光度値を測定した。技術計算ソフトOrigin 7.0によりシグモイド関数で抑制が50%になった時点の薬物濃度をIC50として算出した。
各種の癌細胞(用いられた細胞の種類は表1或は図3を参照)を1×103細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、浮遊細胞には直接に異なる濃度のフタリド化合物のダイマー(S1-S6)を入れ、接着細胞には細胞が接着した後異なる濃度のフタリド化合物のダイマー(S1-S6)を入れ、異なるフタリド化合物のダイマーはそれぞれ0、0.1、0.5、1、5、10、20、40、80、160μg/mlの10種の濃度に分け、各濃度に重複のウェルを6個設けた。
S1-S6は全部10μg/mlと20μg/mlの濃度でそれぞれU87、HL-60及びH1299細胞に48h作用した後、1×106細胞を収集し、冷PBSで2回洗浄し、70%のエタノールで4℃で24h固定した。細胞をPBSで洗浄し、RNA酵素を含有するTris-HCl緩衝液(pH7.4)とともに30minインキュベート(37℃)した。その後、最終濃度50μg/mlのヨウ化プロピジウム(PI)で遮光下30 min染色し、フローサイトメトリーで細胞のDNA含有量を分析した。データはModfitソフト(BD社)で収集・保存・分析した。
生長状態が良好なHL-60、H1299、U251細胞にそれぞれ異なる濃度のS1-S6(濃度は図5に示すように)を入れ、48h培養した。細胞を収集し、最終濃度10μg/mlのローダミン123(Rh123)染色液で37℃で20minインキュベートし、冷却したPBSで細胞を2回洗浄し、さらに細胞をPBSに浮遊させ、最終濃度25μg/mlのPIを入れ、室温で遮光下15 minインキュベートし、フローサイトメトリーでミトコンドリアの膜電位とPI陽性細胞を検出し、PI陽性細胞の比率を細胞死亡率として計数した。
状態が良好な感受性細胞HL60、NB4、Bel-7402、KB及びこれらの薬剤耐性細胞株HL60/ADR、NB4-R2、Bel-7402/5-FU、KBv200にフタリド化合物のダイマーS3、S4、S5、S6(濃度はそれぞれ図6Aに示すように)を入れ、48h培養し、細胞を収集し、最終濃度10μg/mlのRh123染色液で37℃で20minインキュベートし、冷却したPBSで細胞を2回洗浄し、さらに細胞をPBSに浮遊させ、最終濃度25μg/mlのPIを入れ、室温で遮光下15 minインキュベートし、フローサイトメトリーで検出し、結果は図6Aの通りである。
正常細胞と薬物処理した細胞を収集し、細胞成分分離キット(Roche)のマニュアルに従ってミトコンドリアと細胞質を抽出した。通常のBCA法で細胞の各成分にタンパク質の定量を行った。等量のタンパク質を取って150g/L SDS-PAGE電気泳動を行った。分離したタンパク質を硝酸セルロースろ過膜に移し、50g/Lの脱脂粉乳で1hブロックし、1:200で希釈したマウス抗ヒトシトクロムC(Cyto-C)、アポトーシス誘導因子(AIF)、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)を入れ、HRP標識IgG(1:200)を入れ、室温でDAB発色を2h行い、β-アクチン或はGAPDHを内部標準とした。
1.血管内皮細胞の抑制試験
2×103個の細胞を96ウェルプレートに入れて24時間培養した後、それぞれ異なる濃度(濃度はそれぞれ0、0.01、0.1、0.5、1、2.5、5、10、20、40、80、160μg/ml)のS1-S6を入れて72h培養し、各濃度に重複のウェルを6個設け、CCK-8で細胞増殖の抑制を検出し、半数抑制率(IC50)を算出し、プロトコールは実施例3と同様であった。
受精したタマゴ(N=70)を取ってオーブンに置き、37℃、55%相対湿度でタマゴを気室を上として8日孵化した。無菌条件下、鶏胚漿尿膜(CAM)を露出させ、それぞれ生理食塩水が吸着されたS1-S6(5μg/ml)の皿状セルロースディスクでCAMを被覆し、ランダムに7群に分け、群ごとに10個の鶏胚孵化標本とした。輸液シールで窓口を封じ、上に向いてオーブンに置き、37℃、55%相対湿度で3日孵化し、10%ホルムアルデヒドで固定し、メチルセルロース膜を中心としてCAMを切取り、スライドガラスに貼りつけ、脱水して標本とし、解剖顕微鏡で4つの視野における血管分枝点を計数し、公式:((対照群における血管分枝数の合計-投与群における血管分枝数の合計)/対照群における血管分枝数の合計)×100%で血管新生抑制率を算出した。結果は図8の通りである。図8Aは、顕微鏡で観察されたS1-S6の鶏胚漿尿膜の血管生長に対する影響の様子を示し、図8Bは、異なる濃度のS1-S6化合物の血管新生抑制率を示す。
実験の群分け:Balb/c雄ヌードマウスを選択し、個体の体重を18-22gとした。実験を3回に分け、それぞれU87MG、H1299及びHL-60細胞を接種した。実験ごとに3群に分け、一つの群は対照で、一つの群はフタリド化合物のダイマー群で、もう一つの群はフタリド化合物のモノマー群で、群ごとに6匹とした。
対数増殖期のBel-7402細胞を取り、計数後、適量の無血清DMEMで細胞濃度が1.5×107/mlになるように単一細胞の浮遊液とした。ヌードマウスの右腋部の皮下に細胞浮遊液を0.2ml/匹、すなわち3×106細胞/匹接種し、接種後10日目にそれぞれ投薬した。
実験群一:30mg/kgのS6を腹腔注射し、生理食塩水を尾静脈注射した。
実験群二:3mg/kgのビンブラスチン(VNB)を尾静脈注射し、S6のビヒクルを腹腔注射した。
実験群三:同時に、30mg/kgのS6を腹腔注射し、3mg/kgのVNBを尾静脈注射した。
対照:同体積のビヒクル(vehicle)を腹腔注射し、同体積の生理食塩水を尾静脈注射した。
Claims (10)
- 抗腫瘍組成物の製造のための、一般式(I)で表されるフタリド化合物のダイマーの使用。
R1は、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、ハロゲン原子を表す。
R2は、なしで、或は、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、ハロゲン原子を表す。
R3とR4は、独立に、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、ハロゲン原子を表す。
R5とR8は、独立に、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、C1-C8アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、フェニル基、アリール基、アラルキル基、窒素原子を1-2個含有する5-6員の複素環、ハロゲン原子を表す。
R6とR7は、独立に、水素、水酸基、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C1-C4カルボキシ基、ハロゲン原子を表す。或は、R6とR7とは結合してともに5-7員環を形成する。
だだし、前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環は、C1-C3アルキル基、水酸基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる0-3個の置換基を有する。) - 前述の抗腫瘍組成物は、直接に腫瘍細胞の増殖を抑制し、又は死亡に誘導すること、或は、前述の抗腫瘍組成物は、腫瘍の血管新生を抑制することにより、間接に腫瘍の進行を抑制すること、を特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前述の腫瘍は、薬物感受性腫瘍、アポトーシス抵抗性を持つ腫瘍、或は薬剤耐性腫瘍であることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前述の腫瘍は、非小細胞性肺癌、肝臓癌、脳腫、白血病、前立腺癌、腸癌、骨髄腫、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、胃癌、小細胞性肺癌、食道癌、結腸癌、及び肉腫からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前述の抗腫瘍組成物は、さらに、化学療法剤の薬効を向上させ、化学療法剤の毒性を低減させるため、及び/又は腫瘍の転移に抵抗するために用いられることを特徴とする請求項1に記載の使用。
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